Инструкция
Состав
действующее вещество: 1 таблетка содержит 100 мг ритонавира;
вспомогательные вещества: коповидон, сорбитанлаурат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия стеарилфумарат, кальция гидрофосфат безводный; оболочка таблетки: гипромелоза, титана диоксид (Е 171), макроголы 400 и 3350, гидроксипропилцеллюлоза, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, полисорбат 80.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы.
Код АТС J05A ЕОЗ.
Показания
В составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами для лечения ВИЧ-1 инфицированных пациентов (взрослых и детей в возрасте от 2 лет).
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему или к любому из вспомогательных веществ.
В случае применения ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя другого ингибитора протеазы, необходимо принимать во внимание противопоказания к применению этого ингибитора протеазы, отмеченные в его инструкции по медицинскому применению.
Ритонавир не следует применять пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени ни в качестве фармакокинетического усилителя, ни в качестве антиретровирусного средства.
Исследования in vitro и in vivo показали, что ритонавир является мощным ингибитором биотрансформаций, медиаторами которых выступают изоферменты CYP3A и CYP2D6. Если другое не предусмотрено отдельно, противопоказано применять нижеперечисленные препараты одновременно с ритонавиром. Противопоказание основывается на потенциальной способности ритонавира подавлять метаболизм применяемых вместе с ним препаратов, усиливая тем самым их действие и повышая риск развития клинически значимых побочных эффектов.
Фермент-модифицирующее действие ритонавира может быть дозозависимым. Для некоторых препаратов (например, рифабутина и вориконазола) противопоказания могут иметь большую значимость в случае применения ритонавира в качестве антиретровирусного средства, чем в случае его применения в качестве фармакокинетического усилителя.
| Класс лекарственных средств | Обоснование препаратов в пределах класса | |
| Повышение или понижение концентраций лекарственных препаратов при одновременном применении | ||
| Антагонист адренорецепторов | α1-альфузозин | Повышенная концентрация альфузозина в плазме крови может вызвать тяжелую артериальную гипотензию. |
| Антиангинальные | Ранолазин | Может вызывать серьезные и/или жизнеугрожающие реакции |
| Анальгетики | Петидин, пироксикам, пропоксифен | Повышенная концентрация норпетидина, пироксикама и пропоксифена в плазме крови. В результате - повышение риска серьезной респираторной недостаточности или отклонений в гематологических показателях, или других серьезных побочных эффектов данных препаратов. |
| Антиаритмические средства | Амиодарон, бепридил, энкаинид, флеканид, пропафенон, квинидин, дронедарон | Повышенная концентрация амиодарона, бепридила, энкаинида, флеканида, пропафенона, квинидина, дронедорона в плазме крови. В результате - повышение риска развития аритмии или других серьезных побочных эффектов данных препаратов. |
| Средства для лечения подагры | Колхицин | Может вызвать серьезные и/или жизнеугрожающие реакции у пациентов с поражением почек и/или печени |
| Антибиотики | Фусидовая кислота | Повышенная концентрация фусидовой кислоты и ритонавира в плазме крови. |
| Противогрибковые средства | Вориконазол | Одновременное применение ритонавира (400 мг дважды в день и больше) и вориконазола противопоказано из-за снижения концентрации вориконазола в плазме крови и возможного отсутствия эффекта. |
| Антигистаминные препараты | Астемизол, терфенадин | Повышенная концентрация астемизола и терфенадина в плазме крови. В результате - повышение риска развития серьезной аритмии. |
| Антимикобактериальные средства | Рифабутин | Одновременное применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства (в дозах 500 мг дважды в день) и рифабутина противопоказанно из-за повышения концентрации рифабутина в плазме крови и риска возникновения побочных реакций, включая увеит. |
| Антипсихотические средства/ нейролептики | Блонансерин | Может вызывать увеличение частоты или интенсивности известных или других токсических реакций связанных с приемом блонансерина. |
| Луразидон | Повышенная концентрация луразидона может вызывать серьезные и/или жизнеугрожающие реакции. | |
| Клозапин | Повышенная концентрация клозапина и пимозида в плазме крови. В результате - повышение риска серьезных отклонений в гематологических показателях и развития других побочных реакций этих препаратов. | |
| Пимозид | Может вызывать сердечные аритмии | |
| Кветиапин | Повышенная концентрация кветиапина в плазме крови может привести к коме. Совместный прием с кветиапином противопоказан. | |
| Производные спорыньи (Claviceps purpurea) | Дигидроэрготами, эргоновин, эрготамин, метилергоновин | Повышенная концентрация производных спорыньи в плазме крови вызывает острую эрготоксичность, включая спазм сосудов и ишемию. |
| Средства, влияющие на моторику ЖКТ | Цизаприд | Повышенная концентрация цизаприда в плазме крови. В результате - повышение риска развития серьезной аритмии. |
| Ингибиторы HMG Со-А редуктазы | Ловастатин, симвастатин | Повышенная концентрация ловастатина и симвастатина в плазме крови. В результате - повышение риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. |
| Агонист бета-адренорецепторов длительного действия | Сальметерол | Повышение риска развития сердечнососудистых побочных реакций сальметерола. |
| Ингибиторы PDE5* | Силденафил | Противопоказан лишь в случае применения для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ).Повышенная концентрация силденафила в плазме крови. В результате - повышение риска развития побочных реакций силденафила (включая артериальную гипотензию и обморок). |
| Седативные/снотворные средства | Клоразепам, диазепам, эстазолам, флуразепам, мидазолам перорально и триазолам | Повышенная концентрация лоразепама, диазепама, эстазолама, флуразепама, перорального мидазолама (мидазолама в таблетках) и триазолама в плазме крови. В результате – повышение риска избыточного седативного эффекта и дыхательной недостаточности. |
| Понижение концентрации ритонавира | ||
| Растительные препараты | Зверобой продырявленнный | Растительные препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), снижают концентрацию и клинический эффект ритонавира. |
Способ применения и дозы
Назначение препарата Норвир должен осуществлять врач с достаточным опытом лечения ВИЧ-инфекции.
Норвир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, принимают перорально во время еды.
Норвир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, глотают целыми, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.
Дозирование ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя
В случае применения ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами протеазы следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения ингибитора протеазы, который назначается одновременно с ритонавиром.
Одновременное применение с ритонавиром в качестве фармакокинетическим усилителем рекомендовано для нижеперечисленных ингибиторов протеазы в указанных дозах.
Применение у взрослых.
Ампренавир - по 600 мг дважды в день с ритонавиром по 100 мг дважды в день
Атазанавир - 300 мг 1 раз в день с ритонавиром по 100 мг 1 раз в день
Фосампренавир - по 700 мг дважды в день с ритонавиром по 100 мг дважды в день
Лопинавир в составе комбинированного с ритонавиром препарата (лопинавир/ритонавир) по 400 мг/100 мг или 800 мг/200 мг
Саквинавир - по 1000 мг дважды в день с ритонавиром по 100 мг дважды в день для пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (APT). В начале лечения принимают 500 мг саквинавира два раза в день с ритонавиром 100 мг 2 раза в день в течение первых 7 дней, в последствии саквинавир в дозе 1000 мг 2 раза в день и ритонавир 100 мг 2 раза в день для пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию (APT).
Типранавир - по 500 мг дважды в день с ритонавиром по 200 мг дважды в день. Типранавир с ритонавиром не должен применяться у ранее нелеченых пациентов.
Дарунавир - по 600 мг дважды в день с ритонавиром по 100 мг дважды в день для пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (APT). Дарунавир по 800 мг один раз в день с ритонавиром 100 мг один раз в день может быть использован у некоторых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (APT). Перед применением дарунавира один раз в день у пациентов с опытом АРТ-терапии следует ознакомиться с инструкцией по его медицинскому применению.
Дарунавир - 800 мг 1 раз в день с ритонавиром по 100 мг 1 раз в день для пациентов, ранее не получавших APT
Применение у детей и подростков
Ритонавир рекомендован к применению детям в возрасте от 2 лет и старше. Дозировку определяют согласно инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, который рекомендован для одновременного использования с ритонавиром.
Особые группы населения
Пациенты с почечной недостаточностью.
Поскольку ритонавир метаболизируется главным образом в печени, препарат можно с осторожностью применять пациентам с почечной недостаточностью, принимая во внимание конкретный ингибитор протеазы, с которым ритонавир назначен в качестве фармакокинетического усилителя. В целом, поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно. Перед применением ритонавира у пациентов с почечной недостаточностью, врачу следует ознакомиться с информацией относительно дозирования, изложенной в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, который назначается одновременно с ритонавиром.
Пациенты с печеночной недостаточностью.
Ритонавир не следует применять в качестве фармакокинетического усилителя пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени. При отсутствии исследований фармакокинетики у пациентов со стабильно тяжелой печеночной недостаточностью (степень С по шкале Чайлд Пью) без декомпенсации ритонавир в качестве фармакокинетического усилителя следует применять с особенной осторожностью, поскольку возможно повышение концентрации назначенного в комбинации ингибитора протеазы. Особенности применения ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя у пациентов с печеночной недостаточностью зависят от ингибитора протеазы, предназначенного для одновременного приема. Следует ознакомиться с информацией относительно дозирования в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, который назначается одновременно с ритонавиром.
Дозирование ритонавира в качестве антиретровирусного средства
Взрослые. Рекомендованная пероральная доза препарата Норвир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, - по 600 мг (6 таблеток) дважды в день (суммарная дневная доза - 1200 мг).
Постепенное увеличение дозы ритонавира в начале курса может способствовать лучшей переносимости препарата. Лечение следует начинать с дозы 300 мг (3 таблетки) дважды в день в течение 3 дней, а затем постепенно увеличивать на 100 мг (1 таблетка) дважды в день на протяжение не больше 14 дней - до 600 мг дважды в день. Ритонавир в дозе 100 мг дважды в сутки не следует назначать дольше 3 дней.
Дети и подростки (от 2 лет и старше). Рекомендованная детская доза Норвира – 350 мг/м2 площади поверхности тела перорально дважды в день, но не более 600 мг дважды в день. Прием Норвира следует начинать с 250 мг/м2 и увеличивать на 50 мг/м2 дважды в день с интервалом 2-3 дня.
Особые группы населения
Пациенты с почечной недостаточностью
В данный момент специфические данные относительно применения препарата у данной группы пациентов отсутствуют, следовательно, нет и особенных рекомендаций относительно дозирования. Почечный клиренс ритонавира незначителен, потому снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно. Поскольку ритонавир имеет высокую степень связывания с белками, возможность значимого выведения препарата при гемодиализе или перитонеальном диализе маловероятна.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Ритонавир метаболизируется и выводится, главным образом, через печень. По данным фармакокинетических исследований, пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Ритонавир не рекомендован к применению пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пожилые пациенты
По данным фармакокинетических исследований, дозы для пожилых пациентов не нуждаются в коррекции.
Побочные реакции
Ритонавир, назначенный в качестве фармакокинетического усилителя
Для получения информации о побочных реакциях при применении ритонавира с другими ингибиторами протеазы смотри инструкцию по медицинскому применению ингибитора протеазы.
Ритонавир, назначенный в качестве антиретровирусного средства
Ритонавир, назначенный в качестве антиретровирусного средства
Побочные реакции у взрослых, полученные во время клинических исследований и из опыта постмаркетингового применения.
Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получающих ритонавир отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, являются расстройства желудочно-кишечного тракта (в том числе: диарея, тошнота, рвота, боли в верхней и нижней части живота), неврологические нарушения (включая парестезию и парестезию слизистой оболочки ротовой полости), утомляемость/астения.
Побочные реакции представлены по органам и системам органов и по частоте возникновения: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (>1/1000 до < 1/100); редко (>1/10000 до < 1/1000); не известно (не могут быть оценены по имеющимся данным).
| Побочные реакции в клинических и пост маркетинговых исследованиях на взрослых пациентах | ||
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Часто | Снижение уровня лейкоцитов, гемоглобина, нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов, тромбоцитопения |
| Нечасто | Повышение уровня нейтрофилов | |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Часто | Повышенная чувствительность, в том числе: крапивница и отек лица |
| Нечасто | Анафилаксия | |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Часто | Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отек и периферические отеки, дегидратация (обычно ассоциируемая с гастроинтестинальными симптомами) |
| Нечасто | Сахарный диабет | |
| Редко | Гипергликемия | |
| Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто | Дисгевзия, парестезии (включая парестезию слизистой оболочки ротовой полости), головная боль, головокружение, периферическая нейропатия |
| Часто | Бессонница, обеспокоенность, спутанность сознания, невнимательность, обморок, судороги | |
| Нарушения со стороны органов зрения | Часто | Затуманенное зрение |
| Нарушения со стороны сердца | Нечасто | Инфаркт миокарда |
| Нарушения со стороны сосудов | Часто | Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, в том числе ортостатическая гипотензия, ощущение холода на периферии |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто | Фарингит, боль в ротоглотке, кашель |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Боль в животе (в верхней и нижней части), тошнота, диарея (включая тяжелую, с электролитным дисбалансом), рвота, диспепсия |
| Часто | Анорексия, метеоризм, язвы в ротовой полости, желудочно-кишечное кровотечение, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), панкреатит | |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Часто | Гепатит (в том числе повышение ACT,АЛТ, ГГТ), повышение уровня билирулина в крови, в том числе желтуха |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто | Зуд, сыпь (в том числе: эритематозная и макулопапулезная) |
| Часто | Акне | |
| Редко | Синдром Стивенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз (ТЕН) | |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Очень часто | Артралгия и боль в спине |
| Часто | Миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/повышение креатинфосфокиназы | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Часто | Увеличение частоты мочеиспускания, почечная недостаточность (например, олигурия, повышение уровня креатинина) |
| Нечасто | Острая почечная недостаточность | |
| Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | Часто | Меноррагия |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Очень часто | Утомляемость, включая астению, приливы, ощущения жара |
| Часто | Лихорадка, потеря массы тела | |
| Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований | Часто | Повышение уровня амилазы крови, снижение уровня свободного и общего тироксина |
| Нечасто | Повышение уровня глюкозы, магния, щелочной фосфатазы | |
Описание некоторых побочных реакций
У пациентов, получавших ритонавир отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, наблюдалось повышение печеночных трансаминаз в пять раз выше верхнего предела нормы, клинические проявления гепатита и желтуха.
Метаболические параметры
Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела, а также повышение уровней липидов и глюкозы в крови.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.
Также сообщалось о развитии аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса); тем не менее, сообщаемый показатель времени до возникновения явления достаточно непостоянный, и подобные нарушения могут развиться спустя многие месяцы после начала лечения.
У пациентов, получающих ритонавир, включая тех, у кого развилась гипертриглицеридемия, наблюдался панкреатит. В некоторых случаях наблюдался летальный исход. У пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ существует риск повышения уровня триглицеридов и развития панкреатита.
Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с прогрессирующей стадией ВИЧ-заболевания или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Частота этих случаев неизвестна.
Детская популяция
Профиль безопасности препарата Норвир у детей в возрасте от 2 лет аналогичен профилю безопасности, наблюдаемому у взрослых.
Передозировка
Опыт острой передозировки ритонавира у человека достаточно ограничен. Во время клинических исследований один пациент принимал 1500 мг ритонавира в сутки в течение двух дней, после чего сообщил о парестезии, которая разрешилась после уменьшения дозы. Сообщалось о случае почечной недостаточности с эозинофилией.
Признаки токсичности, которые наблюдались у животных (мыши и крысы), включали снижение активности, атаксию, диспноэ и тремор.
Специального антидота при передозировке ритонавира не существует. Лечение передозировки должно предусматривать общие поддерживающие мероприятия, которые включают мониторинг жизненно-важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Ввиду растворимости препарата и возможности трансинтестинальной элиминации, лечение передозировки должно включать промывание желудка и применение активированного угля. Поскольку ритонавир активно метаболизируется печенью и интенсивно связывается с белками, диализ вряд ли будет полезным для выведения значительного количества препарата.
Применение в период беременности или кормления грудью
Адекватные и хорошо-контролируемые исследования у беременных женщин отсутствуют.
Данные о том, что не было обнаружено различий в частоте общих врожденных дефектов для ритонавира/ по сравнению с исходным уровнем врожденных дефектов 2,7% в контрольной популяции MACDP (США), основываются на анализе проспективных отчётов в Антивирусном Реестре Беременных (АРБ), который содержит сообщения о примерно 6100 рожденных живыми детей, с последующим лечением ритонавиром-содержащими режимами (включая более чем 2800 рожденных живыми детей, которые получали лечение в первом триместре и более чем 3200 рожденных живыми детей, получавших лечение во втором и третьем триместре). Распространенность врожденных дефектов у рожденных живыми детей составила 2,3% (95% ДИ: 1,7-2,9%) в группе, которая подвергалась экспозиции ритонавир-содержащими режимами в первом триместре, и 2,9% (95% ДИ: 2,3-3,5%) в группе, которая подвергалась экспозиции ритонавир-содержащими режимами во втором и третьем триместрах беременности.
Беременность
Беременность, фертильность и репродуктивность
Ритонавир не оказывает влияния на фертильность у крыс при оральном приёме в дозах до 125 мг / кг / день у самцов (средняя экспозиция в плазме - 61 мкг*ч/мл) и 75 мг/кг/день у самок (91 мкг*ч/мл). Из-за печеночной токсичности более высокие дозы были не неприменимы.
При применении ритонавира у крыс и кроликов, дефектов развития не наблюдалось. Токсичность, связанная с развитием плода, наблюдалась у крыс (ранние резорбции, снижение массы тела плода, задержка оссификации и вариации развития) при токсической дозе для матери 75 мг/кг/сутки (средняя экспозиция в плазме 45 мкг*ч/мл).
Незначительно увеличивалась частота возникновения крипторхизма у крыс, которые получали препарат в дозе 35 мг/кг/сутки (34 мкг*ч/мл). Неблагоприятное влияние на внутриутробное развитие было отмечено у кроликов (резорбции, уменьшение размера приплода, снижение массы тела плода) при токсической дозе для матери 110 мг/кг/сутки.
Поскольку результаты исследований репродуктивности на животных не всегда применимы для прогнозирования исходов у человека, этот препарат следует использовать во время беременности, только если потенциальная выгода явно превышает потенциальные риски.
Период грудного кормления
Ограниченные опубликованные данные свидетельствуют о том, что ритонавир присутствует в грудном молоке женщин.
Нет информации о влиянии ритонавира на грудного ребенка или о воздействии препарата на продукцию молока. Из-за возможности (1) передачи ВИЧ (у ВИЧ-отрицательных детей), (2) развития резистентности к вирусам (у ВИЧ-позитивных детей) и (3) серьезных побочных реакций у грудного ребенка, матерей, получающих ритонавир, следует инструктировать не проводить грудное кормление.
Особенности применения
Ритонавир не обеспечивает полного выздоровления от ВИЧ-1 или СПИДа. У пациентов, получающих ритонавир или другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции.
Пациентов следует предупредить, что антиретровирусная терапия не исключает риска передачи ВИЧ другим людям через кровь или во время сексуального контакта. Потому и в дальнейшем следует принимать профилактические меры.
В случае применения ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другим ингибитором протеазы следует принимать во внимание все детали особенностей применения и предостережений этого ингибитора протеазы, описанные в его инструкции по медицинскому применению.
Аллергические реакции
Сообщалось об аллергических реакциях, в том числе о крапивнице, сыпи на коже, бронхоспазме, отеке Квинке, редких случаях анафилаксии и синдрома Стивена-Джонсона.
Ритонавир, дозированный в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя.
Пациенты с хронической диареей или мальабсорбцией
В случае развития диареи рекомендовано дополнительное обследование. Относительно высокая частота возникновения диареи на фоне лечения ритонавиром может отразиться на уровне всасывания и эффективности (из-за понижения приверженности лечению) ритонавира или сопутствующих лекарственных средств. Неукротимая рвота и/или диарея, протекающая в тяжелой форме, обусловленные приемом ритонавира, могут также отразиться на функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется контроль функции почек.
Гемофилия
Сообщалось о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у больных гемофилией типов А и В, получавших ингибиторы протеазы. Некоторые пациенты получали дополнительно фактор VIII. В более чем половине случаев отмены лечения ингибиторами протеазы оно было продолжено или назначено снова. Причинно-следственная связь установлена, хотя ее механизм до сих пор не выяснен. Следовательно, больные гемофилией должны быть предупреждены о возможности повышения кровоточивости. Сообщалось, что во время постмаркетингового наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших терапию ингибиторами протеазы, отмечался впервые диагностированный сахарный диабет, обострение ранее существовавшего сахарного диабета и гипергликемия. Некоторым пациентам требовалось либо начало инсулинотерапии, либо коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов для лечения этих явлений. Отмечались случаи развития диабетического кетоацидоза. В некоторых случаях у пациентов, которые прекратили терапию ингибитором протеазы, гипергликемия сохранялась. Поскольку эти события рапортовались на добровольной основе во время осуществления клинической практики, оценка частоты не может быть проведена, и причинно-следственная связь между терапией ингибитором протеазы и этими событиями не устанавливалась. Следует рассмотреть необходимость мониторинга уровня глюкозы в крови.
Вес и метаболические параметры
Во время проведения антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела, повышение уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с проводимым лечением и способом жизни. Касательно липидов, существуют свидетельства того, что данные изменения наблюдаются вследствие проводимого лечения, в то время как в отношении увеличения массы тела, подобных убедительных доказательств нет. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови проводят, согласно принятым рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции. Дислипидемию следует лечить в соответствии с общепринятой клинической практикой.
Панкреатит
В случае развития клинических симптомов (тошнота, рвота, абдоминальные боли) или отклонений лабораторных показателей (повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке), характерных для панкреатита, этот диагноз следует принимать во внимание. Пациентов, у которых появились вышеуказанные симптомы и признаки, необходимо обследовать и, в случае подтверждения диагноза панкреатита, лечение препаратом Норвир прекратить.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или резидуальные оппортунистические патогены и приводить к тяжелым клиническим состояниям или же обострению симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались на протяжении первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит (cytomegalovirus retinitis), генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci). Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать соответствующее лечение.
Аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса) отмечались в рамках синдрома иммунной реактивации. Однако время их дебюта варьировало, и в ряде случаев составляло несколько месяцев после начала терапии.
Заболевания печени
Ритонавир не следует принимать пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени. У пациентов с хроническими гепатитами В или С, которые получают антиретровирусную терапию, существенно возрастает риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. В случае одновременной антивирусной терапии гепатита В или С необходимо принимать во внимание соответствующую информацию относительно применяемых лекарственных препаратов.
У пациентов с нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, в течение антиретровирусной терапии частота нарушений функции печени повышается. Следовательно, они должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной практикой. При любых признаках прогрессирования заболевания печени у пациентов данной группы, следует рассмотреть необходимость прерывания или отмены лечения.
Заболевания почек
Поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно. У пациентов с почечной недостаточностью дозировку необходимо согласовать с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы, предназначенного для одновременного приема.
Были зарегистрированы почечная недостаточность, поражение почек, повышение уровня креатинина, гипофосфатемия и проксимальная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони) при применении с тенофовир дизопроксил фумаратом в клинической практике.
Остеонекроз
Невзирая на предположение многофакторной этиологии (включая прием кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), зарегистрированы случаи остеонекроза у пациентов с запущенной ВИЧ-инфекцией и/или на фоне длительной комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения боли, ощущение скованности или ограничения подвижности в суставах.
Удлинение интервала PR
Как показали исследования с участием взрослых здоровых добровольцев, ритонавир в некоторых случаях вызывает умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. Сообщалось о единичных случаях атриовентрикулярной блокады 2-й или 3-й степени у пациентов с органическими заболеваниями сердца и нарушениями системы проводимости в анамнезе или у пациентов, одновременно получающих препараты, вызывающие удлинение интервала PR (например, верапамил или атазанавир). Таким пациентам Норвир следует применять с особой осторожностью.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Ритонавир в качестве антиретровирусного средства
При применении ритонавира в качестве антиретровирусного средства, следует учитывать ряд предостережений и особенностей применения. Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в дозах 100 мг и 200 мг не предусматривает соблюдения аналогичных мер предосторожности. При применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя необходимо принимать во внимание полную информацию относительно предостережений и особенностей применения назначенного с ним ингибитора протеазы. Таким образом, для выяснения возможности применения нижеприведенных препаратов обращаются к инструкции по медицинскому применению конкретного ингибитора протеазы.
Ингибиторы фосфодиэстеразы
Одновременное применение ритонавира и аванафила не рекомендуется. Пациентам, получающим силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции, ритонавир следует назначать с особой осторожностью. Предполагается существенное повышение концентрации последних при одновременном применении с ритонавиром, что может повлечь связанные с ними побочные реакции, такие как артериальная гипотензия и более длительная эрекция. При легочной артериальной гипертензии одновременный прием силденафила и ритонавира противопоказан.
Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы
Метаболизм ингибиторов редуктазы (симвастатина и ловастатина) в большой мере зависит от изофермента CYP3A, поэтому, ввиду повышенного риска развития миопатии вплоть до рабдомиолиза, одновременный прием ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендован. С осторожностью назначается или рассматривается возможность снижения дозы, если лечение ритонавиром осуществляется параллельно с приемом аторвастатина, который метаболизируется CYP3A4 в меньшей степени. Выведение розувастатина не зависит от CYP3A, но при одновременном применении с ритонавиром сообщалось о возрастании экспозиции розувастатина. Механизм этого взаимодействия не выяснен, но, гипотетически, причиной может быть ингибирование переносчика. В случае одновременного применения с ритонавиром, аторвастатин и розувастатин следует назначать в меньших дозах. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, поэтому нет ожидаемых взаимодействий с ритонавиром. При необходимости лечения ингибиторами редуктазы рекомендуется назначение правастатина или флувастатина.
Средства для лечения подагры
Кохицин
При совместном приеме колхицина и ритонавира ожидается увеличение концентрации колхицина в плазме крови. Были отмечены опасные для жизни ситуации и смертельные случаи у пациентов, принимавших колхицин и ритонавир. Обратитесь к инструкции по медицинскому применению колхицина.
Дигоксин
Ритонавир следует назначать с особой осторожностью пациентам, принимающим дигоксин поскольку при одновременном применении препаратов предполагается повышение концентрации дигоксина. Со временем повышенная концентрация дигоксина понижается. Пациентам, принимающим дигоксин, на время терапии ритонавиром рекомендовано уменьшить дозу дигоксина до половины обычной лозы и на протяжении нескольких недель после начала комбинированного приема ритонавира и дигоксина находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Пациентам, принимающим ритонавир, рекомендовано начинать применение дигоксина более постепенно, чем обычно. Концентрации дигоксина также следует контролировать тщательнее, со своевременной коррекцией дозы в случае необходимости, в зависимости от клинических данных, показателей электрокардиограммы и уровня дигоксина.
Этинилэстрадиол
При применении барьерных и других негормональных методов контрацепции следует учитывать, что прием ритонавира в терапевтических или меньших дозах одновременно с контрацептивами, содержащими эстрадиол, может ослаблять действие последних и изменять профиль маточного кровотечения.
Глюкокортикоиды
Не рекомендуется одновременное применение ритонавира и флутиказона, будесонида, триамцинолона или других глюкокортикостероидов для ингаляций, инъекционного или интраназального применения, которые метаболизируются с CYP3A4, за исключением случаев, когда польза превышает риск потенциальных системных эффектов глюкоко