Инструкция по применению Микофенолата мофетил (капсулы): описание, состав, ФТГ, МНН

Капсулы 250 мг:

действующее вещество: микофенолата мофетил — 250 мг;

вспомогательные вещества: прежелатинизированный крахмал, повидон, кроскармеллоза натрия, магния стеарат. Состав твердой желатиновой капсулы: желатин, индигокармин (Е132), титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172).

Состав краски Черная, которой на капсуле наносятся надписи «250» и «М»: шеллак, железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль, калия гидрооксид.

Описание

Капсулы 250 мг: твёрдые желатиновые капсулы, заполненные белым или практически белым порошком. Тело капсулы: непрозрачного оранжевого цвета, продольная надпись «250» черного цвета. Крышка капсулы: непрозрачная, светло-голубого цвета, продольная надпись «М» черного цвета.

Иммунодепрессивное средство.

Код ATX: L04AA06

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм микофенолата мофетила с образованием активного метаболита — МФК. Иммуносупрессивная активность препарата Микофенолата мофетил зависит от концентрации МФК, о чем свидетельствует подавление острого отторжения трансплантанта после пересадки почек. Биодоступность микофенолата мофетила при пероральном приеме, согласно AUCМФК, составляет, в среднем, 94 % от таковой при его внутривенном введении. Прием пищи не влияет на степень всасывания микофенолата мофетила (AUCМФК) при его назначении по 1,5 г два раза в сутки пациентам после трансплантации почки. Однако Сmax микофенолата мофетила при приеме препарата во время еды снижалась на 40 %. После перорального приема препарата концентрация микофенолата мофетила в плазме системно не измеряется.

Распределение

В результате печеночно-кишечной рециркуляции примерно через 6-12 часов после приема препарата обычно наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме. Снижение AUCМФК примерно на 40 % связано с одновременным применением холестирамина (4 г три раза в сутки), что свидетельствует о существенной печеночно-кишечной рециркуляции препарата.

В клинически значимых концентрациях МФК на 97 % связывается с альбумином плазмы.

Метаболизм

МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ).

Выведение

Незначительные количества препарата выводятся с мочой в виде МФК (<1 % дозы). После перорального приема радиоактивно меченный микофенолата мофетил полностью выводится из организма, при этом 93 % полученной дозы выводится с мочой, а 6 % — с калом. Большая часть (около 87 %) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ.

Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) в плазме крови некоторая его часть может быть удалена.

В ранний посттрансплантационный период (< 40 дней после трансплантации) у пациентов после пересадки почек, сердца и печени значения AUCМФК в среднем были ниже приблизительно на 30 %, а Сmax — приблизительно на 40 % по сравнению с поздним посттрансплантационным периодом (3-6 месяцев после трансплантации).

Почечная недостаточность

В исследовании с разовым приемом препарата (в группе 6 испытуемых) у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25мл/мин/1,73 м2) среднее значение AUCМФК было на 28-75 % больше, чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженным поражением почек. Среднее значение AUCМФК после приема разовой дозы было в 3-6 раз больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, чем у пациентов с умеренным поражением почек и здоровых добровольцев, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ.

Исследований AUC при многократных последовательных приемах микофенолата мофетила у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью не проводилось. Данные по пациентам с тяжелой хронической почечной недостаточностью после трансплантации сердца или печени отсутствуют.

Задержка функции почечного трансплантата

У больных с задержкой функции почечного трансплантата в постоперационный период среднее значение AUC0-12 для МФК было сравнимо с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Среднее значение AUC0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше, чем у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата в постоперационный период может происходить транзиторное увеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно, необходимости в коррекции дозы препарата Микофенолата мофетил нет.

Печеночная недостаточность

В исследовании на добровольцах с алкогольным циррозом печени поражение паренхимы печени, в целом, не влияло на процессы глюкуронизации МФК в печени. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, индивидуально. Вместе с тем болезни печени с преобладанием поражения желчевыводящих путей, например, первичный билиарный цирроз, могут оказывать различное влияние в каждом клиническом случае.

Дети и подростки (в возрасте от 2 до 18 лет)

Фармакокинетические параметры оценивали у 49 детей после трансплантации почек, которые получали мофетила микофенолат в дозе 600 мг/м2 перорально 2 раза в сутки. При применении этой дозы значения AUCМФК были подобны таковым у взрослых пациентов после трансплантации почек, получавших препарат Микофенолата мофетил в дозе 1 г 2 раза в сутки в ранний и поздний посттрансплантационный период. Значения AUCМФК в разных возрастных группах были сопоставимы в ранний и поздний посттрансплантационный период.

Пациенты пожилого и старческого возраста (≥ 65 лет)

Фармакокинетику препарата Микофенолата мофетил у пациентов пожилого и старческого возраста (≥ 65 лет) отдельно не изучали.

Пероральные контрацептивы

При одновременном применении препарат Микофенолата мофетил не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов. В исследовании при участии 18 женщин, которым не производилась трансплантация органов и которые не принимали другие иммуносупрессивные препараты, при одновременном приеме на протяжении 3 последующих менструальных циклов препарата Микофенолата мофетил (1 г два раза в сутки) с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02-0,04 мг) и левоноргестрел (0,05-0,15 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05-0,10 мг), не было выявлено клинически значимого влияния препарата Микофенолата мофетил на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов. Микофенолата мофетил не оказывал значительного влияния на концентрации ЛГ, ФСГ и прогестерона в сыворотке крови.

Фармакодинамика

Механизм действия

Микофенолата мофетил представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир МФК. МФК — мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы, который подавляет процесс синтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo без включения в ДНК. Так как в отношении пролиферации Т- и В- лимфоциты очень сильно зависят от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути, МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки.

Доклинические данные по безопасности

В экспериментальных исследованиях микофенолата мофетил не стимулировал образование опухолей. В исследованиях канцерогенности, проводимых на животных, самые высокие дозы приводили к повышению уровня системного воздействия (AUC или Сmax) приблизительно в 2-3 раза при рекомендованной клинической дозе 2 г в сутки у пациентов после трансплантации почек и в 1,3-2 раза у пациентов после трансплантации сердца при рекомендованной клинической дозе 3 г в сутки.

Два теста на генотоксичность (определение тимидинкиназы в клетках мышиной лимфомы in vitro и тест с микроядрышками мыши (in vivo) показали, что микофенолата мофетил потенциально способен вызывать хромосомные аберрации. Такой эффект может быть связан с фармакодинамическим механизмом действия, т.е. подавлением синтеза нуклеотидов в чувствительных клетках.

Другие тесты на выявление генных мутаций in vitro не показали наличие у препарата генотоксичной активности.

Микофенолата мофетил не влиял на фертильность самцов крыс при пероральном приеме в дозе до 20 мг/кг/сутки. При данной дозе уровень системного воздействия в 2-3 раза превышает уровень клинического воздействия при рекомендованной клинической дозе 2 г в сутки у пациентов после пересадки почек и в 1,3-2 раза при рекомендованной клинической дозе 3 г в сутки у пациентов после пересадки сердца. В исследованиях по фертильности и репродуктивности самок крыс пероральный прием препарата в дозе 4,5 мг/кг/сутки вызывал пороки развития (в том числе анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без какого-либо токсического действия на мать.

При данной дозе уровень системного воздействия был приблизительно в 0,5 раза выше уровня клинического воздействия при рекомендованной клинической дозе 2 г в сутки у пациентов после пересадки почек и в 0,3 раза у пациентов после пересадки сердца при рекомендованной клинической дозе 3 г в сутки. У самок или в последующих поколениях потомства влияния на показатели фертильности или репродуктивности не отмечалось.

В исследованиях тератогенности, которые проводились на крысах и кроликах, отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития (включая анофтальмию, агнатию, гидроцефалию у крыс и пороки развития сердечно-сосудистой системы, почек, эктопия сердца и почек, диафрагмальные и пупочные грыжи у кроликов) у крыс, получавших препарат в дозе 6 мг/кг/сутки, и у кроликов, получавших препарат в дозе 6 мг/кг/сутки, без признаков токсического действия на мать. Уровень системного воздействия при данных дозах приблизительно эквивалентен или в 0,5 раза ниже уровня клинического воздействия при рекомендованной клинической дозе 2 г в сутки у пациентов после пересадки почек и приблизительно в 0,3 раза ниже у пациентов после пересадки сердца при рекомендованной клинической дозе 3 г в сутки.

См. раздел «Беременность и лактация»

В токсикологических исследованиях микофенолата мофетила на крысах, мышах, србаках и обезьянах основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах. Эти эффекты возникали при таком уровне системной экспозиции препарата, который был эквивалентен или меньше уровня клинического воздействия при приеме дозы 2 г в сутки, рекомендованной больным после пересадки почки. При самой высокой дозе (уровень системного воздействия эквивалентен или выше уровня клинического воздействия) у обезьян наблюдалась дегидратация, связанная с воздействием препарата на желудочно-кишечный тракт и почки. Профиль неклинической токсичности микофенолата мофетила совпадает с нежелательными явлениями, наблюдавшимися в клинических исследованиях у человека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяции пациентов (см. раздел «Побочное действие»).

Микофенолата мофетил назначают в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами для профилактики острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки почек, сердца или печени.

Режим дозирования и способ применения

Микофенолата мофетил капсулы принимают внутрь.

Меры, которые необходимо принять перед применением лекарственного средства

Поскольку микофенолата мофетил показал тератогенное действие у крыс и кроликов, капсулы лекарственного средства Микофенолата мофетил не должны быть открыты или нарушена их целостность для избежания вдоха или прямого контакта содержащегося в капсулах порошка с кожей или слизистыми оболочками.

Если такой контакт случится, тщательно промойте место контакта водой с мылом; глаза промойте чистой водой.

Лечение препаратом Микофенолата мофетил следует осуществлять, с момента инициирования и до окончания терапии, под контролем квалифицированного специалиста в области трансплантологии.

Применение препарата при трансплантации почек

Взрослые. Пероральный прием препарата Микофенолата мофетил следует начинать в течение 72 часов после трансплантации. Рекомендованная доза пациентам с почечным трансплантатом — 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г).

Дети и подростки (в возрасте от 2 до 18 лет). Рекомендованная пероральная доза микофенолата мофетила — 600 мг/м2 два раза в сутки (не более 2 г в сутки). Капсулы Микофенолата мофетил следует назначать пациентам с площадью поверхности тела не менее 1,25 м2. Пациентам с площадью поверхности тела от 1,25 до 1,5 м возможно назначение капсул Микофенолата мофетил по 750 мг два раза в сутки (суточная доза 1,5 г). Пациентам с площадью поверхности тела более 1,5 м возможно назначение капсул Микофенолата мофетил по I г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Поскольку в данной возрастной группе (см. раздел «Побочное действие») частота нежелательных реакций выше, чем у взрослых, может потребоваться временное уменьшение дозы или прерывание приема препарата; необходимо учитывать клинически значимые факторы, в том числе степень тяжести реакций.

Дети (< 2лет). Данные по безопасности и эффективности у детей в возрасте до 2 лет ограничены. Поскольку этих данных недостаточно для рекомендаций режима дозирования, не рекомендуется применять препарат в этой возрастной группе.

Применение препарата при трансплантации сердца

Взрослые. Пероральный прием препарата Микофенолата мофетил следует начинать в течение 5 дней после трансплантации. Рекомендованная доза пациентам, перенесшим трансплантацию сердца, составляет 1,5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г).

Дети. Данные по пациентам детского возраста после пересадки сердца отсутствуют.

Применение препарата при трансплантации печени

Взрослые. Внутривенное применение препарата Микофенолата мофетил следует проводить на протяжении первых 4 дней после трансплантации печени, пероральный прием препарата Микофенолата мофетил следует начинать как можно раньше в зависимости от переносимости препарата пациентом. Рекомендованная пероральная доза у пациентов с трансплантатом печени — 1,5 два раза в сутки (суточная доза 3 г).

Дети. Данные по пациентам детского возраста после пересадки печени отсутствуют.

Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста (≥ 65 лет). У пациентов пожилого и старческого возраста, перенесших пересадку почек, рекомендуемая доза равняется 1 г два раза в сутки, а после пересадки сердца или печени — 1,5 г два раза в сутки.

Применение препарата при почечной недостаточности. У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1,73 м2), перенесших трансплантацию почек, по окончании ближайшего посттрансплантационного периода следует избегать доз выше 1 г два раза в сутки. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Коррекция дозы больным с задержкой начала функционирования почечного трансплантата в постоперационном периоде не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), Данные по пациентам с тяжелой хронической почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют.

Применение препарата при тяжелой печеночной недостаточности. Коррекция дозы больным с тяжелыми паренхиматозными заболеваниями печени, перенесшим пересадку почек, не требуется. Данные по пациентам с тяжелыми паренхиматозными заболеваниями печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.

Лечение при отторжении трансплантатов. МФК (микофеноловая кислота) — активный метаболит микофенолата мофетила. Отторжение трансплантата почки не приводит к изменениям в фармакокинетике МФК; уменьшать дозу препарата или прерывать прием препарата Микофенолата мофетил не требуется. Необходимости в коррекции дозы препарата Микофенолата мофетил при отторжении сердечного трансплантата нет. Данные по фармакокинетике во время отторжения печеночного трансплантата отсутствуют.

Побочное действие

Следующие нежелательные явления включают побочные реакции, выявленные в

клинических исследованиях:

Основные побочные реакции, связанные с применением препарата Микофенолата мофетил в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами, включают диарею, лейкопению, сепсис и рвоту; также существуют данные о повышении частоты некоторых типов инфекций (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Злокачественные новообразования

Пациенты, получающие комбинированную иммунодепрессивную терапию, в том числе с назначением препарата Микофенолата мофетил, подвержены повышенному риску развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»). В контролируемых клинических исследованиях у больных, перенесших пересадку почки (доза 2 г в сутки), сердца и печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0,6 % больных, получавших препарат Микофенолата мофетил (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи, исключая меланому, встречался у 3,6 % больных, злокачественные новообразования других типов — у 1,1 % больных. Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в частоте злокачественных новообразований по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.

Оппортунистические инфекции

Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением суммарной иммуносупрессии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»). В контролируемых клинических исследованиях при назначении препарата Микофенолата мофетил (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихся не менее 1 года, после пересадки почки (доза 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми оппортунистическими инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) виремия/ЦМВ синдром и простой герпес. Доля пациентов с ЦМВ виремией/ ЦМВ синдромом составила 13,5%.

Дети и подростки (в возрасте от 2 до 18 лет)

Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м2 микофенолата мофетила 2 раза в сутки у 92 детей в возрасте от 2 до 18 лет практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат Микофенолата мофетил в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако такие побочные явления, связанные с терапией, как диарея, сепсис, лейкопения, анемия, инфекции, встречались чаще у детей, особенно в возрасте до 6 лет.

Пациенты пожилого и старческого возраста (≥ 65 лет)

У пациентов пожилого и старческого возраста (≥ 65 лет) в целом риск нежелательных реакций может быть повышен в связи с иммуносупрессией. Пациенты пожилого и старческого возраста, принимающие препарат Микофенолата мофетил как компонент иммуносупрессивной схемы, могут подвергаться повышенному риску некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечным кровотечениям и отеку легких по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Прочие побочные реакции

Нежелательные реакции, возможно или вероятно связанные с приемом препарата

Микофенолата мофетил, сообщаемые в контролируемых исследованиях с частотой ≥1/10, а также ≥1/100 и <1/10 у пациентов после трансплантации почек (доза 2 г в сутки), сердца и печени, получавших лечение препаратом Микофенолата мофетил, перечислены в нижеследующей таблице.

Нежелательные реакции, возможно или вероятно связанные с приемом препарата Микофенолата мофетил, сообщаемые в контролируемых исследованиях у пациентов после трансплантации почек, сердца и печени, получавших лечение препаратом Микофенолата мофетил в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами

Нежелательные явления перечислены по системно-органным классам с указанием частоты встречаемости в соответствии со следующими категориями: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100, <1/10); нечастые (≥1/1000, <1/100); редкие (≥1/10000, <1/1000); очень редкие (<1/10,000); частота неизвестна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных). В каждой категории частоты встречаемости нежелательные явления указаны в порядке убывания тяжести заболевания.

Примечание: В исследовании III фазы, оценивавшем эффективность терапии микофенолатом мофетил в отношении профилактики отторжения почечного, сердечного и печеночного трансплантата, участвовало 501 (2 г препарата микофенолата мофетил в сутки), 289 (3 г препарата микофенолата мофетил в сутки) и 277 (2 г в сутки при внутривенном/ 3 г в сутки при пероральном введении препарата микофенолата мофетил) пациентов соответственно.

Следующие нежелательные явления включают побочные реакции, выявленные в пострегистрационный период:

У пациентов после пересадки почек, сердца и печени тип нежелательных реакций, о которых сообщалось в период пострегистрационного применения препарата Микофенолата мофетил, соответствовал типу нежелательных реакций, которые наблюдались в контролируемых исследованиях. Дополнительные нежелательные реакции, о которых сообщалось в пострегистрационный период, описаны ниже с указанием в скобках частоты встречаемости, если известна.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: гипертрофический гингивит (≥1/100, <1/10), колит, включая цитомегаловирусный колит, (≥1/100, <1/10), панкреатит, (≥1/100, <1/10) и атрофия кишечных ворсин.

Нарушения, связанные с иммуносупрессией: тяжелые, угрожающие жизни инфекции, включая менингит, эндокардит, туберкулез и атипичные микобактериальные инфекции. Сообщалось о случаях развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, у пациентов, принимавших иммунодепрессивные препараты, в том числе Микофенолата мофетил.

Сообщалось о случаях развития агранулоцитоза (≥1/1000, <1/100) и нейтропении, поэтому рекомендуется тщательное наблюдение пациентов, принимающих препарат Микофенолата мофетил (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Были сообщения о случаях, иногда фатальных, апластической анемии и угнетения костного мозга у пациентов, получавших лечение препаратом Микофенолата мофетил.

Были описаны случаи развития ПМЛ, иногда с летальным исходом, у пациентов, принимающих Микофенолата мофетил. Все случаи развития ПМЛ имели факторы риска для развития ПМЛ, в том числе и такие как иммуносупрессивная терапия и иммунодефицит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Сообщалось о случаях развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) у пациентов, получавших лечение препаратом Микофенолата мофетил (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»). Отдельные случаи нарушения морфологии нейтрофилов, включая приобретенную аномалию Пельгера-Хьюэта, наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Микофенолата мофетил. Эти изменения не связаны с нарушением функции нейтрофилов. Они, вероятно, свидетельствуют о «сдвиге влево» показателя зрелости нейтрофилов при исследовании крови, которая может ошибочно восприниматься как признак инфекции у пациентов с иммуносупрессией, например, получающих лечение препаратом Микофенолата мофетил.

Гиперчувствительность

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек и анафилактическую реакцию.

Врожденные пороки развития: подробную информацию см. в разделе «Беременность и лактация».

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения

Сообщалось об отдельных случаях, иногда фатальных, интерстициального заболевания легких и фиброза легких у больных, получавших лечение препаратом Микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами.

Извещение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после регистрации медицинского препарата. Это позволяет продолжать мониторинг отношения риска и пользы от медицинского препарата. Просьба к работникам здравоохранения сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях в локальные регуляторные органы.

Противопоказания

Наблюдались реакции повышенной чувствительности к препарату Микофенолата мофетил (см. раздел «Побочное действие»). Поэтому препарат Микофенолата мофетил противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к микофенолата мофетилу или микофеноловой кислоте.

Препарат Микофенолата мофетил противопоказан женщинам в период кормления грудью (см. раздел «Беременность и лактация»).

Информацию по применению препара