Состав
действующее вещество:
1 таблетка содержит 2,254 мг траметиниба диметилсульфоксида, эквивалентно 2 мг траметиниба
вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, кроскармелоза натрия, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, смесь для покрытия Opadry Pink.
Состав смеси для покрытия Opadry Pink: гипромеллоза, титана диоксид Е171, макрогол, полисорбат 80, железа оксид красный Е172.
Описание
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «GS» на одной стороне и «HMJ» — на другой.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство, протеинкиназы ингибитор. Код ATX: L01XE25.
Показания к применению
• Траметиниб в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF
V600.
Траметиниб не эффективен в монотерапии у пациентов с прогрессированием на фоне предшествующей терапии ингибиторами BRAF.
• Траметиниб в комбинации с дабрафенибом показан для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) с мутацией гена BRAF
V600.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к траменитинибу или другим компонентам, входящим в состав препарата.
Способ применения и дозы
Лечение траметинибом следует начинать и проводить только под наблюдением врача с опытом применения противораковых лекарственных препаратов.
Перед приемом траметиниба у пациентов должно быть подтверждено наличие мутации BRAF V600 посредством утвержденного диагностического исследования.
Дозы
Рекомендуемая доза траметиниба, применяемого в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, составляет 2 мг один раз в сутки. Рекомендуемая доза дабрафениба при применении в комбинации с траметинибом составляет 150 мг два раза в сутки. Продолжительность лечения
Рекомендуется, чтобы пациенты продолжали лечение траметинибом до того момента, пока пациенты получают пользу или пока не разовьется неприемлемая токсичность.
Пропущенные дозы
Если был пропущен прием дозы траметиниба, дозу следует принять, только если до приема следующей плановой дозы остается более 12 часов.
Если был пропущен прием дозы дабрафениба, когда траметиниб применяется в комбинации с дабрафенибом, дозу дабрафениба следует принять, только если до приема следующей плановой дозы остается более 6 часов.
Коррекция дозы
Монотерапия и терапия в комбинации с дабрафенибом
Для контроля нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение лечения (смотрите таблицы 1 и 2).
Не рекомендуется корректировать дозу в связи с такими нежелательными реакциями, как плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) или возникшая первичная меланома (более подробная информация приведена в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего дабрафениб)
Таблица 1: Рекомендуемая поэтапная схема уменьшения дозы
| Уровень дозы | Доза траметинибапри монотерапии или в комбинации с дабрафенибом | Доза дабрафениба*Только когда применяется в комбинации с траметинибом |
| Начальная доза | 2 мг один раз в сутки | 150 мг два раза в сутки |
| 1-е снижение дозы | 1,5 мг один раз в сутки | 100 мг два раза в сутки |
| 2-е снижение дозы | 1 мг один раз в сутки | 75 мг два раза в сутки |
| 3-е снижение дозы (только для комбинированного применения) | 1 мг один раз в сутки | 50 мг два раза в сутки |
Корректировка дозы для траметиниба ниже 1 мг один раз в день не рекомендуется, независимо от того, применяется ли он в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. Корректировка дозы для дабрафениба ниже 50 мг два раза в день не рекомендуется, когда он применяется в комбинации с траметинибом.
*См. инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего дабрафениб.
Таблица 2. Схема коррекции дозы в зависимости от степени тяжести нежелательных реакций
| Степень тяжести нежелательных реакций (по шкале СТС-АЕ)* | Коррекция дозыДля монотерапии или комбинированной терапии с дабрафенибом |
| 1 Степень или 2 степень (переносимые) | Продолжение лечения в прежней дозе и проводить контроль в соответствии с клиническими показаниями. |
| 2 Степень (непереносимые) или 3 степень | Перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести нежелательных явлений не достигнет 0-1 степени. При возобновлении лечения рекомендовано снижение дозы на один уровень. |
| 4 Степень | Отмена терапии или перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести нежелательных явлений не достигнет 0-1 степени. При возобновлении лечения рекомендовано снижение дозы на один уровень. |
*Степень тяжести нежелательных явлений оценивается по шкале Стандартных критериев тяжести нежелательных явлений (СТС-АЕ), версия 4.0.
После достижения контроля над нежелательными реакциями возможно увеличение дозы, которое проводится поэтапно в порядке обратном, указанному в таблицах 1 и 2. Доза траметиниба не должна превышать 2 мг 1 раз в сутки.
При возникновении токсических реакций при терапии траметинибом в комбинации с дабрафенибом следует одновременно снизить дозу обоих препаратов, прервать или полностью прекратить лечение обоими препаратами, за исключением случаев, описанных ниже. Исключения, когда коррекция дозы необходима только для одного из двух препаратов, более подробно описаны ниже для лихорадки, увеита, некожных злокачественных новообразований, позитивных по мутации RAS (в основном, связанные с применением дабрафениба); снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), окклюзии вен сетчатки (ОВС), отслойки пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) и интерстициальной болезни легких (ИБЛ)/пневмонита (в основном, связанные с применением траметиниба).
Лихорадка
Когда траметиниб применяется в комбинации с дабрафенибом, и температура пациента повышается≥38,5 °С, информацию о коррекции дозы см. в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего дабрафениб. В этом случае коррекция дозы траметиниба, когда он применяется в комбинации с дабрафенибом, не требуется.
Увеит
В случае развития увеита коррекции дозы дабрафениба не требуется, если воспалительный процесс хорошо контролируется применением препаратов для местного применения. При отсутствии ответа на лечение увеита офтальмологическими препаратами для местного применения следует прервать применение дабрафениба с последующим возобновлением после купирования местного воспалительного процесса. Возобновлять применение дабрафениба следует в дозе, уменьшенной на один уровень. В этом случае коррекция дозы траметиниба, когда он применяется в комбинации с дабрафенибом, не требуется.
Некожные злокачественные новообразования, позитивные по мутации RAS
Прежде чем продолжать терапию дабрафенибом у пациентов с некожными злокачественными новообразованиями, несущих мутацию RAS, следует оценить соотношение пользы и риска. В этом случае коррекция дозы траметиниба, когда он применяется в комбинации с дабрафенибом, не требуется.
Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка
Прием траметиниба следует прервать в случае развития бессимптомного абсолютного снижения ФВЛЖ более чем на 10 % от исходного уровня, с показателем фракции выброса ниже нижней границы нормы (см. раздел «Меры предосторожности»).
При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом терапию дабрафенибом можно продолжать в той же дозе. При восстановлении ФВЛЖ возможно возобновление приема траметиниба в дозе, сниженной на 1 уровень, с тщательным контролем состояния пациента. Следует полностью отменить прием траметиниба в случае развития нарушения функции левого желудочка 3 или 4 степени или при повторном невосстанавливающемся снижении ФВЛЖ.
Окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС)
При возникновении жалоб на нарушение зрения у пациентов, получающих терапию траметинибом, следует провести дополнительное офтальмологическое обследование. Если у пациента при лечении траметинибом, в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, диагностирована ОВС, терапию траметинибом следует окончательно прекратить. При применении препарата траметиниб в комбинации с дабрафенибом терапию дабрафенибом можно продолжать в той же дозе. Если диагностирована отслойка пигментного эпителия сетчатки, следует корректировать дозу траметиниба как указано в Таблице 3 (см. раздел «Меры предосторожности»).
Таблица 3. Рекомендуемая схема коррекции дозы траметиниба при ОПЭС
| ОПЭС 1 степени | Продолжать лечение и раз в месяц проводить оценку состояния сетчатки. Если ОПЭС усугубляется, выполнять инструкции ниже и воздержаться от лечения траметинибом на период до 3 недель. |
| ОПЭС 2-3 степени | Воздержаться от лечения траметинибом на период до 3 недель. |
| ОПЭС 2-3 степени, которая нормализуется до 0-1 степени за 3 недели | Возобновить лечение траметинибом в меньшей дозе (сниженной на 0,5 мг) или прекратить применение траметиниба у пациентов, принимающих его в дозе 1 мг в сутки. |
| ОПЭС 2-3 степени, без улучшения до минимум 1 степени ОПЭС в течение 3 недель | Окончательно прекратить лечение траметинибом. |
Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/Пневмонит
Следует отменить лечение препаратом траметиниб у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит до проведения клинического обследования, в том числе у пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами и признаками, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты. У пациентов, которым диагностировали связанное с лечением ИБЛ или пневмонит, лечение траметинибом следует окончательно прекратить. Когда траметиниб применяется в комбинации с дабрафенибом, в случае ИБЛ или пневмонита коррекция дозы дабрафениба не требуется.
Особые группы пациентов
Дети
Эффективность и безопасность траметиниба у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена. Какие-либо данные отсутствуют. Применение траметиниба у детей не рекомендуется.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
У пациентов старше 65 лет коррекция начальной дозы не требуется. У пациентов старше 65 лет могут требоваться более частые корректировки дозы, по причинам, описанным выше (см. таблицы 1 и 2 выше).
Пациенты, не принадлежащие к европеоидной расе
Безопасность и эффективность траметиниба у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, не была установлена. Какие-либо данные отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени коррекции дозы не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции почек легкой и средней степени на фармакокинетику траметиниба у данной группы пациентов (см. подраздел «Фармакокинетика»), В связи с отсутствием клинических данных по применению траметиниба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени легкой степени коррекции дозы траметиниба не требуется. По данным исследований клиренс траметиниба и, соответственно, его экспозиция у пациентов с нарушением функции печени легкой степени значимо не отличалась от таковых показателей, полученных у пациентов с нормальной функцией печени. В связи с отсутствием клинических данных по применению траметиниба у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, необходимость коррекции начальной дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Следует с осторожностью применять траметиниб у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.
Способ применения
Траметиниб следует принимать перорально, запивая целым стаканом воды. Таблетки препарата траметиниб не следует разжевывать или разламывать. Траметиниб следует принимать отдельно от приема пищи минимум за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.
Рекомендуется принимать дозу траметиниба в одно и то же время дня. Когда траметиниб и дабрафениб применяют в комбинации, принимаемую один раз в день дозу траметиниба следует принимать в одно и то же время, вместе с утренней или вечерней дозой дабрафениба. Если после приема траметиниба у пациента возникла рвота, пациенту не следует принимать данную дозу повторно, но следует принять следующую плановую дозу.
Информация о способе применения дабрафениба, когда он применяется в комбинации с траметинибом, приведена в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего дабрафениб.
Меры предосторожности
Когда траметиниб назначается в комбинации с дабрафенибом, прежде чем начинать комбинированную терапию, необходимо обратиться к инструкции по применению препарата, содержащего дабрафениб, для получения дополнительной информации о мерах предосторожности, связанных с лечением дабрафенибом.
Тест на подтверждение наличия мутации BRAF V600
Безопасность и эффективность траметиниба у пациентов, у которых меланома при исследовании дает отрицательный результат по мутации BRAF V600, не оценивалась.
Монотерапия траметинибом в сравнении с ингибиторами BRAF
Монотерапия траметинибом не сравнивалась с терапией ингибитором BRAF в клиническом исследовании у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, позитивной по мутации BRAF V600. На основании сравнения данных исследований,сведения об общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования свидетельствуют, по-видимому, о сходной эффективности траметиниба и ингибиторов BRAF; однако общий процент пациентов с объективным ответом был ниже среди пациентов, получавших траметиниб, чем среди пациентов, получавших ингибиторы BRAF.
Траметиниб в комбинации с дабрафенибом у пациентов с меланомой, у которых заболевание прогрессировало при терапии ингибитором BRAF
Есть лишь ограниченные данные о пациентах, принимавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, у которых заболевание прогрессировало при предшествующем приеме ингибитора BRAF. Указанные данные показывают, что эффективность сочетания может быть ниже у таких пациентов (см. «Фармакологические свойства»). Следовательно, у такой популяции пациентов, которые ранее получали ингибитор BRAF, следует рассматривать другие способы лечения перед назначением сочетания траметиниба с дабрафенибом. Последовательность режимов лечения после прогрессирования во время терапии ингибиторами BRAF не была установлена.
Траметиниб в комбинации с дабрафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг Безопасность и эффективность траметиниба в комбинации с дабрафенибом у пациентов с меланомой, позитивной по мутации BRAF V600, с метастазами в головной мозг, не оценивались.
Новые злокачественные новообразования
Когда траметиниб применяется в комбинации с дабрафенибом, могут возникать новые злокачественные новообразования кожи и других органов.
Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК)
У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о случаях ПКРК (включая кератоакантому). Случаи ПКРК можно лечить путем хирургического удаления, и модификации лечения не требуется. См. инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего дабрафениб, раздел «Меры предосторожности».
Новая первичная меланома
У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о возникновении новой первичной меланомы. Случаи новой первичной меланомы можно лечить путем хирургического удаления, и модификации лечения не требуется. См. инструкцию по применению дабрафениба для получения дополнительной информации мерах предосторожности, связанных с лечением дабрафенибом.
Некожные злокачественные новообразования
Дабрафениб на основании своего механизма действия может увеличивать риск некожных злокачественных новообразований, когда присутствует мутация RAS. Когда траметиниб применяется в комбинации с дабрафенибом, перед началом лечения обратитесь к инструкции по применению дабрафениба для получения дополнительной информации о мерах предосторожности, связанных с лечением дабрафенибом. При злокачественных новообразованиях, позитивных по мутации RAS, не требуется никакой корректировки дозы траметиниба, когда он применяется в комбинации с дабрафенибом.
Кровотечения
У пациентов, принимавших траметиниб в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом, возникали случаи кровотечения, включая случаи сильных кровотечений и летальных кровотечений (см. раздел «Побочное действие»). Возможность развития данных явлений у пациентов с нестабильными и/или симптоматическими метастазами в головной мозг или низким содержанием тромбоцитов (< 75 000) не установлена, поскольку пациенты с такими патологиями исключались из клинических исследований. Риск кровотечения может повышаться при одновременном применении антиагрегантных средств или антикоагулянтов.
В случае развития симптомов кровотечения пациентам следует незамедлительно обратиться к врачу. Пациентов следует лечить по клиническим показаниям.
Снижение ФВЛЖ/Дисфункция левого желудочка
В клинических исследованиях у пациентов, получавших траметиниб, отмечалось снижение ФВЛЖ. Медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения ФВЛЖ у пациентов, получавших лечение траметинибом в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, составила от 2 до 5 месяцев. У пациентов с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка, применять траметиниб следует с осторожностью. Пациенты с дисфункцией левого желудочка, сердечной недостаточностью II, III или IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, острым коронарным синдромом в последние 6 месяцев, клинически значимыми неконтролируемыми аритмиями и неконтролируемой артериальной гипертензией исключались из клинических исследований; следовательно, безопасность применения препарата у данной популяции неизвестна. У всех пациентов ФВЛЖ следует оценить перед началом терапии препаратом, через один месяц после начала терапии, и затем проводить периодический контроль с 3-х месячными интервалами на протяжении лечения препаратом по клиническим показаниям.
У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о возникновении острой дисфункции левого желудочка в тяжелой форме, вызванной миокардитом. Полное выздоровление наблюдалось при прекращении лечения. Врачи должны предупреждены о возможности возникновения миокардита у пациентов, у которых развиваются новые симптомы или признаки болезней сердца, или происходит ухудшение симптомов.
Лихорадка
В клинических исследованиях траметиниба в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом сообщалось о появлении лихорадки (см. раздел «Побочное действие»). Частота и тяжесть лихорадки увеличивается при комбинированной терапии (см. инструкцию по медицинскому применению препарата, содержащего дабрафениб). У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, лихорадка может сопровождаться сильными ознобами, обезвоживанием и гипотензией, которые в некоторых случаях могут приводить к острому нарушению функции почек.
Во время и после серьезных эпизодов лихорадки следует контролировать креатинин сыворотки крови и другие показатели функции почек. Наблюдались серьезные неинфекционные лихорадочные явления. В клинических исследованиях данные явления проходили при прерывании приема и/или снижении дозы и поддерживающем лечении. Информацию о коррекции дозы или отмене лечения при лихорадке см. в разделе «Способ применения и дозы».
Артериальная гипертензия
При применении препарата траметиниб у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения артериального давления. Артериальное давление следует измерять в исходном состоянии и отслеживать его изменения во время лечения траметинибом, и контролировать артериальную гипертензию посредством стандартных средств.
Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/Пневмонит
В исследовании III фазы 2,4 % (5/211) пациентов, получавших лечение траметинибом, развивались ИБЛ или пневмонит; всем пациентам потребовалась госпитализация. Медиана времени до первых проявлений ИБЛ или пневмонита составляла 160 дней (от 60 до 172 дней). В исследованиях МЕК115306 и МЕК116513, соответственно, пневмонит или ИБЛ развились у <1 % (2/209) и у 1 % (4/350) пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом.
Информацию о коррекции дозы или отмене лечения при подозрении или в случае возникновения ИБЛ или пневмонита см. в разделе «Способ применения и дозы».
Нарушение зрения
Расстройства, связанные с нарушениями зрения, включая ОПЭС и ОВС, могут возникать при применении траметиниба в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом. В клинических исследованиях отмечены такие симптомы как нечеткость зрения, снижение остроты зрения, и другие явления со стороны органа зрения (см. раздел «Побочное действие»). В клинических исследованиях у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, также были описаны увеит и иридоциклит.
Препарат траметиниб не рекомендуется применять у пациентов с ОВС в анамнезе. У пациентов с факторами, предрасполагающими к ОВС, включая неконтролируемую глаукому или внутриглазную гипертензию, неконтролируемую артериальную гипертензию, неконтролируемый сахарный диабет или синдромы повышенной вязкости или гиперкоагуляцию, безопасность траметиниба не установлена.
Информацию о коррекции дозы или отмене лечения при возникновении жалоб на нарушение зрения или диагностировании увеита см. в разделе «Способ применения и дозы»
Сыпь
В клинических исследованиях сыпь наблюдалась приблизительно у 60 % пациентов, получавших монотерапию траметинибом и приблизительно у 25 % пациентов, получавших комбинированное лечение траметинибом и дабрафенибом. В большинстве случаев сыпь имела степень тяжести 1 или 2 и не требовала прерывания лечения или снижения дозы.
Рабдомиолиз
Сообщалось о рабдомиолизе у пациентов, принимавших траметиниб в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. В некоторых случаях пациенты могли продолжать лечение траметинибом. В более тяжелых случаях требовалась госпитализация, прерывание или полное прекращение лечения препаратом. Признаки и симптомы рабдомиолиза должны служить основанием для соответствующей клинической оценки и лечения по показаниям. Нарушение функции почек
У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом в клинических исследованиях, было выявлено нарушение функции почек. См. инструкцию по применению препарата, содержащего дабрафениб.
Панкреатит
У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом в клинических исследованиях, сообщалось о развитии панкреатита. См. инструкцию по применению препарата, содержащего дабрафениб.
Нежелательные явления со стороны печени/нарушения функции печени
В клинических исследованиях с применением траметиниба были отмечены нежелательные явления со стороны печени (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется проводить контроль функции печени каждые 4 недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом. Мониторинг функции печени можно продолжить и впоследствии, если есть клинические показания.
Поскольку метаболизм и экскреция с желчью являются основными путями выведения траметиниба, применение траметиниба следует проводить с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести или с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Тромбоз глубоких вен (ТГВ)/эмболия легочной артерии (ЭЛА)
ТГВ и ЭЛА могут развиваться при монотерапии траметинибом или комбинированном лечении траметинибом с дабрафенибом. В случае возникновения симптомов ЭЛА или ТГВ
следует немедленно обратиться за медицинской помощью. При угрожающей жизни эмболии легких лечение траметинибом и дабрафенибом следует окончательно прекратить.
Колит и перфорация желудочно-кишечного тракта
У пациентов, получавших траметиниб в монотерапии и в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о развитии колита и перфорации желудочно-кишечного тракта, включая летальные исходы (см. раздел «Побочное действие»). Лечение траметинибом в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом следует проводить с осторожностью у пациентов с факторами риска для развития перфорации желудочно-кишечного тракта, включая дивертикулит, метастазы в желудочно-кишечный тракт и сопутствующее применение препаратов с установленным риском перфорации желудочно-кишечного тракта в анамнезе. Если развиваются симптомы колита или перфорации желудочно-кишечного тракта, следует незамедлительно обратиться за медицинской помощью.
Побочное действие
Безопасность траметиниба в монотерапии оценивалась в объединенной популяции для оценки безопасности, состоящей из 329 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600, которые получали 2 мг траметиниба один раз в сутки. Из указанных пациентов 211 пациентов получали траметиниб для лечения меланомы с мутацией гена BRAF V600 в рандомизированном открытом исследовании III фазы. Наиболее частые нежелательные реакции (частота ≥ 20%) для траметиниба включали сыпь, диарею, утомляемость, периферический отек, тошноту и акнеформный дерматит.
Безопасность траметиниба в комбинации с дабрафенибом оценивалась в объединенной выборке для оценки безопасности из 641 пациента с неоперабельной или с метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600 и распространенным НМРЛ, получающих терапию траметиниба 2 мг один раз в сутки и дабрафенибом 150 мг два раз в сутки. Из числа этих пациентов 559 получали комбинированную терапию для лечения меланомы с мутацией гена BRAF V600 в двух рандомизированных исследованиях фазы III; 82 пациента получали комбинированную терапию для лечения НМРЛ с мутацией гена BRAF V600 в нерандомизированном исследовании фазы II в нескольких когортах.
Наиболее частые нежелательные реакции (частота ≥ 20%) при терапии траметинибом в комбинации с дабрафенибом включали лихорадку, тошноту, диарею, утомляемость, озноб, головную боль, рвоту, артралгию, гипертонию, сыпь и кашель.
Нежелательные явления, наблюдавшиеся в клинических исследованиях перечислены по системно-органным классам в Таблице 1 и Таблице 2 соответственно. В каждой группе по частоте нежелательные явления представлены в порядке снижения серьезности. В рамках каждого системно-органного класса нежелательные явления расположены по частоте (наиболее частые нежелательные явления указаны первыми): очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1 000); неизвестно (на основании имеющихся данных оценить нельзя).
Таблица 1 Нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в объединенной выборке для оценки безопасности монотерапии траматинибом (п = 329)
| Системно-органный класс | Частота | Нежелательные явления |
| Инфекции и инвазии | Часто | Фолликулит |
| Паранихия | ||
| Воспаление подкожной клетчатки | ||
| Пустулезная сыпь | ||
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Часто | Анемия |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Часто | Гиперчувствительностьа |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Часто | Обезвоживание |
| Нарушения со стороны органа зрения | Часто | Нечеткое зрение |
| Окологлазничный отек | ||
| Нарушения зрения | ||
| Нечасто | Хориоретинопатия | |
| Отек диска зрительного нерва | ||
| Отслойка сетчатки | ||
| Окклюзия вены сетчатки | ||
| Нарушения со стороны сердца | Часто | Дисфункция левого желудочка |
| Снижение фракции выброса | ||
| Брадикардия | ||
| Нечасто | Сердечная недостаточность | |
| Нарушения со стороны сосудов | Очень часто | Артериальная гипертензия |
| Кровотечениеb | ||
| Часто | Лимфатический отек | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто | Кашель |
| Одышка | ||
| Часто | Пневмонит | |
| Нечасто | Интерстициальное заболевание легких | |
| Желудочно-кишечные расстройства | Очень часто | Диарея |
| Тошнота | ||
| Рвота | ||
| Запор | ||
| Боль в животе | ||
| Сухость во рту | ||
| Часто | Стоматит | |
| Нечасто | Перфорация желудочно-кишечного тракта | |
| Колит | ||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто | Сыпь |
| Акнеформный дерматит | ||
| Сухость кожи | ||
| Зуд | ||
| Алопеция | ||
| Часто | Эритема | |
| Ладонно-подошвенная эритродизестезия | ||
| Поверхностные трещины | ||
| Шелушение кожи | ||
| Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | Нечасто | Рабдомиолиз |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто | Утомляемость |
| Периферический отек | ||
| Пирексия | ||
| Часто | Отек лица | |
| Воспаление слизистых оболочек | ||
| Астения | ||
| Диагностические исследования | Очень часто | Повышение уровня аспартатаминотрансферазы |
| Часто | Повышение уровня аланинаминотрансферазы | |
| Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови | ||
| Повышение уровня креатинфосфокиназы | ||
| а Может проявляться такими симптомами как лихорадка, сыпь, повышение уровня печеночных трансаминаз и нарушение зренияb Явления включают без ограничений: носовые кровотечения, наличие свежей крови в кале, кровоточивость десен, гематурию, геморроидальное кровотечение из прямой кишки, желудочное, вагинальное, конъюнктивальное, внутричерепное кровотечение и кровотечение после процедур. | ||
Таблица 2 Нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в объединенной выборке для оценки безопасности траматиниба в комбинации с дабрафенибом (п = 641)