Инструкция по применению Неуластим (Раствор): описание, состав, ФТГ, МНН

Каждый предварительно заполненный шприц (0,6 мл) содержит:

Активное вещество: пэгфилграстим* - 6 мг;

Концентрация 10 мг/мл рассчитана только для белка**.

Вспомогательные вещества: натрия ацетат - q.s. до pH 4,0, сорбитол - 30 мг, полисорбат-20 - 0,02 мг, вода для инъекций до 0,6 мл;

* Производится культурой клеток Escherichia coli с помощью технологии рекомбинантных ДНК с последующей конъюгацией с полиэтиленгликолем (ПЭГ);

** Если включен фрагмент ПЭГ, концентрация составляет 20 мг/мл.

Активность данного препарата не следует сравнивать с активностью другого пегилированного или непегилированного белка в той же терапевтической группе. Для получения дополнительной информации смотрите раздел «Фармакодинамика».

Прозрачный бесцветный раствор.

Иммуностимуляторы, колониестимулирующий фактор. Код ATX: L03AA13.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) представляет собой гликопротеин, который регулирует выработку и высвобождение нейтрофилов из костного мозга. Пэгфилграстим представляет собой ковалентный конъюгат рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора G-CSF (r-metHuG-CSF) с одной молекулой полиэтиленгликоля 20 кДа (ПЭГ). Пэгфилграстим является пролонгированной формой филграстима вследствие снижения почечного клиренса. Пэгфилграстим и филграстим, как было показано, имеют одинаковый механизм действия, вызывая значительное увеличение количества нейтрофилов в периферической крови в течение 24 часов и незначительное увеличение моноцитов и/или лимфоцитов. Аналогично филграстиму, нейтрофилы, образовавшихся в ответ на воздействие пэгфилграстима, демонстрируют нормальную или повышенную функциональную активность, что подтверждается с помощью теста хемотаксиса ми фагоцитарной функции. Как и другие гемопоэтические факторы роста, G-CSF может стимулировать эндотелиальные клетки человека in vitro. G-CSF может способствовать росту миелоидных клеток, в том числе злокачественных клеток in vitro аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro для некоторых немиелономных клеток.

В двух рандомизированных двойных слепых исследованиях у пациентов с раком молочной железы II-IV стадии с высоким риском, получавших миелосупрессивную химиотерапию, состоящую из доксорубицина и доцетаксела, применение пэгфилграстима в виде однократной дозы на цикл снижало продолжительность нейтропении и частоту фебрильной нейтропении, аналогично тому, что наблюдалось при ежедневных инъекциях филграстима (медиана 11 ежедневных инъекций). При отсутствии применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, в случае применения данного режима средняя продолжительность нейтропении 4-й степени составила от 5 до 7 дней, случаи фебрильной нейтропении наблюдались с частотой 30-40%. В одном исследовании (n = 157), в котором применялась фиксированная доза 6 мг пэгфилграстима, средняя продолжительность нейтропении 4-й степени для группы пэгфилграстима составляла 1,8 дня по сравнению с 1,6 днями в группе филграстима (разница 0,23 дня, 95% ДИ -0,15, 0,63). В течение всего исследования частота фебрильной нейтропении составляла 13% у пациентов, получавших пэгфилграстим, по сравнению с 20% у пациентов, получавших филграстим (разница 7%, 95% ДИ -19%, 5%). Во втором исследовании (n = 310), в котором использовалась доза, рассчитанная на вес (100 мкг/кг), средняя продолжительность нейтропении 4-й степени для группы пэгфилграстима составляла 1,7 дня, по сравнению с 1,8 дня в группе филграстима (разница 0,03 дня, 95% ДИ -0,36, 0,30). Общий уровень фебрильной нейтропении составил 9% у пациентов, получавших пэгфилграстим и 18% у пациентов, получавших филграстим (разница 9%, 95% ДИ -16,8%, -1,1%).

В плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании у пациентов с раком молочной железы влияние пэгфилграстима на частоту возникновения фебрильной нейтропении оценивали после применения режима химиотерапии, при котором риск развития фебрильной нейтропении составил 10-20% (доцетаксел 100мг/м2 каждые 3 недели в течение 4 циклов). Девятьсот двадцать восемь пациентов были рандомизированы для применения либо разовой дозы пэгфилграстима, либо плацебо через 24 часа (второй день) после химиотерапии в каждом цикле. Частота фебрильной нейтропении была ниже для пациентов, получающих пэгфилграстим, по сравнению с плацебо (1% по сравнению с 17%, р < 0,001). Частота госпитализаций и внутривенного применения антибактериальной терапии, связанная с клиническим диагнозом фебрильная нейтропения, была ниже в группе пэгфилграстима по сравнению с плацебо (1% по сравнению с 14%, р < 0,001 и 2% по сравнению с 10%, р < 0,001).

В небольшом (n = 83) рандомизированном двойном слепом исследовании II фазы пациентов, получавших химиотерапию для лечения впервые возникшего острого миелоидного лейкоза, сравнивали пэгфилграстим (разовая доза 6 мг) с филграстимом, вводимыми во время индукционной химиотерапии. Среднее время восстановления после тяжелой нейтропении оценивалось как 22 дня в обеих группах лечения. Долгосрочный результат не изучался (см. раздел «Меры предосторожности»).

Во II фазе (n = 37) многоцентрового рандомизированного открытого исследования детей с саркомой, получавших 100 мкг/кг пэгфилграстима после 1 -го цикла терапии с применением винкристина, доксорубицина и циклофосфамида (VAdriaC/IE), наблюдалась более длительная продолжительность тяжелой нейтропении (нейтрофилы < 0,5 × 109) у детей младшего возраста в возрасте 0-5 лет (8,9 дня) по сравнению с детьми в возрасте 6-11 лет, 12-21 год (6 дней и 3,7 дня соответственно) и взрослыми. Кроме того, высокая частота фебрильной нейтропении наблюдалась у детей младшего возраста 0-5 лет (75%) по сравнению с детьми в возрасте 6-11 лет, 12-21 год (70% и 33% соответственно) и взрослыми (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакокинетика»).

Фармакокинетика

После однократного подкожного введения дозы пэгфилграстима, пик концентрации пэгфилграстима в сыворотке крови наблюдается в период от 16 до 120 часов после введения, концентрация пэгфилграстима в сыворотке крови поддерживается в течение периода нейтропении после миелосупрессивной химиотерапии. Элиминация пэгфилграстима не является линейной относительно дозы; сывороточный клиренс пэгфилграстима уменьшается с увеличением дозы. Клиренс в основном осуществляется нейтрофилами и снижается с увеличением дозы пэгфилграстима. В соответствие с саморегулирующимся механизмом клиренса концентрация пэгфилграстима в сыворотке крови быстро снижается с началом восстановления нейтрофилов (смотри рисунок 1).

Рисунок 1. График изменения медианы концентрации пэгфилграстима в сыворотке крови и медианы абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) у пациентов, получающих химиотерапию, после однократного введения 6 мг пэгфилграстима

Учитывая нейтрофил-опосредованный механизм клиренса, вероятно, что фармакокинетика пэгфилграстима не изменяется при почечной или печеночной недостаточности. В открытом исследовании однократной дозы (n = 31) различные стадии нарушения функции почек, в том числе терминальная стадия почечной недостаточности, не оказывали влияния на фармакокинетику пэгфилграстима.

Пожилые пациенты

Имеющиеся ограниченные данные показывают, что фармакокинетика пэгфилграстима у пожилых пациентов (> 65 лет) аналогична фармакокинетике у взрослых.

Детская популяция

Фармакокинетику пэгфилграстима изучали у 37 детей с саркомой, которые получили 100 мкг/кг пэгфилграстима после завершения химиотерапии VAdriaC/lE. Самая младшая возрастная группа (0-5 лет) имела более высокий средний уровень экспозиции пэгфилграстима (AUC) (± стандартное отклонение) (47,9 ± 22,5 мкгч/мл), чем дети в возрасте 6-11 лет и 12-21 года (22,0 ± 13,1 мкгч/мл и 29,3 ± 23,2 мкгч/мл, соответственно) (см. раздел «Фармакодинамика»). За исключением самой младшей возрастной группы (0-5 лет), среднее AUC у детей было схоже с таковым у взрослых пациентов с раком молочной железы II-IV стадии с высоким риском при применении 100 мкг/кг пэгфилграстима после завершения применения доксорубицина/доцетаксела (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакодинамика»).

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные из традиционных исследований токсичности многократной дозы, выявили ожидаемые фармакологические эффекты, включая увеличение количества лейкоцитов, миелоидную гиперплазию в костном мозге, экстрамедуллярный гематопоэз и увеличение селезенки.

Не было отмечено каких-либо побочных эффектов у потомства беременных крыс, получавших пэгфилграстим подкожно, в то время как у кроликов пэгфилграстим оказал токсическое действие на эмбрион/плод (потеря эмбрионов) при кумулятивных дозах, которые примерно в 4 раза превышали рекомендуемую дозу для человека, токсическое действие не наблюдалось у беременных кроликов, которые были подвергнуты воздействию дозы, рекомендованной для человека. В исследованиях на крысах было показано, что пэгфилграстим может проникать через плаценту. Исследования на крысах показали, что репродуктивные характеристики, фертильность, экстральный цикл, дни между спариванием и коитусом и внутриутробная выживаемость не подвергались влиянию пэгфилграстима, который вводился подкожно. Актуальность этих данных для человека неизвестна.

Снижение продолжительности нейтропении и частоты развития фебрильной нейтропении у взрослых пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию при злокачественных новообразованиях (за исключением случаев хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).

Снижение продолжительности нейтропении и частоты развития фебрильной нейтропении у взрослых пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию при злокачественных новообразованиях (за исключением случаев хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).

Снижение продолжительности нейтропении и частоты развития фебрильной нейтропении у взрослых пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию при злокачественных новообразованиях (за исключением случаев хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).

Снижение продолжительности нейтропении и частоты развития фебрильной нейтропении у взрослых пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию при злокачественных новообразованиях (за исключением случаев хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).

Снижение продолжительности нейтропении и частоты развития фебрильной нейтропении у взрослых пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию при злокачественных новообразованиях (за исключением случаев хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).

Снижение продолжительности нейтропении и частоты развития фебрильной нейтропении у взрослых пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию при злокачественных новообразованиях (за исключением случаев хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).

Снижение продолжительности нейтропении и частоты развития фебрильной нейтропении у взрослых пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию при злокачественных новообразованиях (за исключением случаев хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).

Снижение продолжительности нейтропении и частоты развития фебрильной нейтропении у взрослых пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию при злокачественных новообразованиях (за исключением случаев хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).