Инструкция по применению Несклер (Капсулы): описание, состав, ФТГ, МНН

1 капсула содержит:

Финголимода - 0,50 мг, в виде финголимода гидрохлорида - 0,56 мг;

вспомогательные вещества: лактулоза 47,45 мг; повидон 1,04 мг; полиэтиленгликоль-6000 0,95 мг.

Состав твердой желатиновой капсулы № 3:

корпус: желатин 28,2240 мг, титана диоксид 0,5760 мг;

крышечка: желатин 18,8129 мг, титана диоксид 0,3840 мг, индиготин FD&C Вlue2 0,0031 мг.

Твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом белого цвета и крышечкой голубого цвета. Содержимое капсул - белого или почти белого цвета порошок.

Иммунодепрессанты. Селективные иммунодепрессанты. Код АТС: L04AA27.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Финголимод является модулятором рецептора сфингозин-1-фосфата. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимодфосфата. Финголимодфосфат в низких наномолярных концентрациях связывается с рецепторами сфингозин-1-фосфата (S1P) 1 типа на лимфоцитах, проходит через гематоэнцефалический барьер и связывается с S1P-рецепторами 1 типа на нейронах в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, финголимодфосфат блокирует способность лимфоцитов к выходу из лимфатических узлов, вызывая, главным образом, перераспределение, а не угнетение активности лимфоцитов. Исследования на животных показали, что данное перераспределение уменьшает проникновение патогенных лимфоцитов, в том числе противовоспалительных клеток Th17, в ЦНС, где они вовлекаются в воспалительный процесс и повреждение нервной ткани. Исследования на животных и in vitro показали, что финголимод может также действовать посредством взаимодействия с S1P рецепторами на нейронах.

В течение 4-6 часов после однократного приема препарата в дозе 0,5 мг число лимфоцитов крови снижается приблизительно до 75% от исходного значения. При длительном ежедневном приеме препарата число лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-х недель, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30% от исходного уровня. У 18% больных отмечалось (по крайней мере однократное) снижение числа лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. При регулярном приеме препарата снижение числа лимфоцитов сохранялось. Поскольку большинство Т- и В-лимфоцитов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. Однако около 15-20% Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками иммунологической памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода.

В течение нескольких дней после прекращения приема препарата в крови отмечается повышение числа лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после прекращения лечения. Постоянный прием финголимода приводит к небольшому снижению числа нейтрофилов приблизительно до 80% от исходного показателя. Моноциты не подвержены воздействию финголимода.

В начале лечения финголимодом отмечалось временное снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и замедление атриовентрикулярной проводимости. Максимальное снижение ЧСС наблюдалось в течение 6 часов после приема, причем 70% нежелательных хронотропных явлений приходилось на первый день приема. В течение курса приема финголимода, частота сердечных сокращений возвращается к норме в течение 1 месяца. Понижение частоты сердечных сокращений, вызванное приемом финголимода, может быть купировано парентеральным введением атропина или изопреналина. Показано, что ингаляция сальметерола оказывает незначительный положительный хронотропный эффект. В начале лечения финголимодом также наблюдается учащение случаев преждевременного сокращения предсердий, однако увеличение частоты фибрилляции/трепетания предсердий, желудочковой аритмии или эктопии не наблюдается. Связь между приемом финголимода и уменьшением сердечного выброса не установлена. Финголимод не оказывает воздействия на автономные функции сердца, включая суточные изменения ЧСС и ответ на физические упражнения.

Прием финголимода однократно или многократно в дозах 0,5 мг и 1,25 мг в течение двух недель не приводил к значимому повышению сопротивления дыхательных путей по показателям ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1 секунду) или МОС25-75 (объемная форсированная скорость выдоха в интервале 25 - 75 % от форсированной жизненной емкости легких). Однократный прием финголимода в дозе 5 мг (десятикратно превышающей рекомендуемую), тем не менее, вызывал дозозависимое повышение сопротивления дыхательных путей. Применение финголимода многократно, в дозах 0,5, 1,25 или 5 мг не приводило к изменению показателей насыщаемости кислородом или десорбции в результате физической активности и не приводило к изменению показателей оксигенации или десатурации при нагрузке или к повышению реактивности при тесте с метахолином. Пациенты, принимающие финголимод, имели нормальную бронхо дилатационную реакцию при применении ингаляционных бета-агонистов.

Фармакокинетика

Фармакологически активным метаболитом является (S)-энантиомер финголимодфосфата.

Абсорбция

При приеме внутрь абсорбируется > 85% дозы. Абсорбция финголимода происходит медленно (время достижения максимальной концентрации в плазме крови, tmax 12-16 ч). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93%. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приема препарата (1 раз в сутки). Равновесная концентрация финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема. После многократного приема 0,5 мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимодфосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе.

Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию (Сmax) или экспозицию (AUC - площадь под кривой «концентрация-время») финголимода. Сmax финголимодфосфата увеличивалась на 34 %, но AUC не менялась. Таким образом, финголимод можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Финголимод в значительной степени распределяется в эритроцитах (фракция финголимода в клетках крови 86%). Финголимодфосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови < 17%). Финголимод и финголимодфосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (> 99%). Связь финголимода и финголимодфосфата с белками плазмы не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объем распределения около 1200 + 260 л). Исследование на четырех здоровых добровольцах, которые получали однократную внутривенную дозу аналога финголимода, меченного радиоактивным йодом, показало, что финголимод проникает в головной мозг. В исследовании у 13 пациентов-мужчин с рассеянным склерозом, получавшим финголимод в дозе 0,5 мг в день, среднее количество финголимода (и финголимодфосфата) в семенной жидкости, в равновесном состоянии, оказалось приблизительно в 10000 раз ниже, чем исходная пероральная доза (0,5 мг).

Метаболизм

Биотрансформация финголимода у человека происходит путем обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимодфосфата; путем окислительной биотрансформации с помощью изоферментов цитохрома CYP4F, преимущественно CYP4F2, с последующей деградацией подобно жирным кислотам до неактивных метаболитов; а также путем образования фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов финголимода.

Основной фермент, участвующий в метаболизме финголимода, частично идентифицирован и может быть CYP4F2 или CYP3A4.

После однократного приема финголимода внутрь, основными финголимод-родственными компонентами в крови в течение 34 дней после приема, являются финголимод (23,3%), финголимодфосфат (10,3%) и неактивные метаболиты (метаболит М3 карбоновой кислоты (8,3%), метаболит церамида М29 (8,9%) и метаболит церамида М30 (7,3%).

Выведение

Показатель клиренса финголимода из крови составляет (6,3 ± 2,3) л/ч, а средний конечный период полувыведения Т1/2 составляет 6-9 дней. Уровень финголимодфосфата снижается параллельно уровню финголимода в терминальной фазе, что приводит к Т1/2, сходному с Т1/2 финголимода. После перорального применения 81% дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и финголимодфосфат не выводятся в интактном виде с мочой, но являются основными соединениями в кале, где количество каждого составляет < 2,5% дозы. Через 34 дня выведение принятой дозы составляет 89%. Характеристики у отдельных групп пациентов.

Фармакокинетика финголимода и финголимодфосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов разного этнического происхождения.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, отмечалось повышение значений Сmах и AUC для финголимода на 32% и 43% соответственно и для финголимодфосфата на 25% и 14% соответственно, причем конечный период полувыведения не изменялся. Применение препарата Несклер® у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени (классы А, В и С по Чайлд-Пью) не отмечалось изменение Сmах финголимода, однако AUC финголимода возрастала соответственно на 12%, 44% и 103%. У пациентов с нарушениями функции печении тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) Сmах финголимодфосфата уменьшалась на 22% и AUC не существенно не изменялась. Фармакокинетику финголимодфосфата не изучали у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Конечный период полувыведения финголимода не изменялся у субъектов с нарушениями функции печени легкой степени, однако возрастал приблизительно на 50% у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени.

Механизм выведения и результаты исследований популяционной фармакокинетики указывают на то, что коррекции дозы не требуется для пациентов пожилого возраста. Однако следует с осторожностью применять препарат Несклер® у пациентов в возрасте старше 65 лет вследствие ограниченного клинического опыта.

Фармакокинетика препарата Несклер® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

Несклер® показан в качестве монотерапии для модификации течения высокоактивного рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза у взрослых пациентов следующих групп:

Пациенты с высокой активностью заболевания, несмотря на проведение терапии, по крайней мере, одним препаратом, модифицирующим течение заболевания.

Эти пациенты могут быть определены, как «не ответившие» на полный, адекватно назначенный курс терапии (в общем случае - не менее года лечения), одним видом терапии, модифицирующим течение заболевания. У пациентов должен присутствовать как минимум 1 рецидив в течение предыдущего года терапии, и как минимум 9 Т2-очагов, определяемых по данным МРТ головного мозга, или хотя бы 1 очаг поражения, накапливающий гадолиний. «Не ответившие» могут быть также определены, как пациенты с неизменной или увеличивающейся частотой рецидивов или продолжающимися тяжёлыми рецидивами, по сравнению с предыдущим годом.

или:

Пациенты с быстроразвивающимся, тяжёлым ремиттирующим рассеянным склерозом, определяемым как наличие 2-х и более инвалидизирующих рецидивов в течение одного года, или наличие 1 или более очагов, накапливающих гадолиний, по данным МРТ головного мозга, или значительное нарастание Т2-очагов поражения по данным МРТ, по сравнению с данными предыдущего МРТ.

Финголимод назначается для уменьшения частоты клинических обострений болезни и уменьшения прогрессирования нетрудоспособности.

Синдром иммунодефицита.

Повышенный риск оппортунистических инфекций, в том числе у иммунокомпрометированных пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию в настоящее время или в прошлом.

Активные фазы тяжелых инфекций, хронических инфекций (гепатиты, туберкулез).

Выявленные злокачественные новообразования в активной фазе, за исключением базально-клеточного рака кожи.

Тяжелые поражения печени (класс С по Чайлд-Пью).

Инфаркт миокарда, который произошел в течение последних 6 месяцев; нестабильная стенокардия; инсульт; транзиторная ишемическая атака; декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации, или сердечная недостаточность III/IV классов.

Существующие или имеющиеся в анамнезе блокада второй степени типа Мобитц II, атриовентрикулярная блокада III степени, синдром слабости синусового узла (если пациент не имеет функционирующего кардиостимулятора).

Исходное значение интервала QTc ≥ 500 мс.

Прием антиаритмических средств классов Iа и III.

Гиперчувствительность к финголимоду или любому другому компоненту препарата.

Эффективность и безопасность применения препарата Несклер® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Перед началом терапии препаратом Несклер® у женщин, имеющих фертильный потенциал, должен быть получен отрицательный результат теста на беременность.

Во время терапии препаратом и как минимум в течение 2-х месяцев после окончания его применения, следует использовать надежные способы контрацепции. Необходимо исключить беременность до начала лечения финголимодом. Если во время лечения финголимодом возникает беременность, то терапию следует отменить.

Согласно результатам экспериментальных исследований, отрицательное действие финголимода на фертильность маловероятно.

При назначении препарата Несклер® врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о возможном риске отрицательного влияния препарата на плод в период беременности. При применении препарата в экспериментальных исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность, включавшая гибель плода и пороки развития органов, особенно незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки. Кроме того рецепторы сфингозин-1-фосфата, на которые воздействует финголимод, вовлечены в процесс формирования сосудов во время эмбриогенеза. В настоящее время неизвестно о влиянии финголимода на формирование сердечнососудистой системы у человека, и имеются очень ограниченные данные по применению препарата у беременных женщин.

Данные о влиянии финголимода на сократительную деятельность матки и роды нет.

В экспериментальных исследованиях у животных, получавших препарат, отмечалось выделение препарата с молоком. Концентрация препарата в молоке животных была в 2-3 раза выше, чем в плазме лактирующих животных. Учитывая теоретическую возможность развития нежелательных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат.

Рекомендуемая доза препарата составляет одну капсулу 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки вне зависимости от времени приема пищи. В случае пропуска приема, на следующий день препарат Несклер® применяют в обычное время. Препарат предназначен для длительного применения.

Пациенты, получавшие ранее лечение интерфероном-бета и глатирамера ацетатом, при хорошей переносимости (отсутствие нейтропении), могут быть переведены на лечение препаратом Несклер®.

При применении препарата Несклер® через 2-3 месяца после прекращения терапии натализумабом возможно усиленное совместное влияние на иммунную систему из-за длительного периода полувыведения натализумаба. Необходимо соблюдать осторожность при переводе пациента с натализумаба на финголимод.

У всех пациентов необходимы регистрация ЭКГ и контроль артериального давления перед первым приемом препарата и через 6 часов после первого приема. После первого приема первой дозы препарата Несклер® всем пациентам следует проводить наблюдение в течение 6 часов, включающее: измерение частоты сердечных сокращений и артериального давления каждый час, а также электрокардиографию до начала лечения препаратом и через 6 часов после приема первой дозы препарата с целью как можно ранней диагностики возможных проявлений брадиаритмии. Рекомендуется непрерывный мониторинг ЭКГ в реальном времени в течение 6 часов.

При развитии брадиаритмии на фоне начала терапии препаратом при необходимости должны быть проведены соответствующие мероприятия с целью коррекции данного нарушения, обеспечено наблюдение за пациентом вплоть до купирования данного состояния. При необходимости проведения лекарственной терапии в период мониторинга после применения первой дозы наблюдение за пациентом необходимо продлить в условиях стационара по меньшей мере до следующего утра. После применения второй дозы препарата Несклер® у таких пациентов необходимо повторить все мероприятия, как и после применения первой дозы препарата.

Дополнительное наблюдение вплоть до разрешения состояния также требуется в следующих случаях:

если частота сердечных сокращений через 6 часов после первого приема препарата составляет < 45 уд/мин, или составляет наименьшее значение за весь период наблюдения;

при выявлении впервые возникшей АВ-блокады II степени или выше по данным ЭКГ через 6 часов после первого приема препарата;

если интервал QTc на ЭКГ составляет ≥ 500 мсек.

При возобновлении терапии препаратом Несклер®, после перерыва в терапии, необходимо проведение мониторинга деятельности сердечно-сосудистой системы, как и после приема первой дозы, в случае перерыва терапии:

хотя бы на 1 день в течение первых 2-х недель терапии;

более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения;

более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата Несклер® у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано.

Хотя коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени не требуется, лечение препаратом Несклер® данных пациентов следует проводить с осторожностью. Рекомендован контроль активности печеночных трансаминаз за 6 месяцев до начала терапии препаратом. При отсутствии клинических проявлений поражения печени определение уровня печеночных трансаминаз рекомендовано проводить в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцы лечения, а затем периодически. Повышение активности печеночных трансаминаз ≥ 5 верхней границы нормы (ВГН) требует более частого биохимического исследования сыворотки крови, включая определение уровня билирубина и щелочной фосфатазы. При появлении симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени (рвота и тошнота неизвестной этиологии, желтуха, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, темный цвет мочи) необходимо провести определение активности печеночных ферментов. При выявлении поражения печени лечение препаратом следует прекратить.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекции дозы препарата у данной категории пациентов не требуется, однако лечение следует проводить с осторожностью в связи с отсутствием клинического опыта применения препарата у пациентов старше 65 лет.

Пациенты с сахарным диабетом

Исследований по применению препарата Несклер® у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у данной категории пациентов из-за риска развития макулярного отека, для исключения развития которого требуется регулярно проводить офтальмологический контроль.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты младше 18 лет

Эффективность и безопасность применения препарата Несклер® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Прекращение лечения препаратом

При прекращении лечения препаратом необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после последнего применения препарата Несклер®. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1-2 месяцев после прекращения приема препарата Несклер® возможно дополнительное угнетающее воздействие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.

При применении финголимода в дозе 0,5 мг отмечались следующие серьезные

нежелательные явления (НЯ): инфекции, макулярный отек и преходящая атриовентрикулярная блокада в начале лечения. Наиболее часто (частота > 10%) при применении препарата в дозе 0,5 мг наблюдались головная боль, повышение активности печеночных трансаминаз, диарея, кашель, грипп, синусит и боль в спине.

Ниже представлены нежелательные явления (НЯ) в соответствии с частотой их возникновения: очень часто (> 1/10 назначений); часто (1/10-1/100 назначений); нечасто (1/100-1/1000 назначений); редко (1/1000-1/10000 назначений); очень редко (< 1/10000 назначений), включая отдельные сообщения. В пределах каждой частоты НЯ располагаются в порядке убывания степени тяжести. Самой частой причиной (частота более 1%) прекращения терапии (в дозе 0,5 мг) являлось повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) - 2,2%.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит; часто - бронхит, инфекции, вызванные вирусом герпеса, опоясывающий лишай, отрубевидный лишай; редко - пневмония*, частота неизвестна - криптококковая инфекция.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, сыпь.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - лимфопения, лейкопения.

Психические нарушения: часто - депрессия; нечасто - подавленное настроение.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, мигрень; редко - синдром обратимой задней энцефалопатии.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - макулярный отек.

Нарушения со стороны сердца: часто - брадикардия, атриовентрикулярная блокада.

Нарушения со стороны сосудов: повышение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, часто - одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экзема, алопеция, зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боль в спине.

Общие расстройства: часто - астения.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ГГТ, ACT); часто - повышение триглицеридов крови; нечасто - нейтропения.

*НЯ, связь которых с приемом препарата расценивается как «вероятная».

Инфекции

При применении финголимода в клинических исследованиях в рекомендуемой дозе (0,5 мг 1 раз в сутки) у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС) общая частота инфекций (65,1%) была сходной с таковой в группе плацебо.

Однако у пациентов, получавших финголимод, чаще отмечались бронхит, опоясывающий лишай и пневмония.

Случаи диссеминированной герпетической инфекции, включая случаи, приведшие к летальному исходу, были зарегистрированы даже при назначении финголимода в дозе 0,5 мг.

Неврологические нарушения

Имеются сообщения о редких случаях поражения нервной системы у пациентов, получающих финголимод в высоких дозах (от 1,25 мг до 5,0 мг), с развитием ишемических и геморрагических атак, а также синдрома обратимой задней энцефалопатии. Также отмечались случаи развития атипичных неврологических поражений, такие как ОДЭМ (острый диссеминированный энцефаломиелит) - подобные состояния.

Нарушения со стороны сосудов

При терапии пациентов финголимодом в дозе 1,25 мг отмечались окклюзии периферических артерий. Имеются единичные наблюдения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии, а также ишемического и геморрагического инсульта при применении финголимода в дозе 0,5 мг.

Макулярный отек

При применении препарата в рекомендуемой дозе в клинических исследованиях у пациентов с РРС частота отека макулы составляла 0,54%. В большинстве случаев развитие макулярного отека наблюдалось в течение 3-4 месяцев после начала лечения. В ряде случаев наблюдался отек макулы без клинических проявлений (выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макулярный отек сопровождался нечеткостью зрения или снижением остроты зрения. При прекращении лечения препаратом в большинстве случаев происходило снижение выраженности или спонтанное разрешение отека макулы. Частота развития макулярного отека повышалась при наличии в анамнезе увеита.

Брадиаритмия

В клинических исследованиях в начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение числа сердечных сокращений (ЧСС) и замедление атриовентрикулярной проводимости. При этом максимальное снижение ЧСС наблюдалось в течение 6 часов после приема препарата (среднее снижение на 12-13 ударов в минуту), и 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения.

В клинических исследованиях в начале терапии финголимодом в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС атриовентрикулярная блокада (АВ блокада) I степени (удлинение времени проведения импульса при электрокардиографическом исследовании, ЭКГ) наблюдалась в 4,7% (1,6% в группе плацебо). АВ блокада II степени была выявлена у менее чем 0,2% пациентов, получавших финголимод в рекомендуемой дозе. Нарушения проводимости, наблюдаемые как в клинических исследованиях, так и на постмаркетинговом этапе, как правило, были транзиторными и бессимптомными, не требовали терапии, и проходили в течение первых 24 ч после начала лечения; у некоторых пациентов отмечались такие симптомы, как снижение артериального давления, головокружение, усталость и/или ощущение сердцебиения, которые также самостоятельно разрешались в течение 24 часов. На постмаркетинговом этапе описаны отдельные случаи полной АВ-блокады после приема первой дозы финголимода которые носили преходящий характер и спонтанно разрешались. Хотя в большинстве случаев для купирования данных НЯ не требовалось медицинского вмешательства, в одном случае в клиническом исследовании у пациента, получавшего финголимод в рекомендуемой дозе, бессимптомная АВ блокада II степени типа Мобитц I была купирована с помощью изопреналина.

Отмечены случаи асистолии и необъяснимой внезапной смерти после первого приема препарата, однако связь между приемом финголимода и данными событиями не доказана.

Дыхательная система

В клиническом исследовании после первого месяца применения финголимода в дозе 0,5 мг отмечалось незначительное дозозависимое снижение показателей объема форсированного выдоха за 1-ую секунду (ОФВ1) и диффузионной способности легких по углерода монооксиду (DLCO), в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. Отмена терапии сопровождалась нормализацией показателей.

Снижение DLCO к 24 месяцу применения финголимода в дозе 0,5 мг составило 3,3% в сравнении с 2,7% в группе плацебо.

Повышение артериального давления

В клинических исследованиях применение препарата в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС отмечалось небольшое повышение артериального давления (АД) в среднем на 3 мм рт. ст. систолического, на 1 мм рт. ст. - диастолического. Повышение АД наблюдалось

приблизительно через 1 месяц после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение АД отмечалось у 6,5% пациентов, получавших финголимод в рекомендуемой дозе (3,3% в группе плацебо). По данным постмаркетинговых наблюдений артериальная гипертензия отмечалась в течение первого месяца лечения и в некоторых случаях требовала применения гипотензивных средств или прерывания лечения.

Нарушение функции печени

В клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз (преимущественно, АЛТ). При рекомендуемой дозе 0,5 мг в 8,0% случаев отмечалось бессимптомное повышение активности АЛТ в ≥ 3 раза выше ВГН (верхняя граница нормы) и в 1,8% случаев - в ≥ 5 ВГН, по сравнению с группой плацебо. В большинстве случаев повышение активности АЛТ наблюдается в течение первых 6-9 месяцев терапии. У некоторых пациентов повторное повышение активности АЛТ отмечалось после возобновления терапии финголимодом.

Нормализация активности АЛТ в плазме крови происходила приблизительно через 2 месяца после прекращения приема препарата.

У небольшого количества пациентов с повышенной активностью АЛТ ≥ 5 ВГН, продолжавших лечение препаратом, нормализация активности АЛТ произошла приблизительно через 5 месяцев терапии.

В клинических исследованиях повышение активности трансаминаз происходило в различные сроки, хотя большинство случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев терапии.

Лимфомы

Случаи лимфом различных видов отмечались как в течение клинических исследований, так и в пострегистрационном периоде, включая один летальный случай В-клеточной лимфомы, положительной по вирусу Эпштейн-Барра. Частота В- и Т-клеточных лимфом в группе пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, была выше средней распространенности этих заболеваний в общей популяции.

Гемофагоцитарный синдром

В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечены очень редкие случаи развития гемофагоцитарного синдрома с летальным исходом, связанные с инфекционным заболеванием. Гемофагоцитарный синдром - состояние, ассоциированное с инфекционными заболеваниями, иммуносупрессией и рядом аутоиммунных заболеваний.

Получены сообщения о случаях развития рака кожи у пациентов, принимающих, финголимод.

Получены сообщения о случаях развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, принимающих финголимод.

Здоровые добровольцы удовлетворительно переносили однократный прием препарата в дозе 40 мг (доза в 80 раз превышающая рекомендуемую суточную), при этом у 5 из 6 добровольцев была выявлена незначительная обструкция дыхательных путей, сопровождающаяся ощущением легкого стеснения в грудной клетке или чувством дискомфорта.

Финголимод может вызывать развитие брадикардии. Снижение частоты сердечных сокращений обычно отмечается в течение одного часа после приема первой дозы и достигает максимума в течение 6 часов. Имеются сообщения о замедлении атриовентрикулярного проведения и отдельные сообщения о преходящих случаях АВ-блокады со спонтанным разрешением.

В случае передозировки при приеме первой дозы препарата Несклер® важно выявить проявление брадикардии, при этом может потребоваться проведение мониторинга до утра следующего дня. Необходим непрерывный мониторинг ЭКГ в реальном времени не менее 6 часов с контролем частоты сердечных сокращений и артериального давления каждый час. Если через 6 часов после первого приема ЧСС составило < 45 уд/мин или проявились ЭКГ-признаки II и выше степеней АВ-блокады, или QT-интервал составил ≥ 500 мсек, то следует продлить мониторинг в течение ночи до исчезновения признаков нарушения сердечного ритма. При возникновении АВ-блокады III степени в любое время суток необходимо обеспечить продолжительное мониторирование, включая ночной период. Финголимод не удаляется из организма посредством диализа и плазмафереза.

Признаками коррекции передозировки является исчезновение вышеописанных симптомов, в т.ч. брадикардии.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Фармакодинамическое взаимодействие

Учитывая возможность дополнительного угнетающего влияния на иммунную систему, следует соблюдать осторожность при применении финголимода вместе с противоопухолевыми иммунодепрессантами (в т.ч. глюкокортикостероидами) или

иммуномодуляторами. Поскольку глюкокортикостероиды обладают иммунодепрессивным действием, продолжительность лечения и их дозу при одновременном применении с финголимодом следует корректировать, основываясь на клинических данных.

В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов (в течение пяти дней), не отмечалось повышения частоты инфекций.

Необходимо с осторожностью применять финголимод у пациентов, получавших ранее в течение длительного времени такие препараты, как натализумаб или митоксантрон.

Ограничен опыт применения финголимода у пациентов, получающих сопутствующую терапию бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений (такими как верапамил, дилтиазем или ивабрадин), или другими препаратами, которые могут снижать частоту сердечных сокращений (например, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин). Применение этих препаратов в комбинации с препаратом Несклер® может сопровождаться развитием выраженной брадикардии и блокады сердца. При приеме финголимода в комбинации с атенололом ЧСС дополнительно снижается на 15% (при приеме с дилтиаземом такого эффекта не наблюдается). Ввиду мощного сочетанного влияния на частоту сердечных сокращений, препарат Несклер® не рекомендуется применять у пациентов, в настоящее время получающих эти лекарственные средства. Если предполагается лечение препаратом Несклер®, необходима консультация кардиолога относительно возможности перехода на препараты, не снижающие частоту сердечных сокращений, а также проведения мониторинга.

Применение финголимода у пациентов, получающих антиаритмически