Инструкция по применению Люкрин Депо (лиофилизат): описание, состав, ФТГ, МНН

1 флакон или 1 предварительно-наполненный двухкамерный шприц содержит 3,75 мг лейпролида ацетата;

вспомогательные вещества• желатин, сополимер DL-молочной и гликолевой кислот (75:25), маннит (Е 421);

растворитель (2 мл в ампуле или J мл в предварительно-наполненном двухкамерном шприце), натрия карбоксиметилцеллюлоза, маннит (Е 421), полисорбат 80, вода для инъекций, кислота уксусная.

Лейпролида ацетат - агонист гонадотропин-рилизинг гормона, действует как ингибитор секреции гонадотропина при постоянном применении в терапевтических дозах. В исследовании на животных и людях было показано, что после первой стимуляции при постоянном применении лейпролида ацетата происходит супрессия овариального и тестикулярного стероидогенеза. Эффект является обратимым при окончании терапии.

Назначение лейпролида ацетата ингибирует рост некоторых гормонозависимых опухолей, и приводит к атрофии репродуктивных органов.

У людей при применение лейпролида ацетата происходит начальный подъем уровней лютеинизирующего и фоликулостимулирующего гормонов, что приводит к транзиторному подъему уровней тестостерона и дигидротестостерона у мужчин и фолликулина и эстрадиола у женщин в пременопаузе.

Продолжение назначения лейпролида ацетата ведет к снижению уровней лютеинизирующего и фоликулостимулирующего гормонов и половых гормонов. У мужчин уровни тестостерона снижаются до кастрационных или препубертатних. У женщин в пременопаузе уровни эстрогенов снижаются до постменопаузальных. Изменения уровней гормонов происходят в течение месяца от начала терапии в рекомендуемых дозах.

Лейпролида ацетат неактивен при пероральном применении. Биодоступность препарата при подкожном введении соответствует такой при внутримышечном введении. Абсолютная биодоступность из дозы 7,5 мг составляет 90 %.

Абсорбция. После внутримышечной или подкожной инъекции Люкрина Депо 3,75 мг и 7,5 мг пациентам с раком предстательной железы наблюдались плазменные концентрации лейпролида ацетата на конец первого месяца 0,7 нг/мл и 1,0 нг/мл соответственно. Накопления препарата не наблюдается. Были определены плазменные уровни лейпролида ацетата при применении дозы 3,75 мг у 11 пациенток с раком молочной железы в пременопаузальном периоде через 12 недель. Уровень препарата в плазме крови был более 0,1 нг/мл через 4 недели и оставался стабильным при повторных инъекциях (на 8-12 неделях). Тенденции к накоплению не наблюдалось.

Распределение. Средний равновесный объем распределения после внутривенного введения здоровым добровольцам составляет 27 л. In vitro связь с белками плазмы составляет 43 - 49 %.

Метаболизм. После внутривенного введения здоровым добровольцам 1 мг лейпролида системный клиренс составлял 7,6 л с конечным полувыведением приблизительно 3 часа. Опыты на животных показали, что С¹⁴ меченый лейпролида ацетат подвергается метаболической деградации, главным образом до более коротких неактивных пептидов - пентапептида (метаболит I), трипептида (метаболиты II и III) и дипептида (метаболит IV). Концентрация основного метаболита М-1 достигает максимального уровня в течение 2-6 часов и составляет 6 % от максимального уровня лейпролида. Через неделю после инъекции средняя концентрация М-1 в плазме составляет 20 % от средней концентрации лейпролида. Выведение Через 27 дней после назначения лейпролида ацетата 3,75 мг трем

О пациентам, в моче определялось менее 5 % дозы родительского вещества и метаболита М-1.

Фармакокинетика у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не определялась.

Доклинические исследования.

Было проведено двухлетнее исследование канцерогенеза на мышах и кролях. У кролей при назначении препарата подкожно в ежедневной дозе 0,6 - 4 мг/кг было отмечено дозозависимое увеличение частоты возникновения доброкачественной гиперплазии гипофиза и доброкачественной аденомы гипофиза. Отмечали значительное, но недозозависимое учащение возникновения аденомы из клеток островка Лангерганса у самок и аденомы из интерстициальных клеток яичек у самцов. У мышей в дозе 60 мг/кг в течение 2 лет не наблюдалось никаких опухолей или гипофизарных аномалий, вызванных лейпролида ацетатом.

Изучение мутагенеза проводилось на бактериях и на млекопитающих. Эти исследования не обнаружили доказательств мутагенного потенциала лейпролида ацетата. Клинические и фармакологические исследования с лейпролида ацетатом и похожими аналогами у взрослых показали полную обратимость супрессии фертильности при отмене препарата после длительного применения до 24 недель.

• Рак предстательной железы:

метастазируюгций рак предстательной железы;

распространённый рак предстательной железы (паллиативное лечение) как альтернативный метод лечения, когда орхиэктомия или лечение эстрогенами не показаны или не могут применяться для лечения пациента;

местно распространённый рак предстательной железы как альтернатива хирургической кастрации;

местный рак предстательной железы с высоким риском и местно распространённый рак предстательной железы как адъювантная терапия в комбинации с облучением;

местно распространённый рак предстательной железы с высоким риском прогрессирования заболевания как адъювантная терапия в комбинации с радикальной простатэктомией.

• Эндометриоз:

- основная терапия или дополнение к хирургическому лечению, включая

облегчение боли и уменьшение патологических проявлений

эндометриоза;

- комбинированная терапия с норэтиндроном ацетатом для первичного лечения эндометриоза и рецидивирующих симптомов (длительность первичного или повторного лечения должна составлять не более 6 месяцев).

• Фибромиома матки (срок применения - до 6 месяцев) как предоперационная подготовка перед удалением миомы или гистерэктомией, а также для симптоматического улучшения состояния женщин в перименопаузе при отказе от хирургического вмешательства.

• Рак молочной железы в пре- и перименопаузальном периоде у женщин, которым показана гормональная терапия.

• Центральное преждевременное половое созревание у детей.

• Гиперчувствительность к лейпролида ацетату, подобным нонапептидам, или к любому другому вспомогательному ингредиенту препарата.

• Гиперчувствительность к гонадотропин-рилизинг гормону, аналогам агонистов гонадотропин-рилизинг гормона у детей.

• Беременность (см. соответствующий раздел).

• Пациентки с неуточненным вагинальным кровотечением.

Люкрин Депо не назначается беременным женщинам или женщинам, которые могут забеременеть во время применения препарата. При применении в тестовых дозах 0,00024, 0,0024 и 0,024 мг/кг у кролей на шестой день беременности было зафиксировано дозозависимое увеличение частоты развития больших аномалий плода. Подобные исследования у крыс не показали учащения развития аномалий плода. Наблюдалось увеличение смертности и снижение массы тела плода при применении двух указанных высших доз у кролей и высшей дозы у крыс. Эффект в виде роста фетальной смертности является следствием поражения на гормональном уровне, вызванного данным препаратом. Есть вероятность спонтанных абортов в случае применения препарата во время беременности.

Неизвестно как лейпролид накапливается в грудном молоке, поэтому его рекомендуется назначать с осторожностью в период кормления грудью.

Лейпролида ацетат должен применяться под присмотром врача.

Место инъекции следует периодически менять.

Не смотря на то, что суспензия стабильна в течение 24 часов, если суспензия не была использована сразу, её необходимо уничтожить.

Рак предстательной железы/Эндометриоз/Фибромиома матки/Рак молочной э/селезы

Применяют в виде внутримышечной или подкожной инъекции один раз в месяц. Рекомендуемая разовая доза Люкрин Депо при эндометриозе, фибромиоме матки, раке молочной железы, раке предстательной железы - 3, 75 мг.

При комбинации Люкрина Депо с норэтиндрона ацетатом для лечения эндометриоза: Люкрин Депо 3,75 мг 1 раз в месяц, норэтиндрона ацетат - 5 мг в день (см. инструкцию по медицинскому применению).

Дети с центральным прелсдевременным половым созреванием

Дозы должны рассчитываться индивидуально в мг/кг массы тела ребёнка.

Начальная доза

Рекомендуемая начальная доза составляет 0,3 мг/кг раз в 4 недели.

Поддерживающая доза

Если не достигнут желаемый результат, дозу необходимо увеличивать на 3,75 мг каждые 4 недели. Эта доза будет считаться поддерживающей.

Через один или два месяца после начала терапии или изменения дозы необходимо проводить определение теста с применением агониста гонадотропин-рилизинг гормона, уровни половых гормонов и стадию физического развития (Tanner staging), чтобы подтвердить достижение желаемого результата. Определение костного возраста должно проводиться каждые 6-12 месяцев. Дозу необходимо увеличивать до тех пор, пока не остановится прогрессирование заболевания (что будет видно по клиническим и лабораторным показателям). Первая доза, при которой достигнут желаемый результат, может считаться поддерживающей для последующего лечения. Однако существует недостаточно данных для коррекции дозы, когда пациенты переходят в более высокую весовую категорию, если они начали лечение в очень маленьком возрасте. Поэтому пациентам, у которых увеличилась масса тела, рекомендуется адекватная оценка эффективности лечения. Терапию нужно прекращать у девочек до наступления 11 лет, у мальчиков до - 12 лет.

Приготовление суспензии для инъекций Люкрин Депо во флаконе Суспензию для инъекций готовят непосредственно перед введением.

1. Используя шприц, который прилагается в наборе, наберите 1 мл растворителя и введите во флакон с порошком лиофилизированным.

2. Хорошо встряхните до образования однородной белой суспензии.

3. Извлеките полное содержимое каждого флакона в шприц (максимум 2 мл в шприце) и сделайте инъекцию сразу после приготовления суспензии.

Приготовление суспензии для инъекций Люкрин Депо в предварительно- наполненном двухкамерном шприце

1. Вкрутите белый поршень в конечную пробку до тех пор, пока пробка не начнет вращаться.

2. Держите шприц вертикально. Освободите растворитель, мягко нажимая на поршень (в течение 6-8 секунд) до тех пор, пока первая пробка не дойдет до синей линии посередине цилиндра шприца.

3. Держите шприц вертикально. Осторожно полностью смешайте частицы до образования однородной белой суспензии.

4. Держите шприц вертикально. Свободной рукой потяните крышечку иглы вверх, не прокручивая ее.

5. Продвигайте поршень вперед, чтобы высвободить воздух из шприца.

6. Введите полное содержимое шприца внутримышечно или подкожно сразу после приготовления суспензии. Суспензия оседает очень быстро, поэтому её необходимо использовать сразу после приготовления.

Примечание. В переходнике иглы будет видно кровь в случае ее аспирации во время инъекции.

Побочные реакции представлены по органам и системам органов и по частоте возникновения: очень часто: более 10 %, часто: 1 % - 10 %, нечасто: 0,1 % - 1 %, одиночные: 0,01 % - 0,1 %, редкие: менее 0,01 %.

Побочные реакции, о которых сообщалось при клинических исследованиях Рак простаты

У большинства пациентов повышались уровни тестостерона во время первой недели, снижаясь к исходному уровню или ниже до конца второй недели лечения.

В течение первых нескольких недель лечения могут обостриться симптомы у пациентов с метастазами в позвоночник и/или с обструкцией мочевыводящих путей или гематурией, которые если прогрессируют, могут привести к появлению неврологических симптомов, таких как временная слабость и/или парестезия нижних конечностей или ухудшение симптомов со стороны мочевого тракта.

Данных относительно передозировки у людей нет. В опытах на животных с применением доз, которые в 500 раз превышают рекомендуемые для применения дозы у людей, наблюдалось диспноэ, повышение активности и раздражение в месте инъекции. Клиническое подтверждение этих данных в настоящее время отсутствует. В клинических исследованиях при проведении ежедневных подкожных инъекций лейпролида ацетата в дозе 20 мг в день больным с раком предстательной железы в течение 2 лет не наблюдались побочные реакции, которые бы отличались от реакций больных, которым вводили дозу в 1 мг в день.

Не ожидается взаимодействий, поскольку лейпролида ацетат расщепляется при помощи пептидазы и имеет низкое сродство с протеинами плазмы.

При применении у детей с центральным преждевременным половым созреванием, должны применяться такие критерии отбора:

1. Клинический диагноз: “Центральное преждевременное половое созревание” (идиопатическое или нейрогенное) с появлением вторичных половых признаков у девочек ранее 8 лет и у мальчиков ранее 9 лет.

2. Клинический диагноз должен быть подтвержден до начала терапии при помощи теста с применением агониста гонадотропин-рилизинг гормона, костный возраст опережает хронологический на 1 год.

1. Определение массы тела и роста, уровней половых гормонов, уровней гормонов надпочечников для исключения врожденной гиперплазии надпочечников, определение уровня человеческого бета-хорионичного гонадотропина для исключения гонадотропин-секретирующей опухоли, УЗИ-исследование органов таза, яичников, надпочечников для исключения стероид-секретирующей опухоли, компьютерная томография головы для исключения внутричерепной опухоли.

Во время ранней фазы лечения происходит увеличение концентрации половых стероидных гормонов и гонадотропинов, что обусловленно естественным стимулирующим эффектом препарата, поэтому может наблюдаться увеличение клинических проявлений и симптомов.

Несоответствие режима введения или дозирования препарата может привести к неадекватному контролю над пубертатным развитием. Последствиями плохого контроля может быть возвращение пубертатных признаков (менструальная функция, развитие молочных желез, увеличение яичек). Уровень половых гормонов в плазме крови может повышаться или быть выше препубертатных уровней в случае неверно подобранной дозы препарата. Когда определена верная поддерживающая доза, гонадотропин и уровень половых гормонов снижаются до препубертатного уровня.

Информация для родителей

До начала терапии препаратом Люкрин Депо родители или опекуны должны знать о важности продолжения терапии. Для успешной терапии необходимо строгое соблюдение режима введения 1 раз в 4 недели.

Во время первых двух месяцев терапии у девочек могут быть менструальные кровотечения и мазание. Если кровотечения продолжаются больше 2 месяцев, сообщите врачу.

О любом раздражении в месте введения или необычном сиптоме необходимо сообщать врачу.

У детей с центральным преждевременным половым созреванием при применении лейпролида ацетата в клинических исследованиях уровни гонадотропного гормона, тестостерона и эстрадиола снижаются до препубертатного в соответствии с полом. Это обуславливает нормальное физическое и физиологическое развитие ребенка. Естественное половое развитие происходит при возвращении уровня гонадотропных гормонов до пубертатного после отмены лейпролида ацетата.

Такие физиологические эффекты были отмечены у детей с центральным преждевременным половым созреванием при постоянном применении препарата:

1. Рост скелета (умеренное увеличение длины тела до преждевременного закрытия зон роста);

2. Репродуктивные органы возвращаются к препубертатному состоянию;

3. Менструальная функция, если была, исчезает.

Рак предстательной железы.

В течение первых нескольких недель лечения лейпролида ацетатом могут развиться преходящие симптомы, ухудшение состояния или возникают дополнительные признаки и симптомы основного заболевания. У некоторых пациентов временно может усилиться оссалгия. Как и при применении других агонистов гонадотропин- рилизинг гормона, отмечались отдельные случаи обструкции мочеточника и сдавления спинного мозга, что может повлечь за собой паралич с или без фатальных осложнений. У больных с повышенным риском возникновения этих явлений следует рассмотреть вопрос о применении лейпролида ацетата в лекарственной форме для ежедневного применения в течение первых двух недель для того, чтобы было возможно прекратить лечение в случае необходимости. Больные с метастатическими повреждениями позвоночника и/или обструкцией мочевыводящих путей должны находиться под тщательным наблюдением в течение первых недель лечения.

Эндометриоз/ фибромиома матки.

В начале курса лечения наблюдается увеличение концентрации половых стероидных гормонов, что обусловлено физиологическим проявлением действия препарата. Некоторое усиление симптоматики в начале терапии достаточно быстро проходит при продолжении лечения адекватно подобранными дозами препарата. Сообщалось о случаях тяжелого влагалищного кровотечения у пациенток с подслизистой фибромиомой, что требовали медицинского или хирургического вмешательства, при продолжении терапии лейпролида ацетатом.

Возможную беременность желательно определять перед началом применения лейпролида ацетата. Лейпролида ацетат - не контрацептивное средство. Для предупреждения беременности нужно применять негормональные методы контрацепции.

Минеральная плотность костной ткани

При любом гипоэстрогенном состоянии у женщин наблюдается изменение плотности костной ткани при денситометрии костей. Поскольку потеря костной плотности сопровождает естественную менопаузу, можно ожидать такое проявление и при лекарственно-индуцированном гипоэстрогенном состоянии (по окончании 6 месячного курса лечения лейпролида ацетатом плотность костной ткани восстанавливается).

Лабораторные исследования

Ответ на лечение лейпролида ацетатом должен контролироваться определением уровня тестостерона и простатспецифического антигена в плазме. У большинства пациентов уровень тестостерона увеличивался во время первой недели лечения, снижаясь до нормального уровня или ниже до конца второй недели. Кастрационные уровни достигаются в течение 2-4 недель и поддерживаются, пока пациент вовремя получает инъекции.

Применение Люкрина Депо вызывает у женщин подавление функции гипофизарно­гонадотропной системы. По окончании лечения функция возобновляется через 3 месяца. Диагностические тесты относительно функции гипофиза или половых желез, которые проводят во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания, могут быть неточными.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Нет сведений о том, что применение Люкрина Депо приводит к ухудшению этой способности, однако следует учитывать возможность побочных реакций со стороны нервной системы и органа зрения.

Люкрин Депо во флаконе

1 набор в блистерной упаковке, по 1 или 43 набора упакованы в картонную коробку.

Набор содержит: 1 флакон з порошком лиофилизированным, 1 ампула с расстворителем (2 мл), 2 стерильные иглы, 1 одноразовый шприц, 1 салфетка, пропитанная 70% изопропиловым спиртом.

Люкрин Депо в предварительно-наполненном двухкамерном шприце 1 набор в пластиковом контейнере, упакованный в картонну коробку.

Набор содержит: 1 предварительно-наполненный двухкамерный шприц с порошком лиофилизованным и расстворителем (1 мл), 1 поршень для шприца, 1 салфетка, пропитанная 70 % изопропиловым спиртом.

Хранить в недоступном для детей месте при комнатной температуре (15 - 25°С).

3 года.