Инструкция по применению Метотрексат таблетки (раствор): описание, состав, ФТГ, МНН

Таблетки двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой: дозировкой 2,5 мг – желтого цвета, дозировкой 5 мг – оранжевого цвета.

Каждая таблетка содержит активное вещество: метотрексат – 2,5 мг или 5 мг; вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, повидон К-25, кальция стеарат, картофельный крахмал; оболочка: Опадрай желтый или Опадрай оранжевый*.

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты.

Код АТС: L01BA01.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов-аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты и классифицируется как антиметаболит и цитотоксический агент.

Метотрексат используется для лечения взрослых с тяжелыми, активными, классическими или определенной локализации ревматоидными артритами, которые не реагируют или нетерпимы к обычной терапии.

Метотрексат также используется в лечении тяжелого, неконтролируемого псориаза, который не реагирует на другие виды терапии.

Метотрексат используется для получения регресса в широком диапазоне опухолевых заболеваний, включая острые лейкозы, неходжкинские лимфомы, остеогенную саркому, саркомы мягких тканей и солидные опухоли, особенно опухоли молочной железы, легких, головы и шеи, мочевого пузыря, шейки матки, яичников и карциномы яичка.

Препарат принимается внутрь.

Дозировка для лечения ревматоидного артрита:

Взрослые:

Взрослым с тяжелыми, активными, классическими или определенной локализации ревматоидными артритами, которые не реагируют или нетерпимы к обычной терапии, метотрексат следует назначать в дозе 7,5 мг, перорально, один раз в неделю. В предписании рецепта обязательно должен быть определен конкретный день недели приема препарата.

Пожилые:

Метотрексат следует использовать с особой осторожностью у пожилых пациентов, должно быть рассмотрено уменьшение дозировки лекарственного средства.

Дети:

Безопасность и эффективность применения у детей не установлены, за исключением химиотерапии рака.

Дозировка для лечения псориаза:

Для лечения тяжелых форм псориаза рекомендуется принимать препарат в дозе 10–25 мг, перорально, один раз в неделю. Дозировка должна быть скорректирована в зависимости от реакции пациента и гематологической токсичности. В предписании рецепта обязательно должен быть определен конкретный день недели приема препарата.

Дозировка для лечения рака:

За неделю до начала лечения рекомендуется тестовая доза 5–10 мг, парентерально, для выявления индивидуальных побочных эффектов.

Рекомендованы разовые дозы, не превышающие 30 мг/м2, на период не более 5 дней. Между процедурами приема препарата рекомендуется период отдыха, продолжительностью не менее двух недель, для того, чтобы костный мозг мог восстановиться до уровня нормального функционирования.

Дозы, превышающие 100 мг, как правило, вводятся парентерально и должен быть использован инъекционный препарат. Дозы свыше 70 мг/м2 не должны вводиться без прикрытия лейковорином или количественного определения сывороточных уровней метотрексата после 24–48 часов приема препарата.

Если метотрексат применяют в составе комбинированной химиотерапии, доза должна быть уменьшена, принимая во внимание любую перекрестную токсичность других лекарственных средств.

Возникновение и тяжесть нежелательных явлений зависит от дозы и частоты приема метотрексата. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низких дозах, пациенты нуждаются в регулярном контроле с короткими интервалами. Большинство нежелательных явлений обратимо при раннем выявлении. Тем не менее, некоторые из серьезных побочных реакций, перечисленных ниже, могут привести к внезапной смерти в очень редких случаях.

При появлении нежелательных явлений следует уменьшить дозу или приостановить лечение и принять ответные меры (см. раздел «Передозировка»). Терапия метотрексатом может быть возобновлена с осторожностью после тщательной оценки ее необходимости и с повышенной бдительностью к возможному повторению токсичности.

Миелосупрессия и воспаление слизистых оболочек являются, как правило, дозозависимыми токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и продолжительности использования метотрексата. Воспаление слизистой оболочки появляется через 3–7 дней после использования метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения может развиться через 4–14 дней после начала применения метотрексата. Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки, как правило, обратимы в течение 14 дней у пациентов с ненарушенными механизмами восстановления. Наиболее часто сообщалось о следующих неблагоприятных реакциях: тромбоцитопения, лейкопения, стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота и рвота (особенно в первые 24–48 ч после введения метотрексата), снижение клиренса креатинина, а также увеличение печеночных ферментов – АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина.

Частота побочных реакций указана в порядке убывания и классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: часто – опоясывающий герпес; нечасто – оппортунистические инфекции, которые могут быть фатальными в некоторых случаях, в том числе пневмонии; редко – сепсис; очень редко – нокардиоз, гистоплазмоз, криптококковые микозы, гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, генерализованный простой герпес, фатальный сепсис, инфекции, вызванные цитомегаловирусом (в том числе пневмонии); неизвестно – обострение гепатитов B и C.

Со стороны сердца: редко – перикардит, экссудативный перикардит, тампонада сердца.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто – лейкопения, тромбоцитопения, анемия; нечасто – панцитопения, агранулоцитоз, нарушения кроветворения; редко – мегалобластная анемия; очень редко – тяжелое угнетение костного мозга, апластическая анемия, лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания, эозинофилия и нейтропения. Первыми признаками данных осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, изъязвления слизистой полости рта, гриппоподобные жалобы, сильная усталость, носовые кровотечения и кровоизлияния в кожу. При значительном уменьшении количества кровяных клеток прием метотрексата следует немедленно прекратить. •

Со стороны иммунной системы: нечасто – аллергические реакции, анафилактический шок; очень редко – иммуносупрессия, гипогаммаглобулинемия, аллергический васкулит.

Метаболические нарушения: нечасто – сахарный диабет.

Психические нарушения: нечасто – депрессия; редко – колебания настроения, проходящие расстройства восприятия.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, усталость, сонливость, парестезии; нечасто – гемипарез, головокружение, спутанность сознания; редко – парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, лейкоэнцефалопатия. Очень редко – нарушения краниальной чувствительности, миастения, боли в конечностях, нарушения вкуса, острый асептический менингит и менингизм.

Со стороны органа зрения: редко – нарушения зрения (затуманенное, нечеткое зрение), тяжелые расстройства зрения неизвестной этиологии; очень редко – периорбитальный отек, блефарит, слезотечение и светобоязнь, конъюнктивит, переходящая слепота, потеря зрения.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто – отдельные случаи лимфомы, которая уменьшилась в ряде случаев при прекращении лечения. В недавнем исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает частоту лимфом.

Со стороны сосудов: нечасто – васкулит (как проявление тяжелой токсической реакции); редко – тромбоэмболические осложнения (в том числе артериальный тромбоз и тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия).

Со стороны дыхательной системы и средостения: часто – легочные осложнения из-за интерстициального пневмонита, альвеолита, которые могут привести к смерти; нечасто – пневмосклероз, плеврит; редко – фарингит; очень редко – хроническая интерстициальная обструктивная болезнь легких, астматическая реакция с кашлем, одышка и патологические отклонения при функциональных дыхательных тестах, пневмоцистная пневмония; частота неизвестна – носовое кровотечение, легочная альвеолярная геморрагия*.

* сообщалось при применении метотрексата для лечения ревматических и других аутоиммунных заболеваний.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – стоматит, боль в животе, анорексия, тошнота, рвота (особенно в течение первых 24–48 часов после введения метотрексата); часто – диарея; нечасто – желудочно-кишечные язвы и кровотечения, панкреатит; редко – энтерит, гингивит, мелена; очень редко – кровавая рвота; неизвестно – неинфекционный перитонит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – повышение печеночных ферментов – АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина; нечасто – жировая дистрофия печени, хронический фиброз печени и цирроз печени, снижение сывороточного альбумина; редко – гепатотоксичность, острый гепатит; очень редко – обострение хронического гепатита, острый некроз печени, острая печеночная дистрофия, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – экзантема, эритема, зуд; нечасто – алопеция, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), герпетиформный дерматит, фотосенсибилизация, крапивница, увеличение пигментации кожи, ухудшение заживления ран; редко – угри, изъязвления кожи, кровоподтеки, мультиформная эритема, узловатая эритема, болезненные эрозии псориатических бляшек (см. раздел «Меры предосторожности»), увеличение пигментации ногтей, онихолизис, увеличение ревматических узлов; очень редко – фурункулез, телеангиэктазии, острая паронихия.

Проявления псориаза могут усилиться при УФ-облучении и одновременном назначении метотрексата. Дерматит и солнечные ожоги так же могут развиться в ранее облученной области под воздействием метотрексата, феномен «лучевого отклика» («recall» reactions).

Нарушения со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани: нечасто – артралгия, миалгия, остеопороз; редко – стрессовый перелом.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто – снижение клиренса креатинина; нечасто – тяжелая нефропатия, почечная недостаточность, язвенный цистит, расстройства мочеиспускания, олигурия, анурия; редко – гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке; очень редко – азотемия, гематурия, протеинурия.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: нечасто – аномалии плода; редко – аборт; очень редко – гибель плода.

Общие нарушения: очень редко – лихорадка.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто – воспаление и изъязвления влагалища; редко – нарушения менструального цикла; очень редко – нарушение овогенеза/сперматогенеза, импотенция, бесплодие, утрата либидо, преходящая олигоспермия, выделения из влагалища, нарушения менструального цикла, гинекомастия.

В случае возникновения вышеперечисленных побочных реакций или побочных реакций, не указанных в данной инструкции по медицинскому применению лекарственного средства, необходимо обратиться к врачу.

Метотрексат противопоказан при следующих состояниях:

значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л);

злоупотребление алкоголем;

нарушение функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин);

тяжелые острые или хронические инфекции (например, туберкулез или ВИЧ);

язвы ротовой полости или желудочно-кишечного тракта;

вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Метотрексат может вызвать гибель плода или тератогенное воздействие при введении беременным женщинам. Метотрексат противопоказан беременным женщинам с псориазом или ревматоидным артритом и должен быть использован для лечения опухолевых заболеваний только тогда, когда потенциальная польза перевешивает риск для плода. Женщины детородного возраста не должны применять метотрексат, пока не исключена беременность и должны быть полностью проконсультированы по поводу серьезного риска для плода, если они забеременели во время лечения.

Следует избегать беременности, если любой из партнеров получает метотрексат во время терапии лекарственным средством и в течение не менее трех месяцев после окончания терапии у пациентов мужского пола, и, по крайней мере, во время одной овуляции после терапии у пациенток.

Из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев метотрексат противопоказан кормящим матерям.

Пациенты с псориазом или ревматоидным артритом с алкоголизмом, алкогольной болезнью печени или другими хроническими заболеваниями печени не должны получать метотрексат.

Пациенты с псориазом или ревматоидным артритом, которые имеют явные или лабораторные признаки синдрома иммунодефицита не должны получать метотрексат.

Пациенты с псориазом или ревматоидным артритом, у которых существуют патологические изменения крови, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, не должны получать метотрексат.

Пациентам с известной гиперчувствительностью к метотрексату не следует принимать препарат.

Симптомы: специфические симптомы отсутствуют. Диагностируется по содержанию метотрексата в плазме.

Лечение: немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации). Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 месяцев после приема препарата; др. членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Следует избегать зачатия во время лечения метотрексатом и после него (мужчинам – 3 месяца после лечения, женщинам – не менее одного овуляционного цикла). После проведения курса лечения метотрексатом рекомендуется применение кальция фолината для уменьшения токсических эффектов высоких доз препарата. Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, затем каждые 3–5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7–10 дней, в период ремиссии – 1 раз в 1–2 недели), активность печеночных трансаминаз, функцию почек, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Контроль состояния костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника.

Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в т. ч. к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2–4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1,5 г и после каждых дополнительных 1–1,5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 мес. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительное портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата.

Сообщалось о возникновении легочного кровотечения при применении метотрексата у пациентов с ревматическими заболеваниями. В случае появления крови в мокроте и кровохаркания необходимо немедленно сообщить об этом врачу.

Применение во время беременности и в период лактации

Исследования выявили тератогенное действие метотрексата, поэтому его не следует применять в период беременности. Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) и их партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и минимум в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Если пациентка или партнерша мужчины, который лечится метотрексатом, все же забеременела, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска негативного влияния метотрексата на плод. Метотрексат экскретируется в грудное молоко, поэтому кормление грудью во время лечения препаратом следует прекратить.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами

Учитывая возможность появления таких побочных реакций, как головокружение, спутанность сознания и сонливость, при применении метотрексата рекомендовано воздержаться от управления автотранспортом и работы с механизмами.

Усиленному и пролонгированному действию метотрексата, приводящему к интоксикации, способствует одновременное применение НПВС, барбитуратов, сульфаниламидов, кортикостероидов, тетрациклинов, триметоприма, хлорамфеникола, парааминобензойной и парааминогиппуровой кислот, пробенецида. Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических ЛС (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических ЛС может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол). НПВП на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7–12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунисала и индометацина за 24–48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T1/2 за 12–24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). ЛС, блокирующие канальцевую секрецию (например, пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками. Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и др. гепатотоксичные ЛС повышают риск развития гепатотоксичности. Фолат-содержащие ЛС (в т. ч. поливитамины) уменьшают токсическое влияние метотрексата на костный мозг. Аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток. Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита. Ацикловир для парентерального применения на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность. Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата (для приема внутрь). Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и УФО), был выявлен рак кожи. Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Хранить в защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. Две контурные упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По рецепту.

Производитель:

РУП «Белмедпрепараты»,

Республика Беларусь, 220007, г. Минск,

ул. Фабрициуса, 30, т./ф.: (+37517) 220 37 16,

эл. почта: medic@belmedpreparaty.com