Инструкция по применению Пегасис (раствор для подкожного введения): описание, состав, ФТГ, МНН

МИБП (медицинские иммунологические препараты) 

Код АТХ [L03AB11]

Фармакологическое (иммунологическое) действие

Структура ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) непос­редственно влияет на клинико-фармакологические характе­ристики Пегасиса®. В частности, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кДа опре­деляет показатели всасывания, распределения и выведения пэгинтерферона альфа-2а.

Активность Пегасиса® не следует сравнивать с другими пегилированными или непегилированными белками того же терапевтического класса.

Так же как интерферон альфа-2а, Пегасис® обладает про­тивовирусной и антипролиферативной активностью in vitro. 

У пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) снижение уровня РНК вируса гепатита С (ВГС) при ответе на терапию Пегасисом® в дозе 180 мкг происходит в 2 фазы. Первая фаза отмечается через 24-36 ч после первой инъекции препарата, вторая фаза наступает в течение следующих 4-16 недель у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом. Рибавирин не оказывает значительного воздействия на кинетику вируса в течение первых 4-6 недель у тех пациентов, которые получают комбинированную терапию рибавирином и пеги- лированным интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.

После однократного подкожного введения 180 мкг пэгинтерферона альфа-2а здоровым лицам наличие концентрации препарата в сыворотке начинает определяться через 3-6 ч. Сывороточные концентрации достигают 80% от максимальной через 24 ч. Всасывание пэгинтерферона альфа-2а продолжительное, максимальные концентрации в сыворотке отмечаются через 72-96 ч после введения препарата. Абсолютная биодоступность пэгинтерферона альфа-2а 84% и ана­логична таковой у интерферона альфа-2а. 

Распределение

Пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается преимущественно в крови и внеклеточной жидкости. Объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) после внутривенного введения составляет 6-14 л. По данным масс-спектрометрии, распре­деления по тканям и ауторадиолюминографии, полученным в исследованиях на крысах, пэгинтерферон альфа-2а обна­руживается в высоких концентрациях в крови и также в печени, почках и костном мозге. 

Метаболизм

Особенности метаболизма пэгинтерферона альфа-2а изучены не полностью; однако, исследования на крысах свиде­тельствуют, что радиомаркированный препарат выводится преимущественно почками. 

Выведение

Системный клиренс пэгинтерферона альфа-2а у человека в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а. После внутривенного введения терминальный период полувыведения у здоровых добровольцев 60-80 ч, по сравнению с 3-4 ч для обычного интерферона. После подкожного введения терминальный период полувыведения около 160 ч (от 84 до 353 ч). Терминальный период полувыведения после подкожного введения может показывать не выведение, а продолжительность всасывания пэгинтерферона альфа-2а.

При введении пэгинтерферона альфа-2а 1 раз в неделю наблюдается дозо-зависимое увеличение системного воздействия у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом В или С. У больных хроническим гепатитом В и С через 6-8 недель терапии пэгинтерфероном альфа-2а один раз в неделю достигается равновесная концентрация, которая в 2-3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения при введении препарата один раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение максимальной и минимальной концентрации составляет 1.5-2.0. Концентрации пэгинтерферона альфа-2а в сыворотке поддерживаются в течение всей недели (168 ч) после введения.

Фармакокинетика в особых популяциях больных

Больные с нарушением функции почек

Нарушение функции почек ассоциируется с незначительным снижением клиренса (CL/F ) и увеличением периода полувы­ведения.

У пациентов с клиренсом креатинина 20-40 мл/мин отме­чается снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2а на 25% по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, получающих сеансы гемодиализа, отме­чается снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2а на 25-45%. Фармакокинетика препарата была сходной при назначении Пегасиса® в дозе 135 мкг больным с терминальной стадией ХПН и при назначении 180 мкг пациентам без нарушения функции почек. 

Пол

Фармакокинетические показатели Пегасиса® у женщин и мужчин после однократной подкожной инъекции сопоста­вимы.

Пожилой возраст

У пациентов старше 62 лет всасывание Пегасиса® после однократной подкожной инъекции 180 мкг было замедленным, однако устойчивым, по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (t_max 115 часов против 82 часов). Площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) слегка увеличивается у пациентов старше 62 лет (1663 против 1295 нг х ч/мл), но максимальные концентрации у пациентов моложе и старше 62 лет одинаковы (9.1 и 10.3 нг/мл, соответственно). На осно­вании данных экспозиции, фармакодинамического ответа и переносимости снижения начальной дозы препарата у таких пациентов не требуется.

 Больные с циррозом и без цирроза

Фармакокинетика Пегасиса® у здоровых лиц и больных гепатитом В или С одинакова. У больных с компенсиро­ванным циррозом фармакокинетические характеристики такие же, как у больных без цирроза (класс А по шкале Чайлд- Пью).

Место инъекции

Подкожное введение Пегасиса® должно быть ограничено областью передней брюшной стенки и бедер, поскольку степень всасывания, на основании AUC, была на 20-30% выше при инъекции в эти области. Концентрация препарата была ниже в исследованиях, в которых Пегасис® вводили подкожно в область плеча.

Хронический гепатит С у взрослых с положительной РНК ВГС, без цирроза или с компенсированным циррозом, в том числе и с клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ (монотерапия или комбинация с рибавирином).

Комбинация с рибавирином у пациентов, ранее не получавших терапию, или при неэффективности предшествующей моно­терапии интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) или комбинированной с рибавирином тера­пии.

Хронический гепатит В

Хронический гепатит В HBeAg-позитивный или HBeAg- негативный у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени и признаками вирусной репликации, повышенной АЛТ и гистологически подтвержденным воспа­лением печени и/или фиброзом.

Аутоиммунный гепатит.

Тяжелая печеночная недостаточность или декомпенсированный цирроз печени.

Цирроз с суммой баллов≥6 по шкале Чайлд-Пью у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС.

Гипо-, гипертиреоз, сахарный диабет в стадии декомпенсации Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в фазе декомпен­сации, в том числе с нестабильным плохо контролируемым течением в предшествующие 6 месяцев.

Детский возраст до 3 лет, поскольку препарат содержит вспомогательное вещество бензиловый спирт.

Беременность. 

Период кормления грудью.

Дополнительно для комбинации Пегасиса® с рибавирином

Необходимо учитывать противопоказания для рибавирина. 

С осторожностью при сердечно-сосудистых заболеваниях; аутоиммунных заболеваниях; псориазе; депрессии в анамнезе; количестве нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл, тромбоцитов менее 90 000 клеток/мкл, гемоглобине менее 12 г/дл; в ком­бинации с миелотоксичными препаратами; количестве CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл или CD4+ менее 100 клеток/ мкл, а РНК ВИЧ-1 более 5000 копий/мл (ВИЧ-1 Monitor Test, v.5) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС. 

Лечение Пегасисом® должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения терапии у пациентов с хроническим гепатитом В и С. В случае использовании Пегасиса® в комбинации с рибавирином также следует ознакомиться с инструкцией по меди­цинскому применению рибавирина.

Стандартный режим дозирования

Препарат вводят подкожно (п/к) в область передней брюшной стенки или бедра 1 раз в неделю.

Перед введением препарат необходимо осматривать на предмет отсутствия посторонних примесей и изменения цвета. Больных следует тщательно инструктировать о важности правильного хранения и уничтожения использованных мате­риалов и предостерегать от повторного использования любых игл и шприцев. 

Хронический гепатит В

При HВеAg-позитивном и HBeAg-негативном хроническом гепатите В - 1 раз в неделю в течение 48 недель в разовой дозе 180 мкг.

Хронический гепатит С

Пациенты, ранее не получавшие лечение

Рекомендованная доза Пегасиса® составляет 180 мкг 1 раз в неделю, п/к в область передней брюшной стенки или бедра в комбинации с рибавирином (перорально) или в виде моно­терапии.

Режим дозирования рибавирина, который следует использо­вать в комбинации с Пегасисом®, приведен в таблице 1. 

Рибавирин следует принимать во время еды. 

Продолжительность терапии

При комбинированной с рибавирином терапии продолжи­тельность терапии и доза рибавирина зависят от генотипа вируса (см. таблицу 1).

* Быстрый вирусологический ответ (РНК ВГС не определ­яется) на 4 и 24 неделе лечения

 **Быстрый вирусологический ответ (результат определения РНК ВГС отрицательный) к 4 неделе лечения 

Низкая вирусная нагрузка = ≤800.000 МЕ/мл 

Высокая вирусная нагрузка = >800.000 МЕ/мл 

Продолжительность терапии у пациентов с генотипом 1, у которых на 4 неделе лечения определяется РНК ВГС, должна составлять 48 недель независимо от исходной вирусной нагрузки.

Продолжительность терапии в течение 24 недель можно рассматривать у пациентов:

• с генотипом 1 и исходно низкой вирусной нагрузкой (d800.000 МЕ/мл);

• с генотипом 4, у которых на 4 неделе результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным на 24 неделе.

Однако, общая продолжительность терапии в течение 24 недель может быть ассоциирована с большим риском рецидива, чем 48-недельная продолжительность лечения. При решении вопроса о продолжительности терапии у таких пациентов следует учитывать переносимость комбинирован­ной терапии и дополнительные прогностические факторы, такие как степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 1 и исходно высокой ви­русной нагрузкой (>800.000 МЕ/мл), у которых на 4 неделе результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным на 24 неделе, поскольку ограниченные доступные данные предполагают, что сокращение продолжи­тельности терапии может крайне негативно повлиять на устойчивый вирусологический ответ. У пациентов с генотипом 2 или 3 и определяющейся РНК ВГС на 4 неделе лечения независимо от исходной вирусной нагрузки продолжи­тельность терапии должна составлять 24 недели. Возможно сокращение терапии до 16 недель в отдельных группах пациентов с генотипом 2 или 3, низкой вирусной нагрузкой (исходно d800.000 МЕ/мл), не определяющейся РНК ВГС к 4 неделе и остающейся отрицательной до 16 недели. При 16-недельной продолжительности терапии возможно увели­чение риска рецидива по сравнению с 24-недельной терапией. При решении вопроса о продолжительности терапии у таких пациентов следует учитывать переносимость комбиниро­ванной терапии и дополнительные клинические и прогности­ческие факторы, такие как степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 2 или 3 и исходно высокой вирусной нагрузкой (>800.000 МЕ/мл), у которых к 4 неделе результат определения РНК ВГС отрицательный, поскольку ограниченные данные предпо­лагают, что сокращение продолжительности терапии может крайне негативно повлиять на устойчивость вирусологического от­вета.

Клинические данные по пациентам с генотипом 5 и 6 ограничены, реко­мендуется комбинированная тера­пия Пегасисом® и рибавирином (1000/1200 мг) в течение 48 недель. Рекомендуемая длительность моно­терапии Пегасисом® составляет 48 недель.

Пациенты, ранее получавшие лечение

Рекомендованная доза Пегасиса® в комбинации с рибавирином составляет 180 мкг один раз в неделю, подкожно. Доза рибавирина составляет 1.000 мг в сутки (вес < 75 кг) и 1.200 мг (вес e 75 кг).

При обнаружении вируса на 12 неделе лечения, терапию следует прекратить. Рекомендуемая общая продолжительность терапии составляет 48 недель. При решении вопроса о лечении пациентов с генотипом 1, не ответивших на предшествующее лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, рекомендуемая общая продолжительность терапии должна составлять 72 недели. 

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС

180 мкг один раз в неделю в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином (800 мг) в течение 48 недель, независимо от генотипа. Безопасность и эффективность комбинированной терапии с рибавирином в дозе более 800 мг и продолжительностью менее 48 недель изучена недостаточно. 

Прогнозирование эффективности лечения 

Пациенты, ранее не получавшие лечение

Определение раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определения или не менее чем на 2log₁₀) на 12 неделе терапии может прогнозировать достижение устойчивого вирусологического ответа. Прогностическая ценность отсутствия устойчивого вирусологического ответа (УВО) при монотерапии Пегасисом® составляет 98%. Сходная прогностическая ценность отсутствия УВО обнаружена у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получавших монотерапию Пегасисом® или комбинированную терапию Пегасисом® и рибавирином (100% (130/130) и 98% (83/85), соответственно). При ко-инфекции ВИЧ-ХГС про­гностическая ценность УВО 45% (50/110) и 70% (59/84) выявлена, соответственно, у пациентов с генотипами 1 и 2/3, получавших комбинированную терапию.  

Пациенты, ранее получавшие лечение

У пациентов, ранее не ответивших на лечение, при повторном лечении в течение 48 или 72 недель, было показано, что супрессия вируса на 12 неделе (РНК ВГС ниже 50 МЕ/мл) является прогностическим критерием УВО. Вероятность отсутствия УВО после 48 или 72 недель лечения в случае, если подавление вируса не было отмечено на 12 неделе, составила 96% (363 из 380) и 96% (324 из 339), соответственно. Вероятность достижения УВО после 48 или 72 недель лечения в случае, если супрессия вируса была отмечена на 12 неделе, составила 35% (20 из 57) и 57% (57 из 100), соответственно. 

Указания по коррекции дозы в связи с побочным действием 

Общие

Если коррекция дозы требуется из-за клинических или лабораторных реакций средней и тяжелой степени тяжести, обычно достаточно снизить дозу препарата до 135 мкг. Однако, в некоторых случаях требуется уменьшить дозу до 90 мкг или 45 мкг. После разрешения побочных реакций можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата, вплоть до первоначальной (см. «Особые указания» и «Побочное действие»). 

Гематологические

Уменьшение дозы рекомендуется при снижении числа нейтрофилов менее 750 клеток/мкл. У больных с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) менее 500 клеток/мкл лечение следует прервать до тех пор, пока этот показатель не превысит 1000 клеток/мкл. Применение Пегасиса® следует возобновить в дозе 90 мкг под периодическим контролем числа нейтрофи- лов (периодичность контроля определяется врачом в каждом конкретном случае индивидуально).

Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется при снижении числа тромбоцитов менее 50 000 клеток/мкл. У больных с числом тромбоцитов менее 25 000 клеток/мкл препарат нужно отменить. Рекомендации по лечению анемии, возникшей во время терапии:

1) Доза рибавирина снижается до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером) в одной из следующих ситуаций:

• Hb снижается менее 10 г/дл, но остается более 8.5 г/дл у пациентов без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии;

• Hb снижается на 2 г/дл или более в течение любых 4 недель терапии у пациентов со стабильным сердечно­сосудистым заболеванием.

Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до перво­начальной.

2) Прием рибавирина должен быть прекращен в одной из следующих ситуаций:

• Hb снижается менее 8.5 г/дл у пациентов без сопутству­ющей сердечно-сосудистой патологии;

• Hb остается менее 12 г/дл через 4 недели, несмотря на снижение дозы, у пациентов со стабильным сердечно-­сосудистым заболеванием.

После прекращения приема рибавирина и разрешения побочного действия возможно возобновить его прием в дозе 600 мг/сутки с последующим повышением до 800 мг/сутки по усмотрению врача. Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной (1000 мг или 1200 мг). 

При непереносимости рибавирина следует продолжить моно­терапию Пегасисом®.

Связанные с нарушением функции печени 

У пациентов с хроническим гепатитом С характерны коле­бания в отклонениях от нормы результатов печеночных проб. Как и при терапии другими препаратами интерферона альфа, при терапии Пегасисом® наблюдается повышение АЛТ выше показателя до лечения, в том числе и у пациентов с вирусо­логическим ответом.

В клинических исследованиях у 8 из 451 пациентов с хро­ническим гепатитом С, получавших комбинированную терапию, наблюдалось изолированное повышение АЛТ (превышающее верхнюю границу нормы в e10 раз; или превышающее исходный уровень вe 2 раза для пациентов с исходным уровнем АЛТ в 10 выше верхней границы нормы), которое исчезло без изменения дозы. При п