Инструкция
Состав
Один флакон с лиофилизатом содержит:
активные вещества: фоллитропин альфа - 150 ME (И мкг), лутропин альфа - 75 ME (3 мкг);
вспомогательные вещества: сахароза, полисорбат 20, метионин, натрия гидрофосфат дигидрат, натрия дигидрофосфат моногидрат, фосфорная кислота концентрированная, натрия гидроксид.
Один флакон с растворителем содержит: вода для инъекций - 1,0 мл.
Фармакотерапевтическая группа. Половые гормоны и модуляторы половой системы, гонадотропины.
Код ATX: G03GA30
Описание. Лиофилизат: белый или почти белый лиофилизированный порошок; растворитель: прозрачная бесцветная жидкость.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Перговерис® - это комбинированный препарат, содержащий рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) человека (фоллитропин альфа) и рекомбинантный лютеинизирующий гормон (ЛГ) человека (лутропин альфа), произведенные с помощью генно-инженерных методов.
Основное действие ФСГ направлено на индукцию фолликулогенеза и опосредовано его воздействием на клетки гранулезы развивающегося овариального фолликула, тогда как ЛГ вовлечен в процессы увеличения выработки эстрадиола зрелыми фолликулами, индукции овуляции, а также образования и функционирования желтого тела, тем самым поддерживая беременность на ранних сроках.
При стимуляции фолликулярного роста у женщин с ановуляцией и недостаточностью ЛГ и ФСГ основным эффектом введения лутропина альфа является повышение секреции эстрадиола фолликулами, рост которых стимулируется фоллитропином альфа.
В клинических исследованиях пациенток с тяжелой недостаточностью секреции ФСГ и ЛГ определяли по уровню эндогенного ЛГ в сыворотке крови <1,2 МЕ/л. Однако следует учитывать, что уровни ЛГ, измеренные в разных лабораториях, могут различаться между собой. В этих исследованиях частота овуляций на цикл составляла 70-75 %.
В одном клиническом исследовании изучали введение различных доз лутропина альфа женщинам с гипогонадотропным гипогонадизмом и эндогенными уровнями ЛГ в сыворотке крови меньше 1,2 МЕ/л. Введение дозы 75 ME лутропина альфа ежедневно (в
Фармакокинетика
При комбинированном введении фоллитропина альфа и лутропина альфа фармакокинетическиепараметры отдельных веществ не изменяются.
Фоллитропин альфа
После внутривенного введения фоллитропин альфа распределяется во внеклеточную жидкость с начальным периодом полувыведения около 2 ч и выводится из организма с окончательным периодом полувыведения около 24 ч. Равновесный объем распределения составляет 10 л.
После подкожного введения абсолютная биодоступность составляет около 70 %. После повторных инъекций наблюдается кумуляция фоллитропина альфа, а равновесное состояние достигается в течение 3-4 дней. Общий клиренс составляет 0,6 л/ч и одна восьмая введенной дозы фоллитропина альфа выводится с мочой.
У женщин с подавленной секрецией эндогенных гонадотропинов фоллитропин альфа эффективно стимулирует развитие фолликулов и стероидогенез, несмотря на неизмеримо низкие уровни ЛГ.
Лутропин альфа
После внутривенного введения лутропин альфа быстро распределяется с начальным периодом полувыведения около 1 ч и выводится из организма с конечным периодом полувыведения около 10-12 ч. В равновесном состоянии объем распределения составляет около 10-14 л. Лутропин альфа демонстрирует линейный фармакокинетический профиль, что подтверждается прямой пропорциональной зависимостью значений AUC от величины вводимой дозы.
После подкожного введения абсолютная биодоступность составляет около 60 %, а конечный период полувыведения несколько удлиняется. Фармакокинетические параметры лутропина альфа после разового и повторного введений сопоставимы между собой, а степень кумуляции лутропина альфа минимальная.
Показания к применению
Перговерис® показан для стимуляции развития фолликулов у женщин с тяжелой недостаточностью секреции лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов.
В клинических исследованиях таких пациенток определяли по эндогенным уровням ЛГ в сыворотке крови <1,2 МЕ/л.
Противопоказания
Перговерис® нельзя применять в тех случаях, когда невозможно получить эффективный ответ на лечение, а именно при:
первичной недостаточности яичников; аномалиях развития половых органов, несовместимых с беременностью; фиброзных опухолях матки, несовместимых с беременностью.Применение в период беременности и грудного вскармливания
Беременность
Перговерис® не показан для применения во время беременности. Данные, полученные для небольшого количества случаев применения препарата во время беременности, указывают на отсутствие негативного влияния фоллитропина альфа и лутропина альфа на беременность, развитие эмбриона или плода, роды и послеродовое развитие после проведения контролируемой овариальной стимуляции. В исследованиях на животных тератогенные эффекты гонадотропинов не выявлены. В случае применения во время беременности клинических данных для исключения тератогенного действия недостаточно.
Кормление грудью
Перговерис® не показан для применения во время кормления грудью.
Фертильность
Перговерис® показан для лечения бесплодия.
Способ применения и дозы
Лечение препаратом Перговерис® следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения бесплодия.
У женщин с дефицитом ЛГ и ФСГ (гипогонадотропный гипогонадизм) целью лечения препаратом Перговерис® является получение одного зрелого Граафова фолликула, из которого после введения человеческого хорионического гонадотропина (чХГ) высвободится яйцеклетка. Перговерис® назначают в виде курса ежедневных инъекций, причем лечение рекомендуется начинать с введения содержимого 1 флакона препарата в день. При применении меньшей суточной дозы фолликулярная реакция может быть неудовлетворительной из-за недостаточного количества лутропина альфа. Поскольку препарат применяется-для лечения пациенток, страдающих аменореей и имеющих низкий уровень секреции эндогенных эстрогенов, лечение можно начинать в любое время.
Лечение должно быть подобрано в соответствии с индивидуальной реакцией пациентки, которая оценивается по результатам ультразвукового исследования размеров фолликулов и определения уровня секреции эстрогенов.
При необходимости увеличения дозы ФСГ, ее можно увеличивать с 7-14-дневными интервалами предпочтительно на 37,5-75 ME, применяя зарегистрированный препарат фоллитропина альфа. Возможно увеличение длительности стимуляции в пределах одного цикла до 5 недель.
После достижения оптимального ответа в течение 24-48 часов после последней инъекции препарата Перговерис® вводят одну инъекцию 250 мкг рекомбинантного чХГ или 5000- 10000 ME чХГ. Пациентке рекомендуется половой контакт в день введения чХГ и на следующий день. В качестве альтернативы может быть проведена внутриматочная инсеминация.
Во время лечения может потребоваться проведение поддержки лютеиновой фазы, поскольку недостаток соединений с лютеотропной активностью (ЛГ/чХГ) после овуляции может привести к преждевременной недостаточности желтого тела.
Если наблюдается чрезмерная реакция, лечение необходимо прекратить и отменить введение чХГ. В следующем цикле лечение нужно начинать с меньшей, чем в предыдущем цикле, дозы ФСГ.
НД РЬ
Часто сообщалось о синдроме гиперстимуляции яичников (СГЯ) легкой или средней степени тяжести, который должен рассматриваться как неотъемлемый риск процедуры стимуляции. СГЯ в тяжелой форме встречается нечасто.
Очень редко могут наблюдаться тромбоэмболические явления, обычно связанные с тяжелой формой СГЯ.
Список побочных реакций
Для определения частоты возникновения побочных реакций используются следующие термины: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных)
Иммунная система
Очень редко: реакции гиперчувствительности от легкой до тяжелой степени тяжести, включая анафилактические реакции и шок.
Нервная система
Очень часто: головная боль.
Сосудистая система
Очень редко: тромбоэмболия, обычно связанная с тяжелым СГЯ.
Органы дыхания, грудной клетки и средостения
Очень редко: ухудшение течения или обострение астмы.
Желудочно-кишечный тракт
Часто: боль в животе, вздутие живота, дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея. Репродуктивная система и молочные железы
Очень часто: кисты яичников.
Часто: боль в области молочных желез, боль в области таза, СГЯ легкой или средней степени тяжести (включая связанные с ним симптомы).
Нечасто: тяжелая форма СГЯ (включая связанные с ним симптомы).
Редко: осложнения тяжелой формы СГЯ.
Общие расстройства и реакции в месте введения
Очень часто: реакции в месте инъекции от легкой до тяжелой степени тяжести (например, боль, эритема, гематома, отек и/или раздражение в месте инъекции).
Передозировка
Симптомы передозировки препаратом Перговерис® неизвестны. При передозировке существует вероятность развития синдрома гиперстимуляции яичников.
Лечение: симптоматическое.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Перговерис® не следует вводить в смеси с другими лекарственными препаратами в одной и той же инъекции, за исключением фоллитропина альфа, для которого было показано, что совместное введение не оказывает существенного влияния на активность, стабильность, фармакокинетические и фармакодинамические свойства этих активных веществ.
Терапия гонадотропинами требует определенных временных обязательств от врачей и медицинских работников, а также наличия соответствующей аппаратуры для мониторинга лечения. Для безопасного и эффективного применения препарата Перговерис® у женщин должен проводиться регулярный мониторинг реакции яичников с помощью ультразвукового исследования, предпочтительно - в сочетании с определением уровня эстрадиола в сыворотке крови. Реакция пациенток на введение ФСГ/ЛГ носит индивидуальный характер, причем некоторые пациентки реагируют на ФСГ/ЛГ очень слабо. У женщин следует применять самую низкую эффективную дозу препарата в соответствии с целью лечения.
Порфирия
Во время применения препарата Перговерис® пациентки с порфирией или случаями порфирии в семейном анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением. При ухудшении или появлении первых признаков данного заболевания применение препарата следует прекратить.
Применение у женщин
До начала лечения следует обследовать бесплодную пару для оценки ее пригодности для лечения и выявления возможных противопоказаний к беременности. Кроме того, пациенток следует обследовать на наличие гипотиреоза, недостаточности коры надпочечников, гиперпролактинемии и назначить им соответствующее специфическое лечение.
У пациенток, у которых проводится стимуляция роста фолликулов, повышается риск развития гиперстимуляции вследствие возможной чрезмерной секреции эстрогенов и развития множественных фолликулов.
Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ)
При проведении контролируемой стимуляции яичников ожидается некоторое увеличение яичников, которое чаще наблюдается у женщин с синдромом поликистозных яичников, и обычно оно проходит без лечения.
В отличие от неосложненного увеличения яичников, СГЯ представляет собой синдром, проявляющийся с нарастанием степени тяжести. Он включает заметное увеличение яичников, высокие сывороточные уровни половых стероидов и увеличение проницаемости сосудов, которое может привести к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и, редко,-в перикардиальной полостях.
В тяжелых случаях СГЯ могут наблюдаться такие симптомы: боль в животе, вздутие живота, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, одышка, олигурия и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, включающие тошноту, рвоту и диарею. При клиническом обследовании могут быть выявлены гиповолемия, гемоконцентрация, электролитный дисбаланс, асцит, гемоперитонеум, плевральный выпот, гидроторакс, острый респираторный дистресс-синдром или тромбоэмболические явления. Очень редко тяжелый СГЯ может осложняться перекрутом яичников или тромбоэмболическими осложнениями, такими как эмболия легочной артерии, ишемический инсульт или инфаркт миокарда.
Независимые факторы риска развития СГЯ включают молодой возраст, худощавое телосложение, синдром поликистозных яичников, высокие дозы экзогенных гонадотропинов, высокие абсолютные или быстро растущие сывороточные уровни Соблюдение рекомендованных доз препаратов Перговерис® и ФСГ, а также схемы введения может минимизировать риск развития гиперстимуляции яичников. Для раннего выявления факторов риска развития СГЯ рекомендуется контролировать проведение циклов стимуляции с помощью ультразвукового исследования и определения уровня эстрадиола.
Имеются доказательства, позволяющие предположить, что чХГ играет ключевую роль в индукции СГЯ, и что этот синдром может становиться более тяжелым и длительным при наступлении беременности. Поэтому при появлении признаков СГЯ, таких как сывороточные уровни эстрадиола > 5500 пг/мл или > 20200 пмоль/л и/или наличие > 40 фолликулов в целом, рекомендуется отменить введение чХГ и посоветовать пациентке воздержаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции в течение, по меньшей мере, 4 дней. СГЯ может быстро (в течение 24 часов) прогрессировать и в течение нескольких дней привести к серьезным медицинским осложнениям. Чаще всего он наблюдается после прекращения гормональной терапии и достигает максимальной частоты приблизительно через 7-10 дней после лечения. Обычно СГЯ проходит спонтанно с наступлением менструации.
Поэтому на протяжении, по меньшей мере, 2 недель после введения чХГ пациентки должны находиться под медицинским наблюдением.
В случае тяжелой формы СГЯ рекомендуется прекратить лечение, если оно еще продолжается, госпитализировать пациентку и начать специфическую терапию СГЯ. СГЯ чаще наблюдается у пациенток с синдромом поликистозных яичников. Если предполагается риск развития СГЯ, следует учитывать возможность прекращения лечения.
Перекрут яичников
Имеются сообщения о случаях перекрута яичников после лечения другими препаратами гонадотропинов. Эти случаи могут быть связаны с другими факторами риска, такими как СГЯ, беременность, предыдущие абдоминальные хирургические вмешательства, перекрут яичников в анамнезе, предыдущие или имеющиеся кисты яичников или синдром поликистозных яичников. Повреждение яичника из-за недостаточного кровоснабжения можно минимизировать проведением ранней диагностики и немедленного раскручивания.
Многоплодная беременность
У пациенток при проведении индукции овуляции многоплодные беременности и рождения встречаются чаще, чем при естественном оплодотворении. Большинство множественных оплодотворений представлено двойнями. Многоплодная беременность, особенно высшего порядка, несет повышенный риск неблагоприятного результата родов и перинатального периода. Для минимизации риска многоплодной беременности рекомендуется тщательно контролировать овариальную реакцию. Пациентки должны быть проинформированы о потенциальном риске многоплодных родов до начала лечения. При подозрении на многоплодную беременность следует учитывать возможность прекращения лечения.
Прерывание беременности
При стимуляции фолликулярного роста для проведения индукции овуляции частота случаев прерывания беременности в результате выкидыша или спонтанного аборта выше, чем при естественном .оплодотворении.
8257 -2016
Внематочная беременность
Женщины с заболеваниями маточных труб в анамнезе подвергаются повышенному риску внематочной беременности вне зависимости от того, наступила ли она после естественного оплодотворения или в результате лечения бесплодия. Сообщалось, что частота случаев внематочной беременности после проведения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) выше, чем в общей популяции.
Новообразования органов репродуктивной системы
Имеются сообщения как о доброкачественных, так и злокачественных новообразованиях яичников и других органов репродуктивной системы у женщин, которые применяли несколько лекарственных препаратов для лечения бесплодия. В настоящее время связь между терапией гонадотропинами и повышенным риском новообразований при бесплодии не установлена.
Врожденные пороки развития
При проведении ВРТ распространенность врожденных пороков может быть незначительно выше, чем после естественного оплодотворения, что может быть обусловлено различиями в характеристиках родителей (например, возраст матери, характеристики спермы) или многоплодной беременностью.
Тромбоэмболические осложнения
У женщин с имеющимися или недавно перенесенными тромбоэмболическими заболеваниями, а также у женщин, у которых в целом установлены факторы риска развития тромбоэмболических осложнений, такие как индивидуальные или семейные случаи, тромбофилия или тяжелая форма ожирения (индекс массы тела >30 кг/м2), лечение гонадотропинами может привести к дальнейшему повышению такого риска. У таких женщин следует сопоставить пользу применения гонадотропинов и существующие риски. Однако следует отметить, что сама беременность и СГЯ также повышают риск развития тромбоэмболических осложнений.
Натрий
Перговерис® содержит меньше 1 ммоля (23 мг) натрия в одной дозе, т.е. практически не содержит натрия.
Отдельные группы Пациентов
Пациенты пожилого возраста
Поскольку показания для применения препарата Перговерис® у пациенток пожилого возраста отсутствуют, эффективность и безопасность применения препарата у этой группы пациентов не были установлены.
Пациенты с нарушением функции почек или печени
Безопасность, эффективность и фармакокинетика препарата у пациенток с почечной или печеночной недостаточностью не изучались.
Дети
Перговерис® не применяется для лечения детей.
Влияние на способность управления автотранспортом и работу с механизмами
Перговерис® не влияет или незначительно влияет на способность пациенток управлять автомобилем и работать с другими механизмами.
Перговерис® предназначен для подкожного введения. Порошок следует растворять растворителем, содержащимся в упаковке, непосредственно перед введением инъекции. Первую инъекцию препарата Перговерис® следует проводить под непосредственным наблюдением врача. Самостоятельное введение препарата могут проводить только пациентки, имеющие соответствующую подготовку и доступ к консультации врачей.
Вымойте руки. Важно, чтобы руки и все предметы, которые будут использоваться, были максимально чистыми. Подготовьте чистую поверхность и разместите на ней: флакон с препаратом, флакон с растворителем, 2 пропитанных спиртом тампона, шприц, одну иглу для приготовления раствора и одну иглу для подкожного введения, контейнер для утилизации.
Снимите защитную крышечку с флакона с растворителем. Присоедините иглу для приготовления раствора к шприцу. Снимите колпачок с иглы и наберите в шприц воздух до отметки 1 мл. Введите иглу во флакон с растворителем, проткнув резиновую пробку, вытолкните из шприца воздух, переверните флакон вверх дном и осторожно наберите весь растворитель в шприц.
Не касаясь иглы, аккуратно положите заполненный растворителем шприц на чистую поверхность.
Приготовьте раствор для инъекции: снимите защитную крышечку с флакона с препаратом Перговерис®, возьмите шприц и медленно введите растворитель во флакон с лиофилизатом. Осторожно перемешайте содержимое флакона круговыми движениями, не вынимая иглы. Не встряхивайте.После растворения лиофилизата убедитесь в том, что полученный раствор прозрачен и не содержит посторонних частиц. Переверните флакон вверх дном и осторожно втяните раствор обратно в шприц. Выньте иглу из флакона.
Замените иглу на иглу для подкожного введения и удалите из шприца пузырьки воздуха. Для этого слегка постучите по шприцу, держа его иглой вверх, пока весь воздух не соберется в его верхней части. Удалите воздух, плавно нажимая на поршень.2 5 7 - 2 0 1 6 С0-
Сразу же после приготовления раствора сделайте подкожную инъекцию, как Вас научили (например, в живот или переднюю часть бедра). Протрите выбранную область тампоном, смоченным спиртом, соберите кожу в складку и введите иглу под углом 45-90°. Не вводите раствор непосредственно в вену. Введите весь раствор, плавно нажимая на поршень. Сразу после этого выньте иглу и круговыми движениями протрите кожу в месте инъекции тампоном, смоченным спиртом.
Утилизируйте все использованные предметы: сразу после введения инъекции поместите все иглы и пустые стеклянные емкости в контейнер для острых предметов. Неиспользованный раствор также следует утилизировать.
Форма выпуска
Прозрачный бесцветный стеклянный флакон вместимостью 3 мл, закрытый резиновой пробкой, обжатой алюминиевым кольцом с защитной съемной крышечкой, содержит лиофилизат в количестве, эквивалентном 150 ME (11 мкг) фоллитропина альфа и 75 МЕ (3 мкг) лутропина альфа.
По 1 мл растворителя‘(вода для инъекций) во флаконе из бесцветного прозрачного стекла вместимостью 3 мл, закрытом резиновой пробкой с тефлоновым покрытием, обжатой алюминиевым кольцом с защитной съемной крышечкой.
По 1, 3 или 10 флаконов с препаратом и таким же количеством флаконов с растворителем помещены в картонную коробку вместе с инструкцией по медицинскому применению.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту.
Производитель
Мерк Сероно С.А.,
Филиал Обонн,
Индустриальная зона Урьеттаз,
1170 Обонн, Швейцария
Держатель регистрационного удостоверения
Мерк Сероно Юроп Лимитед,
56 Марш Уолл, Лондон Е14 9ТР, Великобритания