Инструкция по применению Макропен (Таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Одна таблетка, покрыта пленочной оболочкой, содержит 400 мг мидекамицина.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, полакрилин калия, магния стеарат, тальк, сополимер метакриловой кислоты, полиэтиленгликоль, титана диоксид.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Код классификации лекарственного средства

Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды.

Код ATX [J01FA03].

Фармакологические свойства

Фармакодинамические свойства

Механизм действия

Мидекамицин ингибирует РНК-зависимый синтез протеинов на стадии удлинения протеиновой цепи. Обратимо связывается с 50S подгруппой и блокирует реакцию транспептидации и/или транслокации. Из-за различной структуры рибосом связывание с рибосомами эукариотической клетки не происходит. Поэтому токсичность макролидов для человеческих клеток низкая.

Мидекамицин, как и другие макролидные антибиотики, оказывает в основном бактериостатическое действие. Однако он способен оказывать также бактерицидное действие, которое зависит от типа бактерии, концентрации активного вещества в месте действия, размера инокулята и репродуктивной стадии микроорганизма. Активность in vitro уменьшается в кислой среде. Если значение pH в среде культивирования Staphylococcus aureus или Streptococcus pyogenes повышается от 7,2 до 8,0, то MIC для мидекамицина в 2 раза ниже; если pH снижается, то MIC увеличивается. При снижении значения pH наблюдается противоположная картина.

Высокие внутриклеточные концентрации макролидов достигаются в результате их хорошей липидной растворимости. Это особенно важно при лечении инфекций,вызванных микроорганизмами с циклом внутриклеточного развития, такими как хламидии, легионеллы и листерии. Было доказано, что мидекамицин накапливается в альвеолярных макрофагах человека. Макролиды накапливаются также в нейтрофилах. В то время как соотношение между внеклеточными и внутриклеточными концентрациями для эритромицина составляет от 1 до 10, для более новых макролидов, включая мидекамицин, эта величина имеет значение свыше 10. Накопление нейтрофилов в очаге инфекции может дополнительно увеличивать концентрацию макролидов в инфицированных тканях. Исследования in vitro показали, что мидекамицин влияет также на иммунные функции. Так, установлен увеличенный хемотаксис в сравнении с эритромицином. Мидекамицин, вероятно, стимулирует активность in vivo естественных к леток-кил л еров. Все эти исследования показывают, что мидекамицин воздействует на иммунную систему, что может оказаться важным для in vivo антибиотического действия мидекамицина.

Антибактериальная эффективность

Мидекамицин - антибиотик широкого спектра действия группы макролидов, по активности аналогичен эритромицину. Препарат активен в отношении грамположительных бактерий (стафилококки, стрептококки, пневмококки, Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae и Listeria monocytogenes), некоторых грамотрицательных бактерий (Bordetella pertussis, Campylobacter spp., Moraxella catarrhalis и Neisseria spp.), анаэробов (Clostridium spp. и Bacteroides spp.) и других бактерий, например, микоплазма, уреаплазма, хламидии и легионеллы.

In vitro чувствительность бактерий к мидекамииину (МДМ)

Среднее значение MIC90 (мкг/мл)
Бактерия	мидекамицин
Streptococcus pneumoniae	0,10
Streptococcus pyogenes	0,20
Streptococcus viridans	0,39
Staphylococcus aureus	1,5
Listeria monocytogenes	1,5
Bordetella pertussis	0,20
Legionella pneumophila	0,12-1
Moraxella catarrhalis	–
Helicobacter pylori	–
Propionibacterium acnes	–
Bacteroides fragilis	3,13
Mycoplasma pneumoniae	0,0078
Ureaplasma urealyticum	1,56
Mycoplasma hominis	--–
Gardnerella vaginalis	-–
Chlamydia trachomatis	-–
Chlamydia pneumoniae	–

Критерии для мидекамицина относительно интерпретации MIC те же, что и для других макролидов, согласно стандартам NCCLS (Национальный комитет по клиническим лабораторным стандартам). Бактерии определяются как чувствительные, если их М1С90 ≤ 2 мкг/мл, как устойчивые, если их М1С90 ≤ 8 мкг/мл.

Антибактериальная эффективность метаболитов

Метаболиты мидекамицина имеют аналогичный антибактериальный спектр, что и у мидекамицина, но их действие несколько слабее. Результаты некоторых исследований на животных продемонстрировали, что эффективность мидекамицина и миокамицина лучше in vivo, чем in vitro. Это частично обусловлено высокими концентрациями активных метаболитов в тканях.

Устойчивость

Устойчивость к макролидам развивается по следующим причинам: уменьшенная проницаемость внешней клеточной мембраны (энтеробактерии), инактивация лекарственного препарата (S.aureus, Е.coli) и, что важнее всего, изменение места действия.

С географической точки зрения распространенность бактериальной устойчивости к макролидам очень изменчива. Устойчивость метициллин-чувствительных штаммов S.aureus колеблется в пределах от 1% до 50%, в то время как большинство метициллин-устойчивых штаммов S.aureus также устойчивы к макролидам. Устойчивость пневмококков в основном ниже 5%, но в некоторых частях мира она превышает 50% (Япония). Устойчивость бактерии Streptococcus pyogenes к макролидам колеблется в пределах от 1% до 40% в Европе. Устойчивость весьма редко развивается у микоплазмы, легионеллы и C.diphteriae.

Фармакокинетические свойства

Всасывание

После приема внутрь мидекамицин быстро и достаточно полно абсорбируется. Максимальная концентрация в сыворотке составляет 0,5 мкг/мл - 2,5 мкг/мл и достигается через 1-2 ч после приема внутрь. Прием пищи незначительно уменьшает максимальные концентрации, особенно у детей в возрасте 4-16 лет. Поэтому рекомендуется принимать мидекамицин перед приемом пищи.

Распределение

Мидекамицин хорошо проникает в ткани, где достигает концентрации более чем на 100% выше, чем в крови. Высокие концентрации мидекамицина создаются в бронхиальном секрете, а также в коже.

Связывание мидекамицина с белками плазмы составляет 47%, метаболитов - 3-29%.

Метаболизм и выведение

Мидекамицин главным образом метаболизируется в печени с образованием трех основных активных метаболитов Мb9а, МВ 12 и МеВ6.

Почечная экскреция 3 основных метаболитов очень низкая. Мидекамицин выводится с желчью и в меньшей степени (около 5%) с мочой. После введения одной дозы, период полувыведения составляет примерно 1 час до завершения антибактериальной активности; от 1,3 до 1,7 и 2,2 часов для каждого из трех метаболитов Мb9а, МВ 12 и МеВ6. После повторного приема период полувыведения немного увеличивается - до 1,5 часов, в особенности для МеВ6 (2,2 ч), коэффициент накопления составляет примерно 2.

Пациенты с почечной недостаточностью

Клинические исследования не показали существенных изменений фармакокинетики.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени наблюдается замедление выведения и увеличение концентрации метаболитов. У пациентов с циррозом печени возможно значительное увеличение максимальной концентрации препарата в сыворотке крови, AUC и периода полувыведения.

Таким пациентам назначение мидекамицина противопоказано.

Пожилые пациенты

По сравнению с молодыми взрослыми пациентами скорость выведения трех основных метаболитов у пожилых людей снижается, при этом период полувыведения и AUC увеличивается.

Этих данных недостаточно для обоснования изменений доз у пожилых людей

Показания для применения

Лечение инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами:

Инфекции верхних дыхательных путей: тонзиллит-.фарингит, назофарингит, острый синусит

Острый средний отит

Инфекции нижних дыхательных путей: острый бактериальный бронхит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония (легкой и средней степени тяжести)

Инфекции кожи и подкожных тканей: пиодермия, абсцессы, фурункулез,

рожа, флегмона, эритразмы

Острые стоматологические инфекции

Урогенитальные инфекции (негонококковые)

Инфекции желчевыводящих путей

В случае гиперчувствительности к пенициллину

Необходимо учитывать официальные местные руководства по надлежащему использованию антибактериальных средств

Способ применения и дозировка

Препарат следует принимать во время еды или за 30 минут до еды.

Взрослые и дети с массой тела более 35 кг должны принимать одну таблетку 400 мг три раза в сутки. При более тяжелых инфекциях суточная доза может быть увеличена до 1600 мг (максимальная суточная доза), разделенных на два приема.

Как правило, длительность лечения составляет от 7 до 14 дней, но может быть увеличена. Курс лечения инфекций, вызванных хламидиями, составляет 14 дней.

Доза и продолжительность лечения зависят от типа и тяжести инфекции.

Почечная недостаточность

Исследования фармакокинетики показали, что для пациентов с поражением почек коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функций гепатобилиарной системы

При нарушениях легкой и средней степени тяжести доза препарата

регулируется по необходимости индивидуально.

Использование мидекамицина противопоказано у пациентов с тяжелым поражением печени.

Пожилые пациенты

По сравнению со взрослыми молодыми пациентами у пожилых пациентов скорость выведения трех основных метаболитов меньше. Этих данных недостаточно для обоснования коррекции дозы у таких пациентов.

Способ применения

Таблетки следует проглатывать целиком, не дробить и не разжевывать, запивая водой или любой другой жидкостью.

В случае пропуска времени приема препарата следует принять пропущенную дозу как можно раньше. Однако если подошло время следующего приема, то не следует удваивать дозу препарата, для того чтобы: компенсировать пропущенный прием

Нежелательные эффекты, которые могут возникать во время лечения Макропеном, классифицируются по частоте возникновения следующим образом:

очень частые (≥1/10),

-частые(≥1/100 до <1/10),

-нечастые (>1/1000 до <1/100),

-редкие(≥1/10000 до <1/1000),

очень редкие (<1/10000),

неизвестные (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Частота возникновения нежелательных эффектов по отдельным системам органов:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

очень редкие: эозинофилия.

Нарушения со стороны нервной системы

очень частые: головная боль

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

нечастые: метеоризм, боль в животе, тошнота, снижение аппетита, рвота, диарея и стоматит,

очень редкие: псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

очень редкие: сыпь, уртикария и зуд.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

очень редкие: повышение трансаминаз и желтуха, увеличение концентрации щелочной фосфатазы.

В случае появления перечисленных побочных реакций, а также реакции, не указанной в инструкции по применению, необходимо прекратить лечение и обратиться к врачу.

При возникновении тяжелых нежелательных эффектов следует прекратить лечение.

Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам (мидекамицин) или любому из вспомогательных веществ.

Тяжелые нарушения функции печени и желчевыводящих путей.

Комбинация с сосудосуживающими препаратами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин).

Комбинация с цизапридом.

Сообщения о случаях передозировки отсутствуют.

При единовременном приеме препарата в количестве, превышающем рекомендованное, возможно возникновение тошноты и рвоты. Лечение заключается в проведении симптоматической терапии.

При длительной терапии следует контролировать активность печеночных ферментов, особенно у пациентов с нарушениями функции печени и желчевыводящих путей. В случае декомпенсации функционального состояния печени применение мидекамицина не рекомендуется. Если необходимо, следует проводить клинический и биологический мониторинг функции печени и возможное уменьшение дозы.

При нарушении функции почек коррекция дозы не требуется.

Клинический опыт применения препарата при хронической почечной недостаточности очень ограничен. Поэтому в случае назначения мидекамицина, следует проводить клиническое и лабораторное наблюдение за функциональным состоянием печени.

Как и при применении любых других противомикробных препаратов, при длительной терапии Макропеном возможен избыточный рост устойчивых бактерий и грибов, что требует прерывания лечения и проведения необходимой терапии. Длительная диарея может указывать на развитие псевдомембранозного колита.

Беременность и лактация

Отчеты о вредном влиянии препарата на плод отсутствуют. Использование препарата во время беременности показано только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Кормящие матери должны прекратить грудное вскармливание во время лечения Макропеном, т.к. препарат экскретируется в грудное молоко.

Действие на способность к вождению и управлению механизмами

Данные о влиянии на способность к управлению транспортом отсутствуют. При управлении транспортными средствами или другими механизмами следует иметь в виду, что мидекамицин может вызвать рвоту и головную боль.

Известно о взаимодействии макролидов с другими препаратами. Макролидные антибиотики оказывают влияние на печеночный метаболизм путем ингибирования изоферментов системы цитохрома Р450. В отличие от эритромицина, мидекамицин не связывается с микросомальными оксидазами печеночных клеток и не образует стабильного комплекса с цитохромом Р450. Следовательно, препарат не влияет на фармакокинетику теофиллина.

Комбинаиии, которые противопоказаны

Сосудосуживающие препараты спорыньи (дигидроэрготамин, эрготамин) Риск развития эрготизма с возможностью некроза конечностей (в связи с уменьшением выведения алкалоидов спорыньи печенью).

Цизаприд

Повышенный риск желудочковых аритмий, включая трепетания-мерцания желудочков (в связи с уменьшением метаболизма цйЗаприда в печени).

Комбинаиии, которые не рекомендуется:

Карбамазепин

В связи с повышением концентрации в плазме карбамазепина с признаками передозировки (снижение печеночного клиренса карбамазепина).

Клиническое наблюдение с контролем плазменных концентраций карбамазепина желательно.

Бромокриптин, каберголин:

Увеличение плазменной концентрации бромокриптина или каберголина с возможным усилением противопаркинсонического действия или появления признаков передозировки.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности при использовании: Циклоспорин

Увеличение концентрации в плазме циклоспорина (в два раза) и креатинина путем ингибирования печеночного метаболизма циклоспорина.

Варфарин

Риск кровотечения. Повышение антикоагулянтного эффекта варфарина в связи с ограничением его печеночного метаболизма.

Конкретные проблемы дисбаланса МНО:

Многие случаи повышенной активности пероральных антикоагулянтов были зарегистрированы у пациентов, получающих антибиотики. Факторы риска: воспалительные или инфекционные заболевания, возраст и тяжелое общее состояние пациента. В этих условиях трудно разграничить роль инфекционного заболевания и его лечения в возникновении дисбаланса МНО. Тем не менее, определенные классы антибиотиков больше вовлечены в этот процесс: к ним относятся фторхинолоны, макролиды, тетрациклины, котримоксазол и некоторые цефалоспорины. Рекомендуется более частый контроль протромбинового времени и мониторинг МНО, коррекция дозы перорального антикоагулянта во время лечения с макролидом и 8 дней после его отмены.

Не следует вводить одновременно с бета-лактамными антибиотиками, это может уменьшить эффективность лечения из-за антагонизма в механизме действия.

Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в оригинальной упаковке с целью защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности 3 года.

Не использовать позднее даты, указанной на упаковке.

По рецепту врача.

16 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 400 мг - в блистере из ПВХ/ПВДХ пленки и алюминиевой фольги по 8 таблеток, 2 блистера в картонной пачке с листком-вкладышем (одновременно инструкцией по медицинскому применению).

Информация о производителе

КРКА, д.д., Ново место, Шмарьешка цеста, 6, 8501 Ново место, Словения.