Инструкция по применению Програф (драже): описание, состав, ФТГ, МНН

активное вещество:такролимус - 5 мг;

вспомогательные вещества: касторовое масло гидрогенизированное

полиоксиэтиленом (НСО-60) - 200 мг, спирт безводный - 638 мг.

Описание

прозрачный, бесцветный раствор.

Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина. Код ATX: L04AD02

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

На молекулярном уровне эффекты такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12), который отвечает за внутриклеточное накопление соединения. Комплекс РКВР12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных путей сигнальной трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы генов лимфокинов.

Такролимус является крайне высокоактивным иммунодепрессантом, и его активность была доказана в экспериментах in vitro и in vivo.

В частности, такролимус подавляет образование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата. Такролимус подавляет активацию Т-клеток и зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также образование лимфокинов (таких как интерлейкин-2, -3 и γ-интерферон) и экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Результаты, согласно опубликованным данным, при первичной трансплантации других органов

Програф стал общепризнанным первичным иммунодепрессантом при проведении терапии после трансплантации поджелудочной железы, легкого и кишечника. В проспективных опубликованных исследованиях применение такролимуса в качестве первичного иммунодепрессанта было изучено примерно на 175 пациентах после трансплантации легких, на 475 пациентах после трансплантации поджелудочной железы и на 630 пациентах после трансплантации кишечника. В целом, профиль безопасности такролимуса в этих опубликованных исследованиях был аналогичен профилю, описанному в крупномасштабных исследованиях, в которых такролимус применяли в качестве первичной терапии при трансплантации печени, почек и сердца. Ниже кратко представлены результаты оценки эффективности в наиболее крупномасштабных исследованиях при применении по каждому показанию.

Трансплантация легкого

В промежуточном анализе недавно проведенного многоцентрового исследования были рассмотрены 110 пациентов, которые были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу лечения такролимусом и группу лечения циклоспорином. Терапию такролимусом начинали в виде непрерывной внутривенной инфузии в дозе 0,01 - 0,03 мг/кг/сутки, такролимус для приема внутрь применяли в дозе 0,05 - 0,3 мг/кг/сутки. У пациентов группы такролимуса по сравнению с пациентами группы циклоспорина в первый год после проведения трансплантации была отмечена более низкая частота развития эпизодов острого отторжения (11,5 % по сравнению; с 26 %) и более низкая частота развития хронического отторжения, синдрома облитерирующего/бронхиолита (2,86% по сравнению с 8,57%). Годичная выживаемость составила 80,8 % в группе такролимуса и 83 % в группе циклоспорина (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).

В другое рандомизированное исследование было включено 66 пациентов, получавших такролимус, и 67 пациентов, получавших циклоспорин. Терапия такролимусом была начата в виде непрерывной внутривенной инфузии в дозе 0,025 мг/кг/сутки, такролимус для приема внутрь применяли в дозе 0,15 мг/кг/сутки с последующей коррекцией дозы до достижения целевых минимальных концентраций 10-20 нг/мл. Годичная выживаемость составила пациентов составила 83 % в группе такролимуса и 71 % в группе циклоспорина, выживаемость в течение 2 лет составил 76 % и 66 %, соответственно. Число эпизодов острого отторжения на 100 пациенто-дней было меньше в группе такролимуса (0,85 эпизода) по сравнению с таковой в группе циклоспорина (1,09 эпизода). Облитерирующий бронхиолит развился у 21,7% пациентов в группе такролимуса и у 38,0 % пациентов в группе циклоспорина (р=0,025). Значимо большему числу пациентов, получавшим циклоспорин (n=13), потребовался переход на такролимус по сравнению с количеством пациентов группы такролимуса (n=2), которым потребовался переход на циклоспорин (р=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

В дополнительном двухцентровом исследовании 26 пациентов были рандомизированы в группу такролимуса, а 24 пациента - в группу циклоспорина. Терапия такролимусом была начата в виде непрерывной внутривенной инфузии в дозе 0,05 мг/кг/сутки, такролимус для приема внутрь применяли в дозе 0,1-0,3 мг/кг/сутки с последующей коррекцией дозы до достижения целевой минимальной концентрации 12-15 нг/мл. Годичная выживаемость составила 73,1% в группе такролимуса и 79,2 % в группе циклоспорина. Доля пациентов с отсутствием острого отторжения была выше в группе такролимуса через 6 месяцев (57,7 % по сравнению с 45,8 %) и 1 год после трансплантации легкого (50 % по сравнению с 33,3 %) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001 ;20:511).

В трех исследованиях была продемонстрирована сходная выживаемость. Частота развития острого отторжения была численно ниже при применении такролимуса во всех трех исследованиях, и в одном исследовании была отмечена значимо более низкая частота развития синдрома облитерирующего бронхиолита при применении такролимуса.

Трансплантация поджелудочной железы

В многоцентровое исследование были включены 205 пациентов, которым была проведена одновременная трансплантация поджелудочной железы и почки; пациенты были рандомизированы на получение такролимуса (n=103) или циклоспорина (n=102). Начальная соответствующая протоколу доза такролимуса при приеме внутрь составила 0,2 мг/кг/сутки, затем была проведена коррекция дозы до достижения целевой минимальной концентрации 8 - 15 нг/мл к 5 дню и 5 - 10 нг/мл через 6 месяцев. Выживаемость трансплантатов поджелудочной железы через 1 год была значимо выше в группе такролимуса: 91,3 % по сравнению с 74,5% в группе циклоспорина (р< 0,0005), в то время как выживаемость трансплантатов почки была одинаковой в обеих группах. Всего 34 пациента были переведены с терапии циклоспорином на терапию такролимусом, и лишь 6 пациентам, получавшим такролимус, потребовалась альтернативная терапия (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).

Трансплантация кишечника

В опубликованном клиническом опыте одного центра по применению такролимуса в качестве первичной терапии после трансплантации кишечника показано, что актуарная выживаемость 155 пациентов (65 пациентов после трансплантации только кишечника, 75 - после трансплантации печени и кишечника, 25 - после трансплантации нескольких внутренних органов), получавших такролимус и преднизолон, составил 75 % через 1 год, 54 % - через 5 лет и 42 % - через 10 лет. В первые годы начальная доза такролимуса при приеме внутрь составляла 0,3 мг/кг/сутки. В течение 11 лет результаты непрерывно улучшались с увеличением опыта. Было сделано заключение о том, что улучшению результатов в динамике при применений лекарственного препарата по данному показанию способствовали различные инновации, такие как методы раннего выявления инфекций, вызываемых вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) и цитомегаловирусом (ЦМВ), аугментация костного мозга, дополнительное применение антагониста интерлейкина-2 даклизумаба, более низкие начальные дозы такролимуса и целевые минимальные концентрации 10-15нг/мл, и самая последняя разработка, облучение аллотрансплантата (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).

Фармакокинетика

Абсорбция

Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно- кишечном тракте. При пероральном приеме ПРОГРАФА среднее время достижения Сmах составляет 1-3 часа. У некоторых пациентов такролимус абсорбируется на протяжении длительного периода времени, обеспечивая относительно пологий профиль абсорбции. Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул составляет в среднем 20-25%. У большинства пациентов после пересадки печени на фоне перорального применения препарата (0,30 мг/кг/сутки) равновесные концентрации ПРОГРАФА достигались в течение 3 дней.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев была показана биоэквивалентность капсул ПРОГРАФА по 0,5 мг, 1,0 мг и 5,0 мг при приеме в равных дозах.

Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме препарата натощак. Скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров. Влияние пищи богатой углеводами на абсорбцию такролимуса менее выражено. У стабильных пациентов после трансплантации печени биодоступность ПРОГРАФА при пероральном приеме с пищей с умеренным содержанием жиров (34% калорий) снижалась. Также отмечалось снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации Смах (50%) и увеличение tmax (173%) в цельной крови.

В исследовании с участием стабильных пациентов после трансплантации почки, принимавших ПРОГРАФ сразу после стандартного континентального завтрака, влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC (на 2-12%) и Сmах (на 15-38%), и увеличение tmax(нa 38-80%).

Выделение желчи не влияет на абсорбцию ПРОГРАФА.

На фоне терапии ПРОГРАФОМ при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови при приеме ПРОГРАФА может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса.

Распределение и элиминация

Распределение такролимуса в организме человека после внутривенного введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ≈ 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (>98,8%) находится в связанном с белками плазмы (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин) состоянии.

Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме составляет около 1300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.

Такролимус - вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, - 2,25 л/час. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. У детей с пересаженной печенью общий клиренс примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с пересаженной печенью. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний период полувыведения в цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых и детей с пересаженной печенью период полувыведения, в среднем, составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с пересаженной почкой. Метаболизм и биотрансформация

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи цитохрома Р450 CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После внутривенного и перорального введения, 14С-меченного такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях. Примерно 2% радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и фекалиях около 1% такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался: основным путем элиминации была желчь.

Профилактика отторжения аллотрансплантатов печени, почки или сердца.

Терапия отторжения аллотрансплантата при резистентности к лечению другими иммунодепрессантами.

Гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам.

Гиперчувствительность к полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60) или структурно связанным компонентам.

Назначать данный препарат или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию больных с пересаженными органами могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у таких пациентов.

Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов. Поэтому в случае перевода пациента с одной лекарственной формы на другую или при одновременном применении двух форм, необходимо мониторировать концентрацию такролимуса в крови для выявления различий абсорбции такролимуса. Пациенту следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевод необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректировать дозу препарата для поддержания системной концентрации такролимуса на адекватном уровне.

Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде ПРОГРАФ обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы ПРОГРАФА должен основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови (см. ниже раздел "Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови").

При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

ПРОГРАФ может применяться как перорально, так и внутривенно. В большинстве случаев препарат назначается перорально; при необходимости содержимое капсул ПРОГРАФА можно смешать с водой и ввести через назогастральный зонд.

Способ применения

Концентрат для внутривенной инфузии следует использовать только после разведения его соответствующим растворителем.

ПРОГРАФ® концентрат для инфузий, содержащий 5 мг/мл, необходимо развести 5% раствором декстрозы или физиологическим солевым раствором в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах. Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы.

Не рекомендуется струйное введение препарата.

Концентрация раствора для инфузий должна варьировать в пределах 0,004-0,100 мг/мл.

Общий объем инфузии за 24 часа должен колебаться в пределах 20-500 мл.

Начальная пероральная доза ПРОГРАФА должна назначаться через 8-12 часов после прекращения внутривенной инфузии.

Неиспользованный концентрат для инфузии в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же выбросить для того, чтобы избежать его повторного применения.

Продолжительность приема препарата

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена. Внутривенную терапию препаратом не следует проводить более 7 дней.

Трансплантация печени

Первичная иммуносупрессия - взрослые

Пероральную терапию ПРОГРАФОМ необходимо начинать с дозы 0,10 - 0,20 мг/кг/сутки, разделив на два приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 часов после завершения операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,01 - 0,05 мг/кг/сутки, вводя лекарство в виде непрерывной 24- часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия - дети

Начальную дозу препарата для перорального применения 0,30 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать внутривенную терапию с дозы 0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Поддерживающая терапия - взрослые и дети

В посттрансплантационном периоде дозы ПРОГРАФА обычно снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив ПРОГРАФ в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, и возникнет потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения - взрослые и дети.

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз ПРОГРАФА в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы ПРОГРАФА.

При переводе пациентов на терапию ПРОГРАФОМ рекомендуются такие же начальные дозы как при первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на ПРОГРАФ смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».

Трансплантация почки

Первичная иммуносупрессия - взрослые

Пероральную терапию ПРОГРАФОМ необходимо начинать с дозы 0,20-0,30 мг/кг/сутки, разделив её на два приема (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начать в течение 24 часов после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,05 - 0,10 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия - дети

Начальную дозу препарата для перорального применения 0,30 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, следует начать внутривенную терапию с дозы 0,075-0,100 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Поддерживающая терапия - взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы ПРОГРАФА обычно снижают. В некоторых случаях появляется возможность отменить сопутствующие иммунодепрессанты, оставив ПРОГРАФ в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения - взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз ПРОГРАФА в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы ПРОГРАФА.

При переводе пациентов на терапию ПРОГРАФОМ рекомендуются такие же начальные дозы как при первичной иммуносупрессии. Для получения информации о переводе с терапии циклоспорином на ПРОГРАФ смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».

Трансплантация сердца

Первичная иммуносупрессия - взрослые

ПРОГРАФ может применяться в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения ПРОГРАФА) или без назначения антител у клинически стабильных больных. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию ПРОГРАФОМ необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером). Начать прием препарата следует в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,01 - 0,02 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почки). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или сиролимусом и кортикостероидами.

Первичная иммуносупрессия - дети

После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия ПРОГРАФОМ может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В тех случаях, когда индукция антителами не проводится и ПРОГРАФ вводится внутривенно, рекомендуемая начальная доза составляет 0,03-0,05 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности следует перевести больного на пероральный прием препарата. Исходная пероральная доза ПРОГРАФА должна быть 0,30 мг/кг/сутки и назначаться через 8-12 часов после прекращения внутривенной инфузии.

Вслед за индукцией антителами пероральный прием ПРОГРАФА следует начинать с дозы 0,10- 0,30 мг/кг/сут, разделенной на два приема (например, утром и вечером).

Поддерживающая терапия - взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозы ПРОГРАФА обычно снижают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения - взрослые и дети.

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз ПРОГРАФА в сочетании с дополнительной терапией кортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При переводе взрослых пациентов на терапию ПРОГРАФОМ исходную дозу препарата 0,15 мг/кг/сут следует разделить на два приёма (например, утром и вечером).

При переводе детей на терапию ПРОГРАФОМ исходную дозу препарата 0,2-0,3 мг/кг/сут следует также разделить на два приёма (например, утром и вечером).

Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на ПРОГРАФ смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов»

Рекомендации по дозированию - терапия отторжения, аллотрансплантация других органов.

Рекомендации по дозированию лекарственного препарата при трансплантации легкого, поджелудочной железы и кишечника основаны на ограниченных данных проспективных клинических исследований. У пациентов после трансплантации легкого препарат Програф для приема внутрь применяли в начальной дозе 0,10-0,15 мг/кг/сутки, у пациентов после трансплантации поджелудочной железы - в начальной дозе 0,2 мг/кг/сутки, у пациентов после трансплантации кишечника - в начальной дозе - 0,3 мг/кг/сутки.

Рекомендуемые дозы после аллотрансплантации других органов

Рекомендации по дозированию ПРОГРАФА для больных после аллотрансплантации кишки основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований. У пациентов после аллотрансплантации кишки начальная доза препарата составляет 0,3 мг/кг/сут.

Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать целевой минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых величин.

Пациенты с почечной недостаточностью

Так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от почечной функции, коррекция дозы препарата не требуется. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать почечную функцию (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).

Дети

Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Пожилые пациенты

В настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.

Перевод с циклоспорина на ПРОГРАФ

Одновременное применение циклоспорина и ПРОГРАФА может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию ПРОГРАФОМ. Лечение ПРОГРАФОМ следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови больного. На практике препарат назначается через 12-24 часа после отмены циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных явлений иммунодепрессантов точно установить сложно.

Многие из нежелательных явлений, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывающей серьёзности. Нежелательные явления, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (для установления частоты которых данных недостаточно).

Сердце

часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия;

нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение;

редко: перикардиальный выпот;

очень редко: нарушение ритма сердца типа "пируэт" (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия).

Кровь и лимфатическая система

часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонения в показателях анализа эритроцитов;

нечасто: коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения; редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия;

очень редко: парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Нервная система

очень часто: тремор, головная боль;

часто: судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы;

нечасто: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия; редко: повышение мышечного тонуса;

очень редко: миастения.

Орган зрения

часто: нечеткость зрения, фотофобия, нарушения со стороны глаз;

нечасто: катаракта;

редкие: слепота.

Орган слуха и равновесия

часто: шум (звон) в ушах;

нечасто: снижение слуха;

редко: нейросенсорная глухота;

очень редко: нарушения слуха.

Дыхательная система и средостение

часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит;

нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астам;

редко: острый респираторный дистресс-синдром

Желудочно-кишечные расстройства

очень часто: диарея, тошнота;

часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта;

нечасто: паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушенное эвакуаторной функции желудка;

редко: субилеус, панкреатические псевдокисты.

Почки и мочевые пути

очень часто: нарушение почечной функции;

часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры;

нечасто: анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Кожа и подкожная клетчатка

часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз;

нечасто: дерматит, фотосенсибилизация;

редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);

очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Костно-мышечная система и соединительная ткань

часто: артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине;

нечасто: суставные расстройства;

редко: затруднения движения.

Эндокринная система

редко: гирсутизм.

Метаболизм и питание

очень часто: гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия;

часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения;

нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Инфекции и инвазии

На фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, часто повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

Сообщалось о случаях нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию ПРОГРАФОМ.

Иммунная система

У пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции (см. раздел «Особые указания»).

Травмы, отравления, осложнения процедур

часто: первичная дисфункция трансплантата.

В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Имеются сообщения, что некоторые из таких случаев ассоциировались с отторжением трансплантата (оценить частоту встречаемости по доступным данным не представляется возможным).

Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна-Барр (EBV) - ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Сосудистая система

очень часто: артериальная гипертензия;

часто: кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия;

нечасто: инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Общие расстройства и осложнения

часто: астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, нарушения восприятия температуры тела;

нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия;

редко: жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, язвы; очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Печень и желчные пути

часто: холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит;

редко: тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен;

очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Репродуктивная система и молочные железы

нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.

Психическая сфера

очень часто: бессонница;

часто: тревожность, спутанность сознания и дезориентации, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства;

нечасто: психотические расстройства.

Лабораторные и инструментальные данные:

часто: отклонение от нормы активности ферментов печени и показателей функции печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела;

нечасто: повышение уровня амилазы в крови, аномальные показатели ЭКГ, отклонение от нормы частоты сердечных сокращений и частоты пульса, снижение массы тела, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови;

очень редко: отклонение от нормы показателей эхокардиограммы, удлинение интервала QT.

Описание отдельных нежелательных реакций

Боль в конечностях была описана в нескольких опубликованных случаях в рамках Болевого синдрома, индуцированного ингибиторами кальциневрина (CIPS). Данный синдром, как правило, проявляется двухсторонней симметричной выраженной восходящей болью в нижних конечностях и может быть обусловлен сверхтерапевтическими концентрациями такролимуса.

Данный синдром может быть устранен за счет снижения доз такролимуса. В некоторых случаях потребовался переход на друг