Состав
Каждая капсула 50 мг содержит активное вещество – флуконазол 50,0 мг и вспомогательные вещества – лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, твердая желатиновая капсула. Колпачок капсулы: кармуазин (Е122), патентованный голубой V (Е131), двуокись титана (Е171), желатин. Корпус капсулы: двуокись титана (Е171), желатин.
Описание
Капсулы 50 мг: твердые желатиновые капсулы размером «3» с голубым колпачком и белым корпусом, заполненные белым, рассыпчатым порошком.
Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.
Код ATX: J02AC01.
Код ATX: J02AC01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Флуконазол – это противогрибковый препарат из группы триазолов. Основной механизм действия флуконазола заключается в ингибировании реакции 14α-ланостерол-деметилирования (неотъемлемого этапа биосинтеза грибкового эргостерола), опосредуемой цитохромом Р450. Аккумуляция 14α-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может лежать в основе противогрибкового действия флуконазола. Установлено, что флуконазол обладает большей селективностью к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.
Применение флуконазола в дозе 50 мг/сут в течение 28 дней не оказывало влияния на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень стероидов в плазме крови у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не проявляет клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или ответа на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола. Исследования взаимодействия с антипирином продемонстрировали, что применение флуконазола в дозе 50 мг разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.
Чувствительность in vitro: Флуконазол in vitro проявляет противогрибковую активность в отношении наиболее распространенных в клинической практике видов грибка рода Candida (включая С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis). С. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как С. krusei является к нему резистентной.
Флуконазол также проявляет активность in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также эндемичных плесневых грибков Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.
Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики
Согласно результатам экспериментальных исследований на животных, существует корреляция между значениями МИК и эффективностью в отношении экспериментальных моделей микозов, вызванных грибками рода Candida. По данным клинических исследований, существует практически линейная (практически 1:1) зависимость между AUC и дозой флуконазола. Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и, в меньшей степени, кандидемии. Аналогично, лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует более высокую МИК, менее эффективно.
Механизмы развития резистентности
Грибки рода Candida реализуют многочисленные механизмы развития резистентности к противогрибковым средствам из группы азолов. Известно, что штаммы грибов, использующие 1 или более механизм развития резистентности, демонстрируют высокую минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) флуконазола, что оказывает негативное влияние на эффективность препарата in vivo и в клинической практике.
Сообщалось о случаях развития суперинфекции, вызванной грибками рода Candida помимо С. albicans, которые зачастую по своей природе являются нечувствительными к флуконазолу (например, Candida krusei). В таких случаях требуется применение альтернативной антигрибковой терапии.
Пограничные значения (по EUCAST)
По результатам анализа фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных, чувствительности in vitro и клинического ответа EUCAST-AFST (Европейский комитет по определению чувствительности к антибактериальным средствам – подкомитет по определению чувствительности к противогрибковым препаратам) разработал пограничные значения чувствительности к флуконазолу для грибков рода Candida («Обоснование применения флуконазола EUCAST (2007)» – редакция 2). Эти пограничные значения разделялись на пограничные значения, не связанные с конкретным видом возбудителя (которые в большей степени определялись по данным ФК/ФД и не зависели от распределения на определенные виды по МИК), и пограничные значения, связанные с конкретным видом возбудителя (которые чаще всего являются возбудителями инфекций у человека). Эти пограничные значения представлены в таблице ниже:
Ч = чувствительный, Р = резистентный
А = пограничные значения, не связанные с конкретным видом возбудителя, которые в большей степени определялись по данным ФК/ФД и не зависели от распределения на определенные виды по МИК. Они используются только для микроорганизмов, для которых не существуют конкретные пограничные значения.
-- = не рекомендуется проводить испытания на чувствительность, поскольку данный вид микроорганизмов плохо поддается терапии этим лекарственным средством.
НД = недостаточно доказательств того, что данный вид микроорганизмов хорошо поддается терапии этим лекарственным средством.
Фармакокинетика
Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и при приеме внутрь.
Всасывание
После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется и его концентрация в плазме крови (и общая биодоступность) составляет более 90% его концентрации в плазме крови после внутривенного введения. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 часа после приема препарата натощак. Концентрации флуконазола в плазме крови пропорциональны принятой дозе препарата. Равновесная концентрация (на уровне 90%) достигается к 4-5 дню лечения при многократном приеме препарата 1 раз в сутки. Прием препарата в 1-й день в нагрузочной дозе, в два раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь равновесной концентрации (на уровне 90%) ко 2-у дню лечения.
Распределение
Кажущийся объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание флуконазола с белками плазмы крови низкое (11-12%).
Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют примерно 80% от его уровней в плазме крови.
В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации препарата, которые превышают сывороточные значения. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме препарата в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения – 5,8 мкг/r. При применении препарата в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней приема второй дозы – 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения препарата в дозе 150 мг один раз в неделю составляла 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях. Флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцев после окончания терапии.
Биотрансформация
Флуконазол в незначительной степени подвергается метаболизму. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»), а также ингибитором изофермента CYP2C19.
Выведение
Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет примерно 30 часов. Основным путем выведения препарата является почечная экскреция, причем примерно 80% принятой дозы обнаруживается в моче в неизменном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.
Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно для лечения вагинального кандидоза и один раз в сутки или один раз в неделю для лечения других заболеваний.
Фармакокинетика при нарушении функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ < 20 мл/мин) период полувыведения препарата увеличивался с 30 до 98 часов. В связи с чем, этой категории пациентов необходимо снижать дозу препарата. Флуконазол удаляется путем гемодиализа и в меньшей степени – перитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.
Фармакокинетика у детей
Оценку фармакокинетики проводили с участием 113 детей в 5 исследованиях: в 2 исследованиях с однократным приемом препарата, 2 исследованиях с многократным приемом препарата и одном исследовании с участием недоношенных новорожденных. Данные одного исследования не подлежали интерпретации в связи с изменением способа приема препарата в ходе исследования. В ходе благотворительно-испытательного использования препарата были получены дополнительные сведения.
После введения флуконазола в дозе 2-8 мг/кг детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC флуконазола составляла около 38 мкг·ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного приема флуконазола средняя продолжительность периода полувыведения флуконазола из плазмы крови варьировала от 15 до 18 часов, а объем распределения составлял примерно 880 мл/кг. Более продолжительный период полувыведения препарата из плазмы крови (приблизительно 24 часа) наблюдался после однократного приема препарата, что было сопоставимо с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после его однократного внутривенного введения детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев в дозе 3 мг/кг. Объем распределения препарата у пациентов данной возрастной группы составлял примерно 950 мл/кг.
Опыт применения флуконазола у новорожденных ограничивается фармакокинетическими исследованиями с участием 12 недоношенных детей со сроком гестации около 28 недель. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 часа (от 9 до 36 часов); средняя масса тела при рождении составляла 0,9 кг (от 0,75 до 1,10 кг). Семь пациентов завершили исследование согласно протоколу. Флуконазол вводили внутривенно в дозе 6 мг/кг каждые 72 часа до введения максимум 5 доз препарата. Средний период полувыведения составлял 74 часа (44-185 часов) в 1-й день, с уменьшением на 7-й день в среднем до 53 часов (30-131 час) и на 13-й день в среднем до 47 часов (27-68 часов). Значения AUC составляли 271 мкг·ч/мл (173-385 мкг∙ч/мл) в 1-й день, затем увеличивались до 490 мкг·ч/мл (292-734 мкг·ч/мл) на 7-й день и снизились в среднем до 360 мкг∙ч/мл (167-566 мкг·ч/мл) к 13-у дню. Объем распределения составлял 1183 мл/кг (1070-1470 мл/кг) в 1-й день, затем со временем увеличился в среднем до 1184 мл/кг (510-2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (1040-1680) на 13-й день.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста
Фармакокинетические исследования проводили с участием 22 пациентов в возрасте 65 лет и старше, принимавших флуконазол однократно внутрь в дозе 50 мг. Десять пациентов одновременно принимали диуретики. Сmах составляла 1,54 мкг/мл и достигалась через 1,3 часа после приема препарата. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг∙ч/мл, средний терминальный период полувыведения составлял 46,2 часа. Значения этих фармакокинетических параметров были выше аналогичных значений у здоровых добровольцев мужского пола в более молодом возрасте. Одновременное применение диуретиков не оказывало существенного влияния на значения AUC и Сmах. Кроме того, клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, экскретировавшегося с мочой в неизмененном виде (0-24 часа, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у лиц пожилого возраста были в целом ниже, чем аналогичные показатели у добровольцев более молодого возраста. Таким образом, изменения фармакокинетики флуконазола у пациентов пожилого возраста, вероятно, связаны с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста.
Механизм действия
Флуконазол – это противогрибковый препарат из группы триазолов. Основной механизм действия флуконазола заключается в ингибировании реакции 14α-ланостерол-деметилирования (неотъемлемого этапа биосинтеза грибкового эргостерола), опосредуемой цитохромом Р450. Аккумуляция 14α-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может лежать в основе противогрибкового действия флуконазола. Установлено, что флуконазол обладает большей селективностью к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.
Применение флуконазола в дозе 50 мг/сут в течение 28 дней не оказывало влияния на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень стероидов в плазме крови у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не проявляет клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или ответа на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола. Исследования взаимодействия с антипирином продемонстрировали, что применение флуконазола в дозе 50 мг разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.
Чувствительность in vitro: Флуконазол in vitro проявляет противогрибковую активность в отношении наиболее распространенных в клинической практике видов грибка рода Candida (включая С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis). С. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как С. krusei является к нему резистентной.
Флуконазол также проявляет активность in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также эндемичных плесневых грибков Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.
Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики
Согласно результатам экспериментальных исследований на животных, существует корреляция между значениями МИК и эффективностью в отношении экспериментальных моделей микозов, вызванных грибками рода Candida. По данным клинических исследований, существует практически линейная (практически 1:1) зависимость между AUC и дозой флуконазола. Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и, в меньшей степени, кандидемии. Аналогично, лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует более высокую МИК, менее эффективно.
Механизмы развития резистентности
Грибки рода Candida реализуют многочисленные механизмы развития резистентности к противогрибковым средствам из группы азолов. Известно, что штаммы грибов, использующие 1 или более механизм развития резистентности, демонстрируют высокую минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) флуконазола, что оказывает негативное влияние на эффективность препарата in vivo и в клинической практике.
Сообщалось о случаях развития суперинфекции, вызванной грибками рода Candida помимо С. albicans, которые зачастую по своей природе являются нечувствительными к флуконазолу (например, Candida krusei). В таких случаях требуется применение альтернативной антигрибковой терапии.
Пограничные значения (по EUCAST)
По результатам анализа фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных, чувствительности in vitro и клинического ответа EUCAST-AFST (Европейский комитет по определению чувствительности к антибактериальным средствам – подкомитет по определению чувствительности к противогрибковым препаратам) разработал пограничные значения чувствительности к флуконазолу для грибков рода Candida («Обоснование применения флуконазола EUCAST (2007)» – редакция 2). Эти пограничные значения разделялись на пограничные значения, не связанные с конкретным видом возбудителя (которые в большей степени определялись по данным ФК/ФД и не зависели от распределения на определенные виды по МИК), и пограничные значения, связанные с конкретным видом возбудителя (которые чаще всего являются возбудителями инфекций у человека). Эти пограничные значения представлены в таблице ниже:
| Противогрибковое средство | Пограничные значения, связанные с конкретным видом возбудителя (Ч ≤ / Р >) |
Пограничные значения, не связанные с конкретным видом возбудителяА Ч ≤ / Р > | ||||
| Candida albicans | Candida glabrata | Candida krusei | Candida parapsiiosis | Candida tropicalis | ||
| Флуконазол | 2/4 | НД | -- | 2/4 | 2/4 | 2/4 |
А = пограничные значения, не связанные с конкретным видом возбудителя, которые в большей степени определялись по данным ФК/ФД и не зависели от распределения на определенные виды по МИК. Они используются только для микроорганизмов, для которых не существуют конкретные пограничные значения.
-- = не рекомендуется проводить испытания на чувствительность, поскольку данный вид микроорганизмов плохо поддается терапии этим лекарственным средством.
НД = недостаточно доказательств того, что данный вид микроорганизмов хорошо поддается терапии этим лекарственным средством.
Фармакокинетика
Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и при приеме внутрь.
Всасывание
После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется и его концентрация в плазме крови (и общая биодоступность) составляет более 90% его концентрации в плазме крови после внутривенного введения. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 часа после приема препарата натощак. Концентрации флуконазола в плазме крови пропорциональны принятой дозе препарата. Равновесная концентрация (на уровне 90%) достигается к 4-5 дню лечения при многократном приеме препарата 1 раз в сутки. Прием препарата в 1-й день в нагрузочной дозе, в два раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь равновесной концентрации (на уровне 90%) ко 2-у дню лечения.
Распределение
Кажущийся объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание флуконазола с белками плазмы крови низкое (11-12%).
Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют примерно 80% от его уровней в плазме крови.
В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации препарата, которые превышают сывороточные значения. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме препарата в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения – 5,8 мкг/r. При применении препарата в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней приема второй дозы – 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения препарата в дозе 150 мг один раз в неделю составляла 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях. Флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцев после окончания терапии.
Биотрансформация
Флуконазол в незначительной степени подвергается метаболизму. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»), а также ингибитором изофермента CYP2C19.
Выведение
Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет примерно 30 часов. Основным путем выведения препарата является почечная экскреция, причем примерно 80% принятой дозы обнаруживается в моче в неизменном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.
Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно для лечения вагинального кандидоза и один раз в сутки или один раз в неделю для лечения других заболеваний.
Фармакокинетика при нарушении функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ < 20 мл/мин) период полувыведения препарата увеличивался с 30 до 98 часов. В связи с чем, этой категории пациентов необходимо снижать дозу препарата. Флуконазол удаляется путем гемодиализа и в меньшей степени – перитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.
Фармакокинетика у детей
Оценку фармакокинетики проводили с участием 113 детей в 5 исследованиях: в 2 исследованиях с однократным приемом препарата, 2 исследованиях с многократным приемом препарата и одном исследовании с участием недоношенных новорожденных. Данные одного исследования не подлежали интерпретации в связи с изменением способа приема препарата в ходе исследования. В ходе благотворительно-испытательного использования препарата были получены дополнительные сведения.
После введения флуконазола в дозе 2-8 мг/кг детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC флуконазола составляла около 38 мкг·ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного приема флуконазола средняя продолжительность периода полувыведения флуконазола из плазмы крови варьировала от 15 до 18 часов, а объем распределения составлял примерно 880 мл/кг. Более продолжительный период полувыведения препарата из плазмы крови (приблизительно 24 часа) наблюдался после однократного приема препарата, что было сопоставимо с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после его однократного внутривенного введения детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев в дозе 3 мг/кг. Объем распределения препарата у пациентов данной возрастной группы составлял примерно 950 мл/кг.
Опыт применения флуконазола у новорожденных ограничивается фармакокинетическими исследованиями с участием 12 недоношенных детей со сроком гестации около 28 недель. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 часа (от 9 до 36 часов); средняя масса тела при рождении составляла 0,9 кг (от 0,75 до 1,10 кг). Семь пациентов завершили исследование согласно протоколу. Флуконазол вводили внутривенно в дозе 6 мг/кг каждые 72 часа до введения максимум 5 доз препарата. Средний период полувыведения составлял 74 часа (44-185 часов) в 1-й день, с уменьшением на 7-й день в среднем до 53 часов (30-131 час) и на 13-й день в среднем до 47 часов (27-68 часов). Значения AUC составляли 271 мкг·ч/мл (173-385 мкг∙ч/мл) в 1-й день, затем увеличивались до 490 мкг·ч/мл (292-734 мкг·ч/мл) на 7-й день и снизились в среднем до 360 мкг∙ч/мл (167-566 мкг·ч/мл) к 13-у дню. Объем распределения составлял 1183 мл/кг (1070-1470 мл/кг) в 1-й день, затем со временем увеличился в среднем до 1184 мл/кг (510-2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (1040-1680) на 13-й день.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста
Фармакокинетические исследования проводили с участием 22 пациентов в возрасте 65 лет и старше, принимавших флуконазол однократно внутрь в дозе 50 мг. Десять пациентов одновременно принимали диуретики. Сmах составляла 1,54 мкг/мл и достигалась через 1,3 часа после приема препарата. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг∙ч/мл, средний терминальный период полувыведения составлял 46,2 часа. Значения этих фармакокинетических параметров были выше аналогичных значений у здоровых добровольцев мужского пола в более молодом возрасте. Одновременное применение диуретиков не оказывало существенного влияния на значения AUC и Сmах. Кроме того, клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, экскретировавшегося с мочой в неизмененном виде (0-24 часа, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у лиц пожилого возраста были в целом ниже, чем аналогичные показатели у добровольцев более молодого возраста. Таким образом, изменения фармакокинетики флуконазола у пациентов пожилого возраста, вероятно, связаны с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста.
Показания к применению
Применение Медофлюкон 50 мг показано при перечисленных ниже грибковых инфекциях (см. раздел «Фармакодинамика»).
Медофлюкон 50 мг показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:
• криптококкового менингита (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»);
• кокцидиомикоза (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»);
• инвазивного кандидоза;
• кандидоза слизистых оболочек, в том числе орофарингеального кандидоза, кандидоза пищевода, кандидурии и хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек;
• хронического атрофического кандидоза полости рта (связанного с ношением зубных протезов) при недостаточной эффективности гигиены полости рта или местного лечения; острого или рецидивирующего вагинального кандидоза, когда местная терапия не является подходящей;
• кандидозного баланита, когда местная терапия не является подходящей;
• дерматомикозов, в том числе tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor и кандидозных инфекций кожи при необходимости проведения системной терапии;
• tinea unguium (онихомикозе) в случае, когда другие лекарственные средства не рассматриваются как препараты выбора.
Медофлюкон 50 мг показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:
• рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском развития рецидивов;
• рецидивов орофарингеального кандидоза или кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском развития рецидивов;
• для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год);
• для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (например, у пациентов с гемобластозами, проходящих химиотерапию, или пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (см. раздел «Фармакодинамика»)).
Медофлюкон 50 мг показан для лечения доношенных новорожденных, младенцев, детей ясельного и младшего школьного возраста, а также подростков в возрасте от 0 до 17 лет:
Медофлюкон 50 мг применяется для лечения кандидоза слизистых оболочек (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой. Медофлюкон 50 мг можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском развития рецидивов (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Терапию можно начинать до того, как станут известны результаты культурального метода и других лабораторных методов исследования. Однако после того как эти результаты станут известны, следует внести соответствующую коррекцию в антиинфекционную терапию.
Следует принимать во внимание официальные руководства по надлежащему применению противогрибковых препаратов.
Медофлюкон 50 мг показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:
• криптококкового менингита (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»);
• кокцидиомикоза (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»);
• инвазивного кандидоза;
• кандидоза слизистых оболочек, в том числе орофарингеального кандидоза, кандидоза пищевода, кандидурии и хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек;
• хронического атрофического кандидоза полости рта (связанного с ношением зубных протезов) при недостаточной эффективности гигиены полости рта или местного лечения; острого или рецидивирующего вагинального кандидоза, когда местная терапия не является подходящей;
• кандидозного баланита, когда местная терапия не является подходящей;
• дерматомикозов, в том числе tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor и кандидозных инфекций кожи при необходимости проведения системной терапии;
• tinea unguium (онихомикозе) в случае, когда другие лекарственные средства не рассматриваются как препараты выбора.
Медофлюкон 50 мг показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:
• рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском развития рецидивов;
• рецидивов орофарингеального кандидоза или кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском развития рецидивов;
• для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год);
• для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (например, у пациентов с гемобластозами, проходящих химиотерапию, или пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (см. раздел «Фармакодинамика»)).
Медофлюкон 50 мг показан для лечения доношенных новорожденных, младенцев, детей ясельного и младшего школьного возраста, а также подростков в возрасте от 0 до 17 лет:
Медофлюкон 50 мг применяется для лечения кандидоза слизистых оболочек (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой. Медофлюкон 50 мг можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском развития рецидивов (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Терапию можно начинать до того, как станут известны результаты культурального метода и других лабораторных методов исследования. Однако после того как эти результаты станут известны, следует внести соответствующую коррекцию в антиинфекционную терапию.
Следует принимать во внимание официальные руководства по надлежащему применению противогрибковых препаратов.
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу, азольным веществам, близким к нему по химической структуре, или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.
По данным исследования лекарственного взаимодействия с многократным приемом препаратов одновременное применение терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг в сутки и выше противопоказано. Пациентам, принимающим флуконазол, противопоказано одновременное назначение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством изофермента CYP3A4 цитохрома Р450, таких как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
По данным исследования лекарственного взаимодействия с многократным приемом препаратов одновременное применение терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг в сутки и выше противопоказано. Пациентам, принимающим флуконазол, противопоказано одновременное назначение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством изофермента CYP3A4 цитохрома Р450, таких как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дозировка и способ применения
Дозировка
Доза флуконазола зависит от природы и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема противогрибкового препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Недостаточная длительность лечения может привести к рецидиву грибковой инфекции.
Взрослые пациенты
Особые категории пациентов
Пациенты пожилого возраста
Дозу препарата следует скорректировать, исходя из состояния функции почек (см. подраздел «Нарушение функции ночек»).
Нарушение функции почек
При однократном приеме препарата коррекции дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения флуконазола начальная доза должна составлять от 50 мг до 400 мг, в зависимости от рекомендуемой суточной дозы по данному показанию. После чего суточная доза препарата определяется (в зависимости от показаний) в соответствии с нижеследующей таблицей:
Пациентам, находящимся на регулярном диализе, необходимо после каждого сеанса принимать препарат в 100% рекомендуемой дозе. В дни свободные от диализа пациентам следует принимать меньшую дозу препарата, зависящую от величины клиренса креатинина.
Нарушение функции печени
Поскольку информации по применению флуконазола у пациентов с нарушением функции печени недостаточно, следует с осторожностью применять флуконазол у этой категории пациентов (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Побочное действие»).
Дети
У пациентов детского возраста не следует превышать максимальную дозу 400 мг/сут.
Как и при сходных инфекциях у взрослых длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Медофлюкон 50 мг применяют ежедневно один раз в сутки.
Информация по детям с нарушением функции почек приведена в подразделе «Нарушение функции почек». Исследования фармакокинетики флуконазола у детей с почечной недостаточностью не проводились (информацию о «доношенных новорожденных», у которых часто обнаруживается незрелость почек, см. ниже).
Младенцы, дети ясельного и младшего школьного возраста (в возрасте от 28 дней до 11 лет):
Подростки (в возрасте от 12 до 17 лет):
В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза (для взрослых или для детей) является наиболее оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению с взрослыми.
Безопасность и эффективность применения флуконазола для лечения генитального кандидоза у детей не установлены. Имеющиеся в настоящее время данные по безопасности применения препарата по другим показаниям у детей приведены в разделе «Побочное действие». При необходимости применения препарата для лечения генитального кандидоза у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), дозировка должна быть та же, что и для взрослых.
Доношенные новорожденные (в возрасте от 0 до 27 дней):
Выведение флуконазола у новорожденных происходит медленно. Имеются немногочисленные фармакокинетические данные, подтверждающие данный режим дозирования у доношенных новорожденных (см. раздел «Фармакокинетика»).
Способ применения
Медофлюкон 50 мг может приниматься перорально или внутривенно, способ применения зависит от клинического состояния пациента. При переходе с внутривенного введения на пероральный прием или наоборот не требуется менять суточную дозу препарата.
Капсулы принимают внутрь, не открывая и не разжевывая, вне зависимости от приема пищи.
Доза флуконазола зависит от природы и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема противогрибкового препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Недостаточная длительность лечения может привести к рецидиву грибковой инфекции.
Взрослые пациенты
| Показания | Режим дозирования | Продолжительность лечения | |
|
Криптококкоз |
Лечение криптококкового менингита |
Нагрузочная доза: 400 мг в 1-е сутки Поддерживающая доза: 200-400 мг в сутки |
Как правило, по крайней мере, 6-8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг. |
| Поддерживающая терапия для профилактики рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском развития рецидивов. | 200 мг в сутки | В течение неограниченного периода времени в дозе 200 мг в сутки. | |
|
Кокцидиомикоз |
200-400 мг | 11-24 месяцев или больше, в зависимости от реакции пациента. Для лечения некоторых форм инфекций, в особенности при поражении мозговых оболочек, может быть целесообразным применение препарата в дозе 800 мг в сутки. | |
| Инвазивный кандидоз |
Нагрузочная доза: 800 мг в 1-е сутки. Поддерживающая доза: 400 мг в сутки |
В целом рекомендуемая продолжительность терапии кандидемии – 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии. | |
| Лечение кандидоза слизистых оболочек | Орофарингеальный кандидоз |
Нагрузочная доза: 200-400 мг в 1-е сутки. Поддерживающая доза: 100-200 мг в сутки. |
7-21 дней (до достижения ремиссии орофарингеального кандидоза). У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно проводить более длительное лечение. |
| Кандидоз пищевода |
Нагрузочная доза: 200-400 мг в 1-е сутки. Поддерживающая доза: 100-200 мг в сутки. |
14-30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно проводить более длительное лечение. | |
| Кандидурия | 200-400 мг в сутки | 7-21 дней. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно проводить более длительное лечение. | |
| Хронический атрофический кандидоз | 50 мг в сутки | 14 дней | |
| Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек | 50-100 мг в сутки | До 28 дней, но длительность лечения может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или при нарушении функции иммунной системы. | |
| Профилактика рецидивов кандидоза слизистых оболочек у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском развития рецидивов | Орофарингеальный кандидоз | 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю | В течение неограниченного периода времени у пациентов с хроническим снижением иммунитета. |
| Кандидоз пищевода | 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю | В течение неограниченного периода времени у пациентов с хроническим снижением иммунитета. | |
| Генитальный кандидоз | Острый вагинальный кандидоз – Кандидозный баланит | 150 мг | Однократно |
| Лечение и профилактика рецидивов вагинального кандидоза (4 или больше эпизодов в год). | 150 мг один раз в три дня – всего 3 дозы (в 1-й, 4-й и 7-й день), с последующим приемом препарата в поддерживающей дозе 150 мг один раз в неделю | Поддерживающая доза: 6 месяцев. | |
|
Дерматомикоз |
tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, кандидозная инфекция | 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день | 2-4 недели, но для лечения tinea pedis может потребоваться терапия продолжительностью до 6 недель. |
| tinea versicolor | 300-400 мг один раз в неделю | 1-3 недели | |
| 50 мг один раз в день | 2-4 недели | ||
| tinea unguium (онихомикоз) | 150 мг один раз в неделю | Курс лечения следует продолжать до полной замены инфицированного ногтя (пока не отрастет здоровый ноготь). Для восстановления ногтей на руках и ногах обычно требуется от 3 до 6 месяцев и от 6 до 12 месяцев, соответственно. Тем не менее, скорость роста может значительно отличаться у разных лиц и зависеть от возраста. В некоторых случаях после успешного завершения лечения продолжительной хронической инфекции ногтевые пластинки остаются деформированными. | |
| Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией | 200-400 мг | Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после того, как число нейтрофилов превысит 1000 клеток на мм3. | |
Пациенты пожилого возраста
Дозу препарата следует скорректировать, исходя из состояния функции почек (см. подраздел «Нарушение функции ночек»).
Нарушение функции почек
При однократном приеме препарата коррекции дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения флуконазола начальная доза должна составлять от 50 мг до 400 мг, в зависимости от рекомендуемой суточной дозы по данному показанию. После чего суточная доза препарата определяется (в зависимости от показаний) в соответствии с нижеследующей таблицей:
| Клиренс креатинина (мл/мин) | Процент от рекомендуемой дозы |
| >50 | 100% |
| ≤ 50 (без диализа) | 50% |
| Регулярный диализ | 100% после каждой процедуры диализа |
Нарушение функции печени
Поскольку информации по применению флуконазола у пациентов с нарушением функции печени недостаточно, следует с осторожностью применять флуконазол у этой категории пациентов (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Побочное действие»).
Дети
У пациентов детского возраста не следует превышать максимальную дозу 400 мг/сут.
Как и при сходных инфекциях у взрослых длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Медофлюкон 50 мг применяют ежедневно один раз в сутки.
Информация по детям с нарушением функции почек приведена в подразделе «Нарушение функции почек». Исследования фармакокинетики флуконазола у детей с почечной недостаточностью не проводились (информацию о «доношенных новорожденных», у которых часто обнаруживается незрелость почек, см. ниже).
Младенцы, дети ясельного и младшего школьного возраста (в возрасте от 28 дней до 11 лет):
| Показание | Режим дозирования | Рекомендации |
| Кандидоз слизистых оболочек |
Нагрузочная доза: 6 мг/кг Поддерживающая доза: 3 мг/кг в сутки |
Для более быстрого достижения равновесной концентрации препарата в первый день можно применять нагрузочную дозу. |
|
Инвазивный кандидоз Криптококковый менингит |
Доза: 6-12 мг/кг в сутки | В зависимости от тяжести заболевания |
| Поддерживающая терапия в целях профилактики рецидивов криптококкового менингита у детей с высоким риском развития рецидивов | Доза: 6 мг/кг в сутки | В зависимости от тяжести заболевания |
| Профилактика кандидозных инфекций у детей с ослабленным иммунитетом | Доза: 3-12 мг/кг в сутки | В зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. рекомендации по дозированию в разделе «Взрослые») |
В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза (для взрослых или для детей) является наиболее оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению с взрослыми.
Безопасность и эффективность применения флуконазола для лечения генитального кандидоза у детей не установлены. Имеющиеся в настоящее время данные по безопасности применения препарата по другим показаниям у детей приведены в разделе «Побочное действие». При необходимости применения препарата для лечения генитального кандидоза у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), дозировка должна быть та же, что и для взрослых.
Доношенные новорожденные (в возрасте от 0 до 27 дней):
Выведение флуконазола у новорожденных происходит медленно. Имеются немногочисленные фармакокинетические данные, подтверждающие данный режим дозирования у доношенных новорожденных (см. раздел «Фармакокинетика»).
| Возрастная группа | Режим дозирования | Рекомендации |
| Доношенные новорожденные (в возрасте от 0 до 14) | У младенцев, детей ясельного и младшего школьного возраста применяется одна и та же доза препарата в мг/кг каждые 72 часа. | Не следует превышать максимальную дозу 12 мг/кг каждые 72 часа. |
| Доношенные новорожденные (в возрасте от 15 до 27 дней) | У младенцев, детей ясельного и младшего школьного возраста применяется одна и та же доза препарата в мг/кг каждые 48 часов. | Не следует превышать максимальную дозу 12 мг/кг каждые 48 часов. |
Медофлюкон 50 мг может приниматься перорально или внутривенно, способ применения зависит от клинического состояния пациента. При переходе с внутривенного введения на пероральный прием или наоборот не требуется менять суточную дозу препарата.
Капсулы принимают внутрь, не открывая и не разжевывая, вне зависимости от приема пищи.
Особые указания и меры предосторожности при применении
Tinea capitis
По данным исследования применения флуконазола для лечения tinea capitis у детей эффективность последнего не превышала эффективность гризеофульвина, а общий показатель эффективности лечения составил < 20%. Поэтому Медофлюкон 50 мг не следует применять для лечения tinea capitis.
Криптококкоз
Доказательств эффективности флуконазола в лечении криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозированию для лечения таких заболеваний нет.
Глубокие эндемические микозы
Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиомикоз, кожно-лимфатический споротрихоз и гистоплазмоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозированию для лечения таких заболеваний нет.
Почки
У пациентов с нарушением функции почек следует с осторожностью применять Медофлюкон 50 мг (см. раздел «Дозировка и способ применения»).
Гепатобилиарная система
У пациентов с нарушением функции печени следует с осторожностью применять Медофлюкон 50 мг.
В редких случаях применение флуконазола может сопровождаться развитием серьезных токсических реакций со стороны печени, в том числе с летальным исходом. Риск развития подобных реакций увеличивается при наличии у пациента тяжелых сопутствующих заболеваний. В случаях, когда развитие гепатотоксичности было связано с применением флуконазола, корреляции между состоянием пациента и суточной дозой
препарата, длительностью лечения, возрастом и полом пациента выявлено не было. Гепатотоксическое, действие флуконазола обычно носило обратимый характер.
Необходимо наблюдать за состоянием пациентов, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном поражении печени (выраженная слабость, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). При возникновении указанных выше симптомов следует немедленно прекратить применение флуконазола и проконсультироваться с врачом.
Сердечно-сосудистая система
Прием некоторых азолов, в том числе и флуконазола, ассоциировался с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. В период пострегистрационного наблюдения у пациентов, применявших флуконазол, отмечались очень редкие случаи удлинения интервала QT и развития пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsade de pointes). Данные случаи регистрировались у пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, а также при одновременном применении других лекарственных средств, которые также могли вызвать развитие данных осложнений.
Медофлюкон 50 мг следует с осторожностью применять у пациентов с проаритмогенными состояниями. Одновременное применение с флуконазолом других лекарственных средств, которые пролонгируют интервал QT и метаболизируются при помощи изофермента CYP3A4 цитохрома Р450, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»),
Галофантрин
Установлено, что галофантрин является субстратом изофермента CYP3A4 и пролонгирует интервал QTc при применении в рекомендуемых терапевтических дозах. В связи с чем, одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).
Дерматологические реакции
В редких случаях при применении флуконазола у пациентов развивались эксфолиативные кожные реакции по типу синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией при приеме флуконазола появляется кожная сыпь, следует прекратить дальнейшее применение препарата. Если у пациента с инвазивной / системной грибковой инфекцией появляется сыпь на коже, следует тщательно наблюдать за его состоянием, а в случае развития буллезных высыпаний или многоформной эритемы необходимо прекратить применение флуконазола.
Гиперчувствительность
В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»).
Цитохром Р450
Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Помимо этого, флуконазол является ингибитором изофермента CYP2C19. В связи с этим следует тщательно контролировать состояние пациентов, одновременно принимающих Медофлюкон 50 мг и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются при участии изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).
Терфенадин
Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозах <400 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).
Вспомогательные вещества
Капсулы препарата Медофлюкон 50 мг содержат лактоза моногидрат. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.
По данным исследования применения флуконазола для лечения tinea capitis у детей эффективность последнего не превышала эффективность гризеофульвина, а общий показатель эффективности лечения составил < 20%. Поэтому Медофлюкон 50 мг не следует применять для лечения tinea capitis.
Криптококкоз
Доказательств эффективности флуконазола в лечении криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозированию для лечения таких заболеваний нет.
Глубокие эндемические микозы
Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиомикоз, кожно-лимфатический споротрихоз и гистоплазмоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозированию для лечения таких заболеваний нет.
Почки
У пациентов с нарушением функции почек следует с осторожностью применять Медофлюкон 50 мг (см. раздел «Дозировка и способ применения»).
Гепатобилиарная система
У пациентов с нарушением функции печени следует с осторожностью применять Медофлюкон 50 мг.
В редких случаях применение флуконазола может сопровождаться развитием серьезных токсических реакций со стороны печени, в том числе с летальным исходом. Риск развития подобных реакций увеличивается при наличии у пациента тяжелых сопутствующих заболеваний. В случаях, когда развитие гепатотоксичности было связано с применением флуконазола, корреляции между состоянием пациента и суточной дозой
препарата, длительностью лечения, возрастом и полом пациента выявлено не было. Гепатотоксическое, действие флуконазола обычно носило обратимый характер.
Необходимо наблюдать за состоянием пациентов, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном поражении печени (выраженная слабость, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). При возникновении указанных выше симптомов следует немедленно прекратить применение флуконазола и проконсультироваться с врачом.
Сердечно-сосудистая система
Прием некоторых азолов, в том числе и флуконазола, ассоциировался с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. В период пострегистрационного наблюдения у пациентов, применявших флуконазол, отмечались очень редкие случаи удлинения интервала QT и развития пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsade de pointes). Данные случаи регистрировались у пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, а также при одновременном применении других лекарственных средств, которые также могли вызвать развитие данных осложнений.
Медофлюкон 50 мг следует с осторожностью применять у пациентов с проаритмогенными состояниями. Одновременное применение с флуконазолом других лекарственных средств, которые пролонгируют интервал QT и метаболизируются при помощи изофермента CYP3A4 цитохрома Р450, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»),
Галофантрин
Установлено, что галофантрин является субстратом изофермента CYP3A4 и пролонгирует интервал QTc при применении в рекомендуемых терапевтических дозах. В связи с чем, одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).
Дерматологические реакции
В редких случаях при применении флуконазола у пациентов развивались эксфолиативные кожные реакции по типу синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией при приеме флуконазола появляется кожная сыпь, следует прекратить дальнейшее применение препарата. Если у пациента с инвазивной / системной грибковой инфекцией появляется сыпь на коже, следует тщательно наблюдать за его состоянием, а в случае развития буллезных высыпаний или многоформной эритемы необходимо прекратить применение флуконазола.
Гиперчувствительность
В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»).
Цитохром Р450
Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Помимо этого, флуконазол является ингибитором изофермента CYP2C19. В связи с этим следует тщательно контролировать состояние пациентов, одновременно принимающих Медофлюкон 50 мг и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются при участии изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).
Терфенадин
Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозах <400 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).
Вспомогательные вещества
Капсулы препарата Медофлюкон 50 мг содержат лактоза моногидрат. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.
Побочное действие
Чаще всего (> 1/10) регистрировались такие нежелательные реакции как головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, по