Инструкция по применению Митолек (Раствор): описание, состав, ФТГ, МНН

Основные физико-химические свойства

Жидкость темно-синего цвета.

1 мл раствора содержит 2 мг митоксантрона (в виде митоксантрона гидрохлорида 2,33 мг) в качестве действующего вещества;

вспомогательные вещества: кислота уксусная, натрия ацетат тригидрат, натрия хлорид, вода для инъекций.

Антинеопластические средства. Антрациклины и родственные соединения.

Код АТС L01DB07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Митоксантрон является производным антрацендиона. Он связывается с ядерной ДНК. Механизм действия митоксантрона еще не изучен полностью. Митоксантрон оказывает цитотоксический эффект как на пролиферирующие, так и непролиферирующие клетки человека, то есть его действие не зависит от фазы клеточного цикла.

Митоксантрон можно применять в сочетании с другими антинеопластическими средствами и глюкокортикостероидами. При этом усиливается действие на функцию костного мозга и слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, однако эти эффекты носят обратимый характер. Адекватная коррекция доз позволяет предотвратить соответствующие нежелательные побочные эффекты.

Фармакокинетика. После внутривенного введения клиренс митоксантрона из плазмы крови имеет трехфазный характер.

Митоксантрон быстро и широко распределяется в тканях.

Примерно 78 % митоксантрона связывается с белками плазмы крови.

Митоксантрон выводится почками и гепатобилиарной системой. В первые 5 суток после введения экскретируется только 20-32% дозы (6-11% с мочой и 13-25% с калом). С мочой 65 % митоксантрона выводится в неизмененном виде, а 35 % - преимущественно в виде двух неактивных метаболитов и их глюкуронидных конъюгатов. Примерно две трети от их количества экскретируется в первые сутки.

Процесс элиминации митоксантрона медленный, средний период полувыведения составляет 12 суток (диапазон 5-18 дней). Концентрации митоксантрона в тканях удерживаются на стабильном уровне длительное время. Периоды полувыведения митоксантрона примерно одинаковы при однократном введении препарата каждые 3 недели и при введении 5 дней подряд каждые 3 недели.

Препарат предназначен только для внутривенного введения.

Перед применением препарат необходимо развести в не менее 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций или инфузий или 5 % раствора глюкозы. Полученный раствор для инфузий вводят в течение не менее 3 минут через боковой порт инфузионной системы в струю 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы.

МИТОЛЕК не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном флаконе.

В случае экстравазации введение препарата немедленно прекращают и продолжают инфузию в другую вену. Учитывая отсутствие кожно-нарывного действия митоксантрона, риск тяжелых местных реакций при случайном паравенозном введении препарата незначительный.

Дозы для взрослых и пациентов пожилого возраста

Метастатический рак молочной железы, неходжкинская лимфома, первичный рак печени.

Монотерапия. МИТОЛЕК рекомендуется вводить в начальной дозе 14 мг/м2 поверхности тела путем однократной внутривенной инфузии. Курсы лечения повторяют с интервалами в 21 день при условии нормализации количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. При лечении пациентов со сниженными резервами костного мозга (например, вследствие предыдущей химиотерапии или плохого общего состояния) начальную дозу рекомендуется снижать до 12 мг/м" поверхности тела или ниже.

Последующие дозы и время их введения определяют в зависимости от степени и продолжительности миелосупрессии. В таблице 1 приведены рекомендации по коррекции доз при лечении распространенного рака молочной железы и неходжкинской лимфомы, исходя из самого низкого количества лейкоцитов и тромбоцитов (которая обычно наблюдается примерно через 10 суток после введения препарата).

Таблица 1.

Комбинированная терапия. МИТОЛЕК можно применять как составляющую комбинированной химиотерапии. При метастатическом раке молочной железы эффективна терапия препаратом МИТОЛЕК в сочетании с циклофосфамидом и 5-фторурацилом или метотрексатом и митомицином С.

При применении препарата МИТОЛЕК в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами начальную дозу необходимо снижать на 2-4 мг/м2 поверхности тела по сравнению с рекомендованной дозой при монотерапии. Последующие дозы определяют в зависимости от степени и продолжительности миелосупрессии (см. таблицу I).

Острый нелимфобластный лейкоз.

Монотерапия. Для индукции ремиссии МИТОЛЕК рекомендуется назначать 1 раз в сутки в дозе 12 мг/м2 поверхности тела в течение 5 дней подряд (суммарная доза составляет 60 мг/м2).

Комбинированная терапия. При лечении острого нелимфобластного лейкоза (ОНЛЛ) МИТОЛЕК чаще всего применяют в сочетании с цитарабином. Такая комбинированная схема эффективна как при первичном ОНЛЛ, так и при рецидиве заболевания.

При индукционной терапии первой линии МИТОЛЕК вводят внутривенно в дозе 10-12 мг/м2 поверхности тела в сутки 3 дня подряд в комбинации с цитарабином в дозе 100 мг/м2 поверхности тела в сутки в течение 7 суток (путем непрерывной внутривенной инфузии). Обычно после первого курса индукционной терапии назначают еще один курс индукционной терапии и курс консолидирующей терапии. В каждом конкретном случае решение о модификации стандартной схемы терапии принимает врач, учитывая состояние больного.

В случае рецидива заболевания или неэффективности традиционной химиотерапии первой линии можно применять МИТОЛЕК в сочетании с этопозидом. Однако следует иметь в виду, что комбинированная терапия препаратом МИТОЛЕК и этопозидом или другими цитотоксическими препаратами может вызывать более выраженную миелосупрессию, чем монотерапия препаратом МИТОЛЕК.

Коррекцию доз препарата МИТОЛЕК осуществляют в зависимости от тяжести токсических эффектов, ответа на терапию и индивидуальных характеристик пациентов.

Гормонрефрактерный рак предстательной железы с болевым синдромом

МИТОЛЕК назначают в дозе 12 мг/м“ поверхности тела путем коротких внутривенных инфузий с интервалами в 21 день в сочетании с преднизолоном (10 мг перорально).

В таблицах 2 и 3 приведены рекомендации по коррекции доз препарата МИТОЛЕК при лечении гормонрефрактерного рака предстательной железы с болевым синдромом.

Таблица 2.

Таблица 3.

Рассеянный склероз

МИТОЛЕК вводят в дозе 12 мг/м2 поверхности тела каждые 3 месяца. В случае появления нежелательных побочных эффектов дозы корректируют согласно рекомендациям в таблице 4.

Таблица 4.

Плановая продолжительность лечения пациентов, которые получают рекомендованные дозы 12 мг/м2 поверхности тела, обычно составляет 24 месяца. В отдельных случаях продолжительность можно сократить, например, вследствие токсических эффектов. Успех лечения зависит не только от продолжительности терапии.

Некоторые пациенты получали митоксантрон длительное время, при этом кумулятивные дозы превышали 100 мг/м2 поверхности тела. Однако обычно кумулятивную дозу 100 мг/м2 поверхности тела превышать не рекомендуется. Решение о целесообразности терапии продолжительностью более двух лет должен принимать врач индивидуально в каждом конкретном случае.

Лечение особых групп пациентов

В случае отклонения от нормы результатов печеночных тестов может потребоваться коррекция доз. При лечении пациентов с заболеваниями печени необходима осторожность.

Осторожность также необходима при лечении пациентов с заболеваниями почек.

Дозолимитирующим фактором при терапии митоксантроном является угнетение функции костного мозга. Наиболее выраженная и длительная миелосупрессия наблюдается у пациентов, ранее получавших химио- или лучевую терапию.

Со стороны крови и лимфатической системы

Транзиторная лейкопения со снижением количества лейкоцитов до самого низкого уровня через 10-13 суток после введения митоксантрона (тяжелая лейкопения у 6 % пациентов), тромбоцитопения (тяжелая тромбоцитопения у 1 % пациентов). Анемия. Вторичные злокачественные заболевания (острый лейкоз).

Со стороны нервной системы

Неспецифические нежелательные побочные эффекты неврологического характера, в частности, сонливость, неврит, спутанность сознания, судороги, беспокойство, слабая парестезия.

Со стороны органа зрения

Обратимая окраска склеры в голубой цвет, конъюнктивит.

Со стороны сердечной системы

Бессимптомное уменьшение фракций выброса левого желудочка и транзиторные изменения ЭКГ при длительном лечении. Аритмии. Сердечная недостаточность после длительного лечения (у 2,6 % пациентов, получивших кумулятивную дозу митоксантрона 140 мг/м2 поверхности тела), кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Ринит. Одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Слабая тошнота и рвота отмечаются примерно у половины пациентов (тяжелые тошнота и рвота - у 1 % больных), стоматит, диарея, абдоминальная боль, анорексия, запор, воспаление слизистых оболочек, изменение вкусовых ощущений. Желудочно-кишечные кровотечения.

Со стороны гепатобилиарной системы

Повышение уровня печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция I-II степени отмечается примерно у половины пациентов (тяжелая алопеция - в единичных случаях). Транзиторные изменения окраски кожи. Высыпания, онихолиз, окраска кожи и ногтей в голубой цвет, дистрофия ногтей.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Изменения окраски мочи в течение 24 часов после введения препарата. Повышение уровня креатинина и азота в сыворотке крови.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Аменорея.

Эффекты общего характера и местные реакции

Аллергические реакции (в частности экзантема, одышка, артериальная гипотензия, анафилактические/анафилактоидные реакции), анафилактический шок. Слабость, озноб. Местные реакции в месте экстравазации (эритема, отек, боль, жжение, окраска кожи в голубой цвет, некроз); флебит.

Со стороны метаболизма

Синдром лизиса опухоли (с такими проявлениями как гиперурикемия, гиперкалиемия, гиперфосфатемия и гипокальциемия).

В зависимости от дозы и физического состояния пациента могут отмечаться токсические поражения системы кроветворения (с такими проявлениями, как агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения), желудочно-кишечного тракта, печени и почек.

В редких случаях непреднамеренное однократное введение митоксантрона в дозах более 10 раз выше рекомендованной вызывало летальный исход вследствие тяжелой лейкопении с сопутствующими инфекциями.

Специфический антидот митоксантрона неизвестен.

В случае передозировки пациент должен находиться под пристальным наблюдением. Лечение - симптоматическое и поддерживающее.

Маловероятно, что перитонеальный диализ или гемодиализ могут быть эффективными в случае передозировки, поскольку митоксантрон интенсивно связывается с тканями.

Особые меры безопасности.

Препарат применяют в специализированном стационаре.

При работе с препаратом необходимо придерживаться общих правил безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.

Необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами).

Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов препарата МИТОЛЕК на кожу, слизистые оболочки или в глаза. Если это все же произошло, пораженное место немедленно промывают большим количеством воды.

При отборе препарата из флакона его следует держать пробкой вверх, поскольку при контакте раствора митоксантрона с пробкой потенциально возможно его распыление. Беременному медицинскому персоналу нельзя работать с препаратом.

Рекомендуется такая процедура очистки поверхностей в случае попадания на них растворов препарата МИТОЛЕК. Готовят 50 % водный раствор свежей концентрированной хлорной извести (с содержанием активного хлора приблизительно 10-13 %). Можно использовать коммерческие средства любых известных производителей, содержащих гипохлорит натрия или кальция. Полученным раствором хлорной извести смачивают кусок ткани и накладывают его на загрязненный участок. Разлитый раствор препарата МИТОЛЕК можно считать дезактивированным после полного исчезновения голубой окраски. Затем участок промывают водой и протирают сухой тканью. Все эти манипуляции необходимо производить в защитной одежде.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые контактировали с препаратом МИТОЛЕК при приготовлении и введении растворов для инфузий и уборке, необходимо уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, желательно путем высокотемпературного сжигания.

Особенности применения.

Лечение митоксантроном должно проводиться под контролем врача-онколога при наличии средств для клинического и лабораторного мониторинга состояния пациента во время и после лечения.

При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила работы с цитотоксическими веществами.

В процессе лечения необходимо регулярно контролировать главные клинические, гематологические и биохимические показатели. Количество форменных элементов крови необходимо определять несколько раз в течение курса лечения. В зависимости от этих показателей соответствующим образом корректируют дозы препарата.

Митоксантрон необходимо с осторожностью назначать пациентам с миелосупрессией или плохим общим состоянием. В таких случаях рекомендуется чаще определять количество форменных элементов крови и обращать особое внимание на количество нейтрофилов. Миелосупрессия может быть тяжелее и продолжительнее у пациентов, ранее получавших химио- или лучевую терапию, а также у истощенных больных.

Отмечались случаи функциональных изменений со стороны сердца, в частности развитие хронической сердечной недостаточности и уменьшение фракции выброса левого желудочка. Большинство побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы отмечались у пациентов, ранее получавших антрациклины или другие кардиотоксические онколитические препараты и/или лучевую терапию на область грудной клетки/средостения, а также у больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе. Пациентам этих категорий митоксантрон рекомендуется назначать в полной дозе по типовой схеме, однако в таких случаях врач должен быть особенно внимательным и проводить регулярные тщательные кардиологические обследования с самого начала лечения. Особая осторожность необходима при лечении больных, которые ранее получили максимальные кумулятивные дозы антрациклинов (например, доксорубицина или даунорубицина).

Поскольку опыт длительной терапии митоксантроном ограничен, рекомендуется также проводить кардиологические обследования пациентов без определенных факторов риска, если кумулятивная доза митоксантрона превышает 160 мг/м2 поверхности тела.

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью, отеками, асцитом или плевральным выпотом должны находиться под пристальным наблюдением.

Митоксантрон может окрашивать мочу в сине-зеленый цвет в течение 24 часов после введения препарата. Пациентов следует заранее предупреждать об этом явлении.

В редких случаях кожа и ногти могут приобретать голубоватую окраску. Очень редко наблюдается обратимое голубое окрашивание склер.

При лечении митоксантроном лейкоза может развиваться гиперурикемия вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток. Для предотвращения этого явления необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови и назначать препараты для снижения концентрации мочевой кислоты еще до начала противолейкозной терапии.

Системные инфекции необходимо пролечить непосредственно перед или в процессе терапии митоксантроном.

Сведения о введении митоксантрона другими путями, кроме внутривенного, отсутствуют. Неизвестно, безопасно ли вводить митоксантрон интратекально.

Иммунизация в период лечения митоксантроном может быть неэффективной. Следует избегать иммунизации живыми вирусными вакцинами.

Лечение митоксантроном может вызвать снижение количества сперматозоидов и качества спермы у пациентов-мужчин.

Пациенткам репродуктивного возраста и их партнерам необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения и в течение минимум 6 месяцев после окончания терапии митоксантроном.

Особенности применения при лечении больных рассеянным склерозом

Лечение митоксантроном должно проводиться под контролем специалиста по лечению рассеянного склероза.

Поскольку митоксантрон может отрицательно влиять на функцию сердца, перед началом терапии и при появлении симптомов сердечной недостаточности в процессе терапии проводят измерения фракции выброса левого желудочка (с помощью эхокардиографии или изотопного сканирования). При уменьшении фракции выброса левого желудочка до уровня менее 50 % от нормы митоксантрон, как правило, отменяют.

Пациентам, которые ранее получили общую кумулятивную дозу митоксантрона 100 мг/м2 поверхности тела, необходимо проходить полное кардиологическое обследование (с измерением фракции выброса левого желудочка) до начала терапии. Пациентам, которые получили общую кумулятивную дозу митоксантрона 140 мг/м2 поверхности тела, препарат не назначают.

Перед началом терапии, а также в процессе лечения, особенно при появлении признаков развития инфекции, необходимо проводить полный анализ крови (с определением количества тромбоцитов). Перед каждым введением митоксантрона также необходимо определять уровень печеночных ферментов в сыворотке крови.

При наличии у больного рассеянным склерозом нарушений функции печени назначать митоксантрон не рекомендуется. Клиренс митоксантрона у таких пациентов снижен, а схема коррекции доз для таких случаев еще не разработана.

Применение в период беременности или кормления грудью

Соответствующие хорошо контролируемые клинические исследования на беременных не проводились. Доклинические исследования показали репродуктивную токсичность, мутагенность и канцерогенность митоксантрона, т.е. он может представлять потенциальную опасность для человека. Исследования тератогенности на животных были недостаточными, поэтому риск тератогенных эффектов оценить невозможно.

Митоксантрон не назначают беременным.

Митоксантрон был обнаружен в грудном молоке в значительной концентрации (18 нг/мл) через 28 суток после последнего введения препарата. Поскольку митоксантрон потенциально может вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, кормление грудью необходимо прекратить до начала терапии.

Дети. Опыт применения препарата МИТОЛЕК в педиатрической практике ограничен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работы с другими механизмами

Поскольку МИТОЛЕК может вызывать определенные нежелательные побочные эффекты, он может негативно влиять на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

При применении препарата МИТОЛЕК в сочетании с другими лекарственными средствами, угнетающими функцию костного мозга, миелотоксичность митоксантрона и/или других препаратов может усиливаться.

При комбинированном применении препарата МИТОЛЕК и других потенциально кардиотоксичных лекарственных средств (например, других антрациклинов) риск кардиотоксических эффектов возрастает.

Терапия ингибиторами топоизомеразы II, в частности митоксантроном, в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами и/или лучевой терапией ассоциируется с возрастанием риска развития острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома.

Иммунизация в период лечения митоксантроном может быть неэффективной.

Несовместимость. Не допускается смешивание препарата МИТОЛЕК с гепарином в одном инфузионном флаконе, поскольку при этом может образовываться осадок.

МИТОЛЕК не следует смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном флаконе.

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать!

2,5 года.

По рецепту.

По 5 мл или по 10 мл во флаконы стеклянные, укупоренные пробками резиновыми с алюминиевыми колпачками или с колпачками комбинированными из алюминия и пластмассы.

По 1 флакону по 5 мл или по 1 флакону по 10 мл вместе с инструкцией по медицинскому применению упаковывают в пачку. Допускается упаковка по 10 пачек с флаконом по 5 мл № 1 или по 10 мл № 1 в пленку.

Производитель

ПАО «ФАРМСТАНДАРТ-БИОЛЕК».

Адрес

61070, Украина, г. Харьков, Померки.