Состав
Каждый предварительно заполненный шприц содержит:
Активное вещество: 60 мг деносумаба.
Вспомогательные вещества: уксусная кислота ледяная, натрия гидроксид (для доведения уровня рН), сорбитол (Е420), полисорбат 20, вода для инъекций.
Активное вещество: 60 мг деносумаба.
Вспомогательные вещества: уксусная кислота ледяная, натрия гидроксид (для доведения уровня рН), сорбитол (Е420), полисорбат 20, вода для инъекций.
Описание
Раствор для инъекций.
Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободный от включений.
Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободный от включений.
Фармакотерапевтическая группа
Средства для лечения заболеваний костей. Прочие средства, влияющие на структуру и минерализацию костей.
Код АТХ: М05ВХ04
Код АТХ: М05ВХ04
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Деносумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) и тем самым препятствует активации рецептора RANK, расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и выживаемость остеокластов, приводя к уменьшению костной резорбции в кортикальных и трабекулярных слоях кости.
Фармакодинамические эффекты
Лечение препаратом Пролиа® приводило к быстрому снижению скорости ремоделирования кости, достигая минимальных (снижение на 85%) сывороточных концентраций маркера костной резорбции – 1С-телопептида (СТХ) в течение 3 дней. Уменьшение концентрации СТХ оставалось стабильным в интервале между введениями препарата. В конце каждого интервала дозирования выраженность снижения концентрации СТХ в сыворотке крови частично уменьшалась от максимального снижения ≥ 87% до приблизительно ≥ 45% (диапазон 45-80%), что отражает обратимость влияния Пролиа® на ремоделирование кости при снижении концентрации деносумаба в сыворотке крови. Данные эффекты наблюдались на протяжении всего курса лечения. Маркеры ремоделирования кости, как правило, достигали концентраций периода до начала лечения не позднее, чем через 9 месяцев после введения последней дозы препарата. После возобновления лечения деносумабом степень снижения концентраций СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения деносумабом.
Иммуногенность
По данным клинических исследований во время применения деносумаба не наблюдалось образования нейтрализующих антител. С помощью метода чувствительного иммуноанализа было показано, что менее чем у 1 % пациентов, получавших деносумаб в течение периода времени до 5 лет, определялись не нейтрализующие связывающие антитела без признаков влияния на фармакокинетический профиль, токсичность или клинический ответ.
Клиническая эффективность и безопасность у женщин в постменопаузе с остеопорозом
Эффективность и безопасность Пролиа®, вводимого каждые 6 месяцев в течение трех лет, исследовались на женщинах с постменопаузальным остеопорозом ( 7808 женщин в возрасте 60-91 год, из которых у 23,6% отмечались часто встречающиеся переломы позвонков) с исходной минеральной плотностью костей (Т-критерий) в поясничном отделе позвоночника или бедре между -2,5 и -4,0 и средней абсолютной 10-летней вероятностью возникновения переломов 18,60% (децили: 7,9-32,4%) для крупных остеопоротических переломов и 7,22% (децили: 1,4-14,9%) для переломов бедра. Женщины с другими заболеваниями или находящиеся на терапии, которая может оказывать влияние на кости, были исключены из исследования. Дополнительно женщины ежедневно получали кальций (не менее 1 000 мг) и витамин D (не менее 400 МЕ).
Влияние на вертебральные переломы
Пролиа® значительно снижает риск появления новых вертебральных переломов через 1, 2 и 3 года после начала терапии (р < 0,0001) (смотрите таблицу 1 ниже).
Таблица 1 Влияние Пролиа® на риск новых вертебральных переломов
*р < 0,0001, **р < 0,0001 — исследовательский анализ
Влияние на перелом бедра
Пролиа® показала 40% относительное снижение (0,5% снижение абсолютного риска) риска перелома бедра в течение трех лет (p < 0,05). Частота перелома бедра составила 1,2% в группе плацебо по сравнению с 0,7% в группе приема Пролиа® через 3 года после начала лечения.
Post hoc анализ показал 62% снижение относительного риска перелома бедра (1,4% снижение абсолютного риска, р < 0,01) у женщин > 75 лет, получавших лекарственное средство Пролиа®.
Влияние на все клинические переломы
Лечение препаратом Пролиа® значительно снижало частоту переломов всех типов/групп (смотрите таблицу 2 ниже).
Таблица 2 Влияние Пролиа® на риск клинических переломов после трех лет лечения
*р ≤ 0,05; **р = 0,0106 (вторичная конечная точка, включенная в корректировку множества),
*** р ≤ 0,0001
*Частота возникновения побочной реакции на основе оценки Каплана-Мейера через 3 года.
1 Включая клинические вертебральные и невертебральные переломы.
2 За исключением переломов позвонков, черепа, нижней челюсти, пясти, фаланг пальцев руг и ног, лицевых переломов.
3 Включая переломы таза, дистального отдела бедра, проксимального отдела большеберцовой кости, ребер, проксимального отдела плечевой кости, костей предплечья и бедра.
4 Включая клинические вертебральные переломы, переломы бедра, костей предплечья, плечевой кости, в соответствии с определением ВОЗ.
У женщин с исходной минеральной плотностью кости шейки бедра ≤ -2,5. Пролиа® снижала риск невертебральных переломов (35% снижение относительного риска, 4,1% снижение абсолютного риска, р < 0,001, исследовательский анализ).
Снижение в частоте новых вертебральных переломов, переломов бедра и невертебральных переломов через 3 года приема препарата Пролиа® наблюдалось независимо от 10-летней вероятности возникновения переломов до начала лечения.
Влияние на минеральную плотность костей
Препарат Пролиа® значительно увеличивал минеральную плотность костей во всех анатомических областях, по сравнению с плацебо, через 1, 2 и 3 года лечения. Увеличение минеральной плотности кости наблюдалось на 9,2% в поясничном отделе позвоночника, на 6,0% в бедре, на 4,8% в шейке бедра, на 7,9% в вертеле бедренной кости, на 3,5% в дистальном отделе лучевой кости и на 4,1% в среднем во всех костях через 3 года после начала лечения (р < 0,0001 для всех значений).
В клинических исследованиях, оценивающих влияние отмены Пролиа®, минеральная плотность костей практически возвращалась к уровню до начала лечения и оставалась выше уровня плацебо в течение 18 месяцев после введения последней дозы. Полученные данные указывают на то, что для поддержания клинического эффекта требуется продолжительное лечение препаратом Пролиа®. Возобновление терапии препаратом Пролиа® приводило к увеличению минеральной плотности костей, схожим с тем, которое наблюдалось при первом введении препарата.
Открытое расширенное клиническое исследование лечения постменопаузального остеопороза
4550 пациентов (2343 получали Пролиа® и 2207 плацебо), которые пропустили не более одной дозы исследуемого препарата в базовом исследовании, описанном выше, и пришедшие на визит к врачу через 36 месяцев после начала исследования, согласились принять участие в семилетнем мультинациональном, мультицентровом, открытом, расширенном несравнительном исследовании долгосрочной безопасности и эффективности препарата Пролиа®. Все женщины в расширенном исследовании получали Пролиа® 60 мг каждые 6 месяцев, а также ежедневно принимали кальций (не менее 1 г) и витамин D (не менее 400 МЕ). В общей сложности 2626 пациентов (58% женщин, включенных в расширенное исследование, т.е. 34% женщин, включенных в базовое исследование) завершили расширенное исследование.
У пациентов, получавших Пролиа® на протяжение 10 лет исходная минеральная плотность костей увеличилась по сравнению с исходным уровнем в расширенном исследовании на 21,7% в поясничном отделе позвоночника, на 9,2% в бедре, на 9,0% в шейке бедра, на 13,0% в вертеле бедра и на 2,8% в дистальном отделе лучевой кости. Среднее значение Т-критерия минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника в конце исследования составляло -1,3 у пациентов, получавших лечение в течение 10 лет.
В качестве конечной точки безопасности оценивалась частота переломов, но эффективность в предотвращении переломов не может быть оценена из-за большого количества прекращения лечения и открытого дизайна исследования. Кумулятивная частота новых вертебральных и невертебральных переломов составила примерно 6,8% и 13,1% соответственно у пациентов, которые получали лечение деносумабом в течение 10 лет (n=1278). У пациентов, которые не завершили исследование по каким-либо причинам, наблюдалась более высокая частота переломов при лечении.
В ходе расширенного исследования было зафиксировано 13 подтвержденных случаев остеонекроза челюсти и 2 случая атипичных переломов шейки бедра.
Клиническая эффективность и безопасность у мужчин с остеопорозом
Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Пролиа®, вводимого однократно каждые 6 месяцев, оценивалась в исследовании продолжительностью 1 год, включавшем 242 мужчин в возрасте от 31 до 84 лет. Из исследования были исключены лица с рСКФ (расчетная скорость клубочковой фильтрации) < 30 мл/мин/1,73 м2. Все мужчины дополнительно получали кальций (не менее 1 000 мг) и витамин D (не менее 800 МЕ) ежедневно.
Первичной переменной эффективности являлось процентное изменение минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника, эффективность в предотвращении переломов не оценивалась. Лекарственное средство Пролиа® значительно увеличило минеральную плотность кости во всех анатомических областях по сравнению с плацебо через 12 месяцев после начала лечения: на 4,8% в поясничном отделе, на 2,0% в бедре, на 2,2% в шейке бедра, на 2,3% в вертеле бедренной кости, на 0,9% в дистальном отделе лучевой кости (р < 0,05 для всех значений). Препарат Пролиа® увеличил минеральную плотность кости в поясничном отделе позвоночника по сравнению с исходным значением у 94,7% мужчин через год лечения. Значительное увеличение минеральной плотности кости в поясничном отделе, бедре, шейке бедра и вертеле бедренной кости наблюдалось через 6 месяцев после начала лечения (р < 0,0001).
Гистология костей у постменопаузальных женщин и мужчин с остеопорозом
Гистология костей оценивалась у 62 женщин с постменопаузальным остеопорозом или с низкой костной массой, которые ранее не проходили лечения по поводу остеопороза либо были переведены с терапии алендронатом с последующим применением препарата Пролиа® в течение 1-3 года. 59 женщин участвовали в исследовании с биопсией костей через 24 месяца (n=41) и/или 84 месяца (n=22) лечения в рамках расширенного клинического исследования у женщин с остеопорозом в постменопаузе. Гистология костей также оценивалась у 17 мужчин с остеопорозом через год лечения Пролиа®. Результаты биопсии костей показали нормальную архитектонику и качество кости без признаков нарушения минерализации, образования волокнистой кости или фиброза костного мозга. Результаты гистоморфометрии в расширенном исследовании у женщин в постменопаузе с остеопорозом показали, что антирезорбтивный эффект Пролиа®, который определялся по частоте активации и уровню формирования костной ткани, сохранялся в течение долгого времени.
Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с потерей костной массы, вызванной депривацией андрогенов
Эффективность и безопасность Пролиа®, вводимого каждые 6 месяцев в течение трех лет, исследовались на мужчинах с гистологически подтвержденным неметастатическим раком предстательной железы, получающих андроген-депривационную терапию (1468 пациентов в возрасте 48-97 лет), которые были подвержены повышенному риску переломов (пациенты в возрасте > 70 лет, или пациенты в возрасте < 70 лет с минеральной плотностью костей в поясничном отделе, в бедре или шейке бедра Т-критерий < -1,0 или с наличием остеопоротических переломов в анамнезе). Все пациенты ежедневно получали кальций (не менее 1 000 мг) и витамин D (не менее 400 МЕ).
Препарат Пролиа® значительно увеличивал минеральную плотность костей во всех анатомических областях, по сравнению с плацебо, через 3 года лечения. Увеличение МПК наблюдалось на 7,9% в поясничном отделе позвоночника, на 5,7% в бедре, на 4,9% в шейке бедра, на 6,9% в вертеле бедренной кости, на 6,9% в дистальном отделе лучевой кости и на 4,7% во всем теле (р < 0,0001 для всех значений). В проспективно запланированном исследовательском анализе значительное увеличение минеральной плотности костей в поясничном отделе позвоночника, бедре, шейке бедра и вертеле бедренной кости наблюдалось через 1 месяц после введения начальной дозы.
Пролиа® продемонстрировала значительное снижение относительного риска новых вертебральных переломов: 85% (1,6% снижение абсолютного риска) через год, 69% (2,2% снижение абсолютного риска) через 2 года и 62% (2,4% снижение абсолютного риска) через 3 года (р < 0,01 для всех значений).
Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с потерей костной массы, вызванной адъювантной терапией ингибиторами ароматазы
Эффективность и безопасность Пролиа®, вводимого каждые 6 месяцев в течение двух лет, оценивалась у женщин с неметастатическим раком молочной железы (252 пациентки в возрасте 35-84 лет) и исходными значениями минеральной плотности костей Т-критерий между -1,0 и -2,5 для поясничного отдела позвоночника, бедра или шейки бедра. Все женщины ежедневно дополнительно получали не менее 1 000 мг кальция и не менее 400 МЕ витамина D.
Первичной переменной эффективности являлось процентное изменение минеральной плотности костей в поясничном отделе позвоночника. Эффективность в отношении переломов не оценивалась. Препарат Пролиа® значительно увеличивал минеральную плотность костей во всех анатомических областях, по сравнению с плацебо, через 2 года лечения. Увеличение МПК наблюдалось на 7,6% в поясничном отделе позвоночника, на 4,7% в бедре, на 3,6% в шейке бедра, на 5,9 % в вертеле бедренной кости, на 6,1% в дистальном отделе лучевой кости и на 4,2% в среднем в костях (р < 0,0001 для всех значений).
Детская популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представить результаты исследований Пролиа® во всех подгруппах детской популяции при лечении потери костной массы, связанной с аблативной терапией половыми гормонами, а также в подгруппе детского населения в возрасте до 2 лет при лечении остеопороза. Информацию о применении в детской популяции смотрите в разделе «Способ применения и дозы».
Фармакокинетика
Всасывание
После подкожного введения деносумаба в дозе 1,0 мг/кг, что приблизительно соответствует утвержденной дозе 60 мг, экспозиция, определяемая по площади под кривой концентрации (AUC) составила 78% в сравнении с внутривенным введением в той же дозе. При подкожном введении дозы 60 мг максимальная концентрация деносумаба (Сmах) в сыворотке – 6 мкг/мл (диапазон 1-17 мкг/мл) наблюдалась через 10 дней (диапазон 2-28 дней).
Биотрансформация
Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как естественный иммуноглобулин, поэтому маловероятно, что препарат выводится через механизмы печеночного метаболизма. Ожидается, что метаболизм деносумаба будет происходить по пути клиренса иммуноглобулинов, с распадом на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.
Выведение
После достижения Сmах содержание препарата в сыворотке крови снижалось с периодом полувыведения 26 дней (диапазон 6-52 дня) и далее в течение 3 месяцев (диапазон 1,5 4,5 месяцев). У 53% пациентов деносумаб не обнаруживался в сыворотке крови после 6 месяцев от последнего введения препарата.
Не наблюдалось изменений фармакокинетических параметров деносумаба, а также кумуляции за всё время введения многократных подкожных доз препарата по 60 мг каждые 6 месяцев. На фармакокинетику деносумаба не оказывало влияния формирование связывающих антител к деносумабу. Фармакокинетика была схожа у мужчин и женщин. Возраст (28-87 лет), раса, стадия заболевания (остеопения или остеопороз, рак предстательной или молочной железы) не оказывали значительного влияния на фармакокинетику деносумаба.
На основании показателей AUC и Сmах была выявлена тенденция к снижению экспозиции препарата у пациентов с более высокой массой тела. Однако данная тенденция не является клинически значимой, так как фармакодинамические эффекты, оцениваемые по маркерам ремоделирования кости и повышению минеральной плотности костей, оставались постоянными в различных весовых категориях больных.
Линейность/нелинейность
В ходе исследований по изучению дозозависимости была продемонстрирована нелинейная дозозависимая фармакокинетика деносумаба с уменьшением клиренса препарата при увеличении дозы или концентрации, но приблизительно пропорциональное дозозависимое увеличение экспозиции препарата наблюдается при применении доз 60 мг и выше.
Отдельные группы пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
В исследовании у 55 пациентов с различной степенью почечной дисфункции, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику деносумаба.
Печеночная недостаточность
Исследований влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику деносумаба не проводилось. Как правило, моноклональные антитела не выводятся посредством механизмов печеночного метаболизма. Поэтому ожидается, что печеночная недостаточность не оказывает влияния на фармакокинетику деносумаба.
Применение у детей
Фармакокинетика у детей не изучалась.
Механизм действия
Деносумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) и тем самым препятствует активации рецептора RANK, расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и выживаемость остеокластов, приводя к уменьшению костной резорбции в кортикальных и трабекулярных слоях кости.
Фармакодинамические эффекты
Лечение препаратом Пролиа® приводило к быстрому снижению скорости ремоделирования кости, достигая минимальных (снижение на 85%) сывороточных концентраций маркера костной резорбции – 1С-телопептида (СТХ) в течение 3 дней. Уменьшение концентрации СТХ оставалось стабильным в интервале между введениями препарата. В конце каждого интервала дозирования выраженность снижения концентрации СТХ в сыворотке крови частично уменьшалась от максимального снижения ≥ 87% до приблизительно ≥ 45% (диапазон 45-80%), что отражает обратимость влияния Пролиа® на ремоделирование кости при снижении концентрации деносумаба в сыворотке крови. Данные эффекты наблюдались на протяжении всего курса лечения. Маркеры ремоделирования кости, как правило, достигали концентраций периода до начала лечения не позднее, чем через 9 месяцев после введения последней дозы препарата. После возобновления лечения деносумабом степень снижения концентраций СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения деносумабом.
Иммуногенность
По данным клинических исследований во время применения деносумаба не наблюдалось образования нейтрализующих антител. С помощью метода чувствительного иммуноанализа было показано, что менее чем у 1 % пациентов, получавших деносумаб в течение периода времени до 5 лет, определялись не нейтрализующие связывающие антитела без признаков влияния на фармакокинетический профиль, токсичность или клинический ответ.
Клиническая эффективность и безопасность у женщин в постменопаузе с остеопорозом
Эффективность и безопасность Пролиа®, вводимого каждые 6 месяцев в течение трех лет, исследовались на женщинах с постменопаузальным остеопорозом ( 7808 женщин в возрасте 60-91 год, из которых у 23,6% отмечались часто встречающиеся переломы позвонков) с исходной минеральной плотностью костей (Т-критерий) в поясничном отделе позвоночника или бедре между -2,5 и -4,0 и средней абсолютной 10-летней вероятностью возникновения переломов 18,60% (децили: 7,9-32,4%) для крупных остеопоротических переломов и 7,22% (децили: 1,4-14,9%) для переломов бедра. Женщины с другими заболеваниями или находящиеся на терапии, которая может оказывать влияние на кости, были исключены из исследования. Дополнительно женщины ежедневно получали кальций (не менее 1 000 мг) и витамин D (не менее 400 МЕ).
Влияние на вертебральные переломы
Пролиа® значительно снижает риск появления новых вертебральных переломов через 1, 2 и 3 года после начала терапии (р < 0,0001) (смотрите таблицу 1 ниже).
Таблица 1 Влияние Пролиа® на риск новых вертебральных переломов
|
|
Количественное соотношение женщин с переломами (%) |
Снижение
абсолютного риска (%)
(95% CI) |
Снижение
относительного риска (%)
(95% CI) |
|
| Плацебо n=3906 | Пролиа® n=3902 | |||
| 0-1 год | 2,2 | 0,9 | 1,4 (0,8, 1,9) | 61 (42, 74)** |
| 0-2 года | 5,0 | 1,4 | 3,5 (2,7, 4,3) | 71 (61 79)** |
| 0-3 года | 7,2 | 2,3 | 4,8 (3,9, 5,8) | 68 (59,74)* |
Влияние на перелом бедра
Пролиа® показала 40% относительное снижение (0,5% снижение абсолютного риска) риска перелома бедра в течение трех лет (p < 0,05). Частота перелома бедра составила 1,2% в группе плацебо по сравнению с 0,7% в группе приема Пролиа® через 3 года после начала лечения.
Post hoc анализ показал 62% снижение относительного риска перелома бедра (1,4% снижение абсолютного риска, р < 0,01) у женщин > 75 лет, получавших лекарственное средство Пролиа®.
Влияние на все клинические переломы
Лечение препаратом Пролиа® значительно снижало частоту переломов всех типов/групп (смотрите таблицу 2 ниже).
Таблица 2 Влияние Пролиа® на риск клинических переломов после трех лет лечения
|
|
Количественное соотношение женщин с переломами (%)+ |
Снижение
абсолютного риска (%)
(95% Cl) |
Снижение
относительного риска (%)
(95% CI) |
|
| Плацебо n=3906 | Пролиа® n=3902 | |||
| Любой клинический перелом1 | 10,2 | 7,2 | 2,9 (1,6, 4,2) | 30 (19, 41)*** |
| Клинический вертебральный перелом | 2,6 | 0,8 | 1,8 (1,2, 2,4) | 69 (53, 80)*** |
| Невертебральный перелом2 | 8,0 | 6,5 | 1,5 (0,3, 2,7) | 20 (5, 33) ** |
| Большой невертебральный перелом3 | 6,4 | 5,2 | 1,2 (0,1, 2,2) | 20 (3, 34)* |
| Большой остеопоротический перелом4 | 8,0 | 5,3 | 2,7 (1,6, 3,9) | 35 (22, 45) *** |
*** р ≤ 0,0001
*Частота возникновения побочной реакции на основе оценки Каплана-Мейера через 3 года.
1 Включая клинические вертебральные и невертебральные переломы.
2 За исключением переломов позвонков, черепа, нижней челюсти, пясти, фаланг пальцев руг и ног, лицевых переломов.
3 Включая переломы таза, дистального отдела бедра, проксимального отдела большеберцовой кости, ребер, проксимального отдела плечевой кости, костей предплечья и бедра.
4 Включая клинические вертебральные переломы, переломы бедра, костей предплечья, плечевой кости, в соответствии с определением ВОЗ.
У женщин с исходной минеральной плотностью кости шейки бедра ≤ -2,5. Пролиа® снижала риск невертебральных переломов (35% снижение относительного риска, 4,1% снижение абсолютного риска, р < 0,001, исследовательский анализ).
Снижение в частоте новых вертебральных переломов, переломов бедра и невертебральных переломов через 3 года приема препарата Пролиа® наблюдалось независимо от 10-летней вероятности возникновения переломов до начала лечения.
Влияние на минеральную плотность костей
Препарат Пролиа® значительно увеличивал минеральную плотность костей во всех анатомических областях, по сравнению с плацебо, через 1, 2 и 3 года лечения. Увеличение минеральной плотности кости наблюдалось на 9,2% в поясничном отделе позвоночника, на 6,0% в бедре, на 4,8% в шейке бедра, на 7,9% в вертеле бедренной кости, на 3,5% в дистальном отделе лучевой кости и на 4,1% в среднем во всех костях через 3 года после начала лечения (р < 0,0001 для всех значений).
В клинических исследованиях, оценивающих влияние отмены Пролиа®, минеральная плотность костей практически возвращалась к уровню до начала лечения и оставалась выше уровня плацебо в течение 18 месяцев после введения последней дозы. Полученные данные указывают на то, что для поддержания клинического эффекта требуется продолжительное лечение препаратом Пролиа®. Возобновление терапии препаратом Пролиа® приводило к увеличению минеральной плотности костей, схожим с тем, которое наблюдалось при первом введении препарата.
Открытое расширенное клиническое исследование лечения постменопаузального остеопороза
4550 пациентов (2343 получали Пролиа® и 2207 плацебо), которые пропустили не более одной дозы исследуемого препарата в базовом исследовании, описанном выше, и пришедшие на визит к врачу через 36 месяцев после начала исследования, согласились принять участие в семилетнем мультинациональном, мультицентровом, открытом, расширенном несравнительном исследовании долгосрочной безопасности и эффективности препарата Пролиа®. Все женщины в расширенном исследовании получали Пролиа® 60 мг каждые 6 месяцев, а также ежедневно принимали кальций (не менее 1 г) и витамин D (не менее 400 МЕ). В общей сложности 2626 пациентов (58% женщин, включенных в расширенное исследование, т.е. 34% женщин, включенных в базовое исследование) завершили расширенное исследование.
У пациентов, получавших Пролиа® на протяжение 10 лет исходная минеральная плотность костей увеличилась по сравнению с исходным уровнем в расширенном исследовании на 21,7% в поясничном отделе позвоночника, на 9,2% в бедре, на 9,0% в шейке бедра, на 13,0% в вертеле бедра и на 2,8% в дистальном отделе лучевой кости. Среднее значение Т-критерия минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника в конце исследования составляло -1,3 у пациентов, получавших лечение в течение 10 лет.
В качестве конечной точки безопасности оценивалась частота переломов, но эффективность в предотвращении переломов не может быть оценена из-за большого количества прекращения лечения и открытого дизайна исследования. Кумулятивная частота новых вертебральных и невертебральных переломов составила примерно 6,8% и 13,1% соответственно у пациентов, которые получали лечение деносумабом в течение 10 лет (n=1278). У пациентов, которые не завершили исследование по каким-либо причинам, наблюдалась более высокая частота переломов при лечении.
В ходе расширенного исследования было зафиксировано 13 подтвержденных случаев остеонекроза челюсти и 2 случая атипичных переломов шейки бедра.
Клиническая эффективность и безопасность у мужчин с остеопорозом
Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Пролиа®, вводимого однократно каждые 6 месяцев, оценивалась в исследовании продолжительностью 1 год, включавшем 242 мужчин в возрасте от 31 до 84 лет. Из исследования были исключены лица с рСКФ (расчетная скорость клубочковой фильтрации) < 30 мл/мин/1,73 м2. Все мужчины дополнительно получали кальций (не менее 1 000 мг) и витамин D (не менее 800 МЕ) ежедневно.
Первичной переменной эффективности являлось процентное изменение минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника, эффективность в предотвращении переломов не оценивалась. Лекарственное средство Пролиа® значительно увеличило минеральную плотность кости во всех анатомических областях по сравнению с плацебо через 12 месяцев после начала лечения: на 4,8% в поясничном отделе, на 2,0% в бедре, на 2,2% в шейке бедра, на 2,3% в вертеле бедренной кости, на 0,9% в дистальном отделе лучевой кости (р < 0,05 для всех значений). Препарат Пролиа® увеличил минеральную плотность кости в поясничном отделе позвоночника по сравнению с исходным значением у 94,7% мужчин через год лечения. Значительное увеличение минеральной плотности кости в поясничном отделе, бедре, шейке бедра и вертеле бедренной кости наблюдалось через 6 месяцев после начала лечения (р < 0,0001).
Гистология костей у постменопаузальных женщин и мужчин с остеопорозом
Гистология костей оценивалась у 62 женщин с постменопаузальным остеопорозом или с низкой костной массой, которые ранее не проходили лечения по поводу остеопороза либо были переведены с терапии алендронатом с последующим применением препарата Пролиа® в течение 1-3 года. 59 женщин участвовали в исследовании с биопсией костей через 24 месяца (n=41) и/или 84 месяца (n=22) лечения в рамках расширенного клинического исследования у женщин с остеопорозом в постменопаузе. Гистология костей также оценивалась у 17 мужчин с остеопорозом через год лечения Пролиа®. Результаты биопсии костей показали нормальную архитектонику и качество кости без признаков нарушения минерализации, образования волокнистой кости или фиброза костного мозга. Результаты гистоморфометрии в расширенном исследовании у женщин в постменопаузе с остеопорозом показали, что антирезорбтивный эффект Пролиа®, который определялся по частоте активации и уровню формирования костной ткани, сохранялся в течение долгого времени.
Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с потерей костной массы, вызванной депривацией андрогенов
Эффективность и безопасность Пролиа®, вводимого каждые 6 месяцев в течение трех лет, исследовались на мужчинах с гистологически подтвержденным неметастатическим раком предстательной железы, получающих андроген-депривационную терапию (1468 пациентов в возрасте 48-97 лет), которые были подвержены повышенному риску переломов (пациенты в возрасте > 70 лет, или пациенты в возрасте < 70 лет с минеральной плотностью костей в поясничном отделе, в бедре или шейке бедра Т-критерий < -1,0 или с наличием остеопоротических переломов в анамнезе). Все пациенты ежедневно получали кальций (не менее 1 000 мг) и витамин D (не менее 400 МЕ).
Препарат Пролиа® значительно увеличивал минеральную плотность костей во всех анатомических областях, по сравнению с плацебо, через 3 года лечения. Увеличение МПК наблюдалось на 7,9% в поясничном отделе позвоночника, на 5,7% в бедре, на 4,9% в шейке бедра, на 6,9% в вертеле бедренной кости, на 6,9% в дистальном отделе лучевой кости и на 4,7% во всем теле (р < 0,0001 для всех значений). В проспективно запланированном исследовательском анализе значительное увеличение минеральной плотности костей в поясничном отделе позвоночника, бедре, шейке бедра и вертеле бедренной кости наблюдалось через 1 месяц после введения начальной дозы.
Пролиа® продемонстрировала значительное снижение относительного риска новых вертебральных переломов: 85% (1,6% снижение абсолютного риска) через год, 69% (2,2% снижение абсолютного риска) через 2 года и 62% (2,4% снижение абсолютного риска) через 3 года (р < 0,01 для всех значений).
Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с потерей костной массы, вызванной адъювантной терапией ингибиторами ароматазы
Эффективность и безопасность Пролиа®, вводимого каждые 6 месяцев в течение двух лет, оценивалась у женщин с неметастатическим раком молочной железы (252 пациентки в возрасте 35-84 лет) и исходными значениями минеральной плотности костей Т-критерий между -1,0 и -2,5 для поясничного отдела позвоночника, бедра или шейки бедра. Все женщины ежедневно дополнительно получали не менее 1 000 мг кальция и не менее 400 МЕ витамина D.
Первичной переменной эффективности являлось процентное изменение минеральной плотности костей в поясничном отделе позвоночника. Эффективность в отношении переломов не оценивалась. Препарат Пролиа® значительно увеличивал минеральную плотность костей во всех анатомических областях, по сравнению с плацебо, через 2 года лечения. Увеличение МПК наблюдалось на 7,6% в поясничном отделе позвоночника, на 4,7% в бедре, на 3,6% в шейке бедра, на 5,9 % в вертеле бедренной кости, на 6,1% в дистальном отделе лучевой кости и на 4,2% в среднем в костях (р < 0,0001 для всех значений).
Детская популяция
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представить результаты исследований Пролиа® во всех подгруппах детской популяции при лечении потери костной массы, связанной с аблативной терапией половыми гормонами, а также в подгруппе детского населения в возрасте до 2 лет при лечении остеопороза. Информацию о применении в детской популяции смотрите в разделе «Способ применения и дозы».
Фармакокинетика
Всасывание
После подкожного введения деносумаба в дозе 1,0 мг/кг, что приблизительно соответствует утвержденной дозе 60 мг, экспозиция, определяемая по площади под кривой концентрации (AUC) составила 78% в сравнении с внутривенным введением в той же дозе. При подкожном введении дозы 60 мг максимальная концентрация деносумаба (Сmах) в сыворотке – 6 мкг/мл (диапазон 1-17 мкг/мл) наблюдалась через 10 дней (диапазон 2-28 дней).
Биотрансформация
Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как естественный иммуноглобулин, поэтому маловероятно, что препарат выводится через механизмы печеночного метаболизма. Ожидается, что метаболизм деносумаба будет происходить по пути клиренса иммуноглобулинов, с распадом на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.
Выведение
После достижения Сmах содержание препарата в сыворотке крови снижалось с периодом полувыведения 26 дней (диапазон 6-52 дня) и далее в течение 3 месяцев (диапазон 1,5 4,5 месяцев). У 53% пациентов деносумаб не обнаруживался в сыворотке крови после 6 месяцев от последнего введения препарата.
Не наблюдалось изменений фармакокинетических параметров деносумаба, а также кумуляции за всё время введения многократных подкожных доз препарата по 60 мг каждые 6 месяцев. На фармакокинетику деносумаба не оказывало влияния формирование связывающих антител к деносумабу. Фармакокинетика была схожа у мужчин и женщин. Возраст (28-87 лет), раса, стадия заболевания (остеопения или остеопороз, рак предстательной или молочной железы) не оказывали значительного влияния на фармакокинетику деносумаба.
На основании показателей AUC и Сmах была выявлена тенденция к снижению экспозиции препарата у пациентов с более высокой массой тела. Однако данная тенденция не является клинически значимой, так как фармакодинамические эффекты, оцениваемые по маркерам ремоделирования кости и повышению минеральной плотности костей, оставались постоянными в различных весовых категориях больных.
Линейность/нелинейность
В ходе исследований по изучению дозозависимости была продемонстрирована нелинейная дозозависимая фармакокинетика деносумаба с уменьшением клиренса препарата при увеличении дозы или концентрации, но приблизительно пропорциональное дозозависимое увеличение экспозиции препарата наблюдается при применении доз 60 мг и выше.
Отдельные группы пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
В исследовании у 55 пациентов с различной степенью почечной дисфункции, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику деносумаба.
Печеночная недостаточность
Исследований влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику деносумаба не проводилось. Как правило, моноклональные антитела не выводятся посредством механизмов печеночного метаболизма. Поэтому ожидается, что печеночная недостаточность не оказывает влияния на фармакокинетику деносумаба.
Применение у детей
Фармакокинетика у детей не изучалась.
Показания
• Лечение остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде и у мужчин с повышенным риском переломов. У женщин в постменопаузальном периоде Пролиа® значительно снижает риск вертебральных, невертебральных переломов и переломов бедра.
• Лечение потери костной массы, вызванной гормон-депривационной терапией при раке предстательной железы у мужчин с повышенным риском переломов (см. раздел «Фармакодинамика»). У данной категории пациентов Пролиа® значительно снижает риск вертебральных переломов.
• Лечение потери костной массы, вызванной гормон-депривационной терапией при раке предстательной железы у мужчин с повышенным риском переломов (см. раздел «Фармакодинамика»). У данной категории пациентов Пролиа® значительно снижает риск вертебральных переломов.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активной субстанции или к любому из компонентов препарата.
Гипокальциемия (см. раздел «Меры предосторожности»).
Гипокальциемия (см. раздел «Меры предосторожности»).
Применение в период беременности и грудного вскармливания
Беременность
Нет адекватных данных по применению деносумаба во время беременности. Репродуктивная токсичность была продемонстрирована в исследованиях на макаках, которым во время беременности вводили дозы препарата с AUC, в 119 раз превышающей рекомендуемые для клинического применения у человека.
Пролиа®не рекомендуется для применения у беременных женщин.
Лактация
Не известно, выводится ли деносумаб через грудное молоко. Эксперименты на мышах с выключенным геном RANKL («нокаутные мыши») показали, что отсутствие RANKL (являющегося мишенью деносумаба, см. «Фармакодинамика») может вызвать нарушение созревания молочной железы, что может приводить к ослаблению послеродовой лактации. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии препаратом Пролиа® должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для новорожденного и пользы лечения для матери.
Фертильность
Данных о воздействии деносумаба на фертильность человека не получено. Исследования на животных указывают на отсутствие прямого или косвенного негативного воздействия на фертильность.
Нет адекватных данных по применению деносумаба во время беременности. Репродуктивная токсичность была продемонстрирована в исследованиях на макаках, которым во время беременности вводили дозы препарата с AUC, в 119 раз превышающей рекомендуемые для клинического применения у человека.
Пролиа®не рекомендуется для применения у беременных женщин.
Лактация
Не известно, выводится ли деносумаб через грудное молоко. Эксперименты на мышах с выключенным геном RANKL («нокаутные мыши») показали, что отсутствие RANKL (являющегося мишенью деносумаба, см. «Фармакодинамика») может вызвать нарушение созревания молочной железы, что может приводить к ослаблению послеродовой лактации. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии препаратом Пролиа® должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для новорожденного и пользы лечения для матери.
Фертильность
Данных о воздействии деносумаба на фертильность человека не получено. Исследования на животных указывают на отсутствие прямого или косвенного негативного воздействия на фертильность.
Способ применения и дозы
Доза
Рекомендуемая доза препарата Пролиа® – одна подкожная инъекция 60 мг в бедро, живот или плечо каждые 6 месяцев.
В течение курса лечения требуется дополнительно принимать адекватные дозы препаратов кальция и витамина D (см. раздел «Меры предосторожности»).
Не было установлено оптимальной общей продолжительности антирезорбтивного лечения остеопороза (включая деносумаб и бисфосфонаты). Необходимость продолжения лечения следует периодически пересматривать индивидуально для каждого на основе преимуществ и потенциальных рисков деносумаба, особенно после 5 или более лет применения (см. раздел «Меры предосторожности»).
Применение у отдельных групп пациентов
Детская популяция
Препарат Пролиа® не рекомендован к применению в педиатрии (< 18 лет), так как эффективность и безопасность Пролиа® не изучались в этой возрастной группе. В исследованиях на животных ингибирование RANК/RANК лиганда (RANKL) связывали с ингибированием роста костей и нарушением прорезывания зубов.
Пожилые (≥ 65 лет)
Не требуется коррекции режима дозирования препарата у пожилых пациентов.
Почечная недостаточность
Не требуется коррекции режима дозирования препарата у пациентов с почечной недостаточностью (см. рекомендации по мониторингу уровня кальция в разделе «Меры предосторожности»).
Печеночная недостаточность
Эффективность и безопасность деносумаба у пациентов с нарушением функции печени не изучались (см. раздел «Фармакокинетика»).
Способ введения
Для подкожного введения.
Инъекция должна выполняться лицом, предварительно обученным технике выполнения инъекции.
Инструкция по использованию, по введению и уничтожению препарата приведена в конце настоящей инструкции.
Инструкция по использованию
• Следует оценить раствор перед введением на предмет наличия включений или изменения цвета, Раствор нельзя использовать при помутнении или изменении цвета.
• Не встряхивать.
• Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует дождаться шприца до комнатной температуры (до 25 °С) перед инъекцией и вводите препарат медленно.
• Введите все содержимое предварительно заполненного шприца.
Любые количества неиспользованного препарата или неиспользованные материалы должны быть уничтожены в соответствии с локальными требованиями.
Несовместимость
Так как данные по исследованиям совместимости отсутствуют, не следует смешивать препарат с другими лекарственными средствами.
Рекомендуемая доза препарата Пролиа® – одна подкожная инъекция 60 мг в бедро, живот или плечо каждые 6 месяцев.
В течение курса лечения требуется дополнительно принимать адекватные дозы препаратов кальция и витамина D (см. раздел «Меры предосторожности»).
Не было установлено оптимальной общей продолжительности антирезорбтивного лечения остеопороза (включая деносумаб и бисфосфонаты). Необходимость продолжения лечения следует периодически пересматривать индивидуально для каждого на основе преимуществ и потенциальных рисков деносумаба, особенно после 5 или более лет применения (см. раздел «Меры предосторожности»).
Применение у отдельных групп пациентов
Детская популяция
Препарат Пролиа® не рекомендован к применению в педиатрии (< 18 лет), так как эффективность и безопасность Пролиа® не изучались в этой возрастной группе. В исследованиях на животных ингибирование RANК/RANК лиганда (RANKL) связывали с ингибированием роста костей и нарушением прорезывания зубов.
Пожилые (≥ 65 лет)
Не требуется коррекции режима дозирования препарата у пожилых пациентов.
Почечная недостаточность
Не требуется коррекции режима дозирования препарата у пациентов с почечной недостаточностью (см. рекомендации по мониторингу уровня кальция в разделе «Меры предосторожности»).
Печеночная недостаточность
Эффективность и безопасность деносумаба у пациентов с нарушением функции печени не изучались (см. раздел «Фармакокинетика»).
Способ введения
Для подкожного введения.
Инъекция должна выполняться лицом, предварительно обученным технике выполнения инъекции.
Инструкция по использованию, по введению и уничтожению препарата приведена в конце настоящей инструкции.
Инструкция по использованию
• Следует оценить раствор перед введением на предмет наличия включений или изменения цвета, Раствор нельзя использовать при помутнении или изменении цвета.
• Не встряхивать.
• Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует дождаться шприца до комнатной температуры (до 25 °С) перед инъекцией и вводите препарат медленно.
• Введите все содержимое предварительно заполненного шприца.
Любые количества неиспользованного препарата или неиспользованные материалы должны быть уничтожены в соответствии с локальными требованиями.
Несовместимость
Так как данные по исследованиям совместимости отсутствуют, не следует смешивать препарат с другими лекарственными средствами.
Побочное действие
Резюме профиля безопасности
Наиболее частыми побочными реакциями при лечении препаратом Пролиа® (наблюдаются у более одного из 10 пациентов) являются мышечноскелетная боль и боль в конечности. Были получены сообщения о нечастых случаях целлюлита и редких случаях гипокальциемии, гиперчувствительности, остеонекроза челюсти и атипичных переломов бедра (см. раздел «Меры предосторожности» и раздел «Побочное действие - Описание отдельных нежелательных реакций») у пациентов, получавших препарат Пролиа®
Выявленные побочные реакции
Данные в таблице 3 ниже описывают побочные реакции, о которых сообщалось в фазах II и III клинических исследований у пациентов с остеопорозом, с раком молочной или предстательной железы, находящихся на гормон-депривационной терапии, и/или в спонтанных отчетах.
Частота возникновения побочных реакций определена следующим образом (смотрите таблицу 3 ниже): очень часто (≥ 1 из 10), часто (≥ 1 из 100 и < 1 из 10), нечасто (≥ 1 из 1000 и < 1 из 100), редко (≥ 1 из 10 000 и < 1 из 1 000), очень редко (< 1 из 10 000). В каждой группе систем органов и частоты сообщений нежелательные реакции приводятся в порядке убывания степени серьезности.
Таблица 3 Побочные реакции у пациентов с остеопорозом и раком молочной или предстательной железы, находящихся на гормон-депривационной терапии
1 См. раздел «Описание отдельных нежелательных реакций»
2 См. раздел «Меры предосторожности»
В объединенном анализе данных, полученных в ходе фаз II и III плацебо-контролируемых исследований, о гриппоподобных реакциях сообщалось с частотой 1,2% для деносумаба и 0,7% для плацебо. Несмотря на то, что данная диспропорция была выявлена в объединенном анализе, она не была выявлена в ходе стратифицированного анализа.
Описание отдельных нежелательных реакций
Гипокальциемия
В двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы III у женщин с постменопаузальным остеопорозом примерно у 0,05% (2 из 4050) пациенток после введения Пролиа® наблюдалось снижение уровня кальция в сыворотке (менее 1,88 ммоль/л). О снижении уровня кальция в сыворотке (менее 1,88 ммоль/л) не сообщалось ни в двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы III у пациентов, находящихся на гормон-депривационной терапии, ни в плацебоконтролируемом клиническом исследовании фазы III у мужчин с остеопорозом.
При применении в клинической практике сообщалось о редких случаях тяжелой симптоматической гипокальциемии, преимущественно у пациентов с повышенным риском гипокальциемии, получающих препарат Пролиа® большинство случаев наблюдались в первые недели начала терапии. Клинические проявления тяжелых симптомов гипокальциемии включали удлинение интервала QT, тетанию, судороги и изменение психического состояния (см. раздел «Меры предосторожности»). Симптомы гипокальциемии в клинических исследованиях деносумаба включали парестезию или ригидность мышц, судорожные сокращения, спазмы и мышечные судороги.
Кожные инфекции
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы III общая частота возникновения кожных инфекций была сравнима в группе плацебо и в группе Пролиа® у женщин с постменопаузальньш остеопорозом (плацебо [1,2%, 50 из 4041], Пролиа® [1,5%, 59 из 4050]), у мужчин с остеопорозом (плацебо [0,8%, из 120], Пролиа® [0%, 0 из 120]), у пациентов с раком молочной или предстательной железы, находящихся на гормон-депривационной терапии (плацебо [1,7%, 14 из 845], Пролиа® [1,4%, 12 из 860]).
О кожных реакциях, потребовавших госпитализации, сообщалось у 0,1% (3 из 41) женщин с постменопаузальным остеопорозом, получавших плацебо по сравнению с 0,4% (16 из 4050) женщин, получавших Пролиа®. В большинстве случаев, сообщения касались целлюлита. Частота кожных реакций, относящихся к серьезным, была сравнима в группе плацебо (0,6%, 5 из 845) и группе Пролиа® (0,6%, 5 из 860) в исследованиях пациентов с раком молочной и предстательной железы.
Остеонекроз челюсти
В клинических исследованиях у пациентов с остеопорозом, а также у пациентов с раком молочной или предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию (общее количество пациентов 23148), поступали редкие сообщения об остеонекрозе челюсти (у 16 пациентов) в ходе лечения препаратом Пролиа® (см. раздел «Меры предосторожности»). 13 из этих случаев остеонекроза челюсти развились у женщин с остеопорозом в постменопаузальном периоде во время III фазы расширенного клинического исследования после применения Пролиа® на протяжении 10 лет. Частота остеонекроза челюсти составила 0,04% через 3 года, 0,06% через 5 лет и 0,44% через 10 лет применения Пролиа®. Риск развития остеонекроза челюсти увеличивается с продолжительностью применения Пролиа
Атипичные переломы бедра
В программе клинических исследований по остеопорозу сообщалось о редких случаях атипичных переломов бедра у пациентов, получавших Пролиа® (см. раздел «Меры предосторожности»).
Дивертикулит
В одном плацебо-контролируемом исследовании фазы III у пациентов с раком простаты, находящихся на андроген-депривационной терапии, была обнаружена диспропорция в проявлении дивертикулита (1,2% для деносумаба, 0% для плацебо). Частота дивертикулита была сравнима между группами лечения в исследовании у женщин в постменопаузальном периоде или мужчин с остеопорозом и у женщин, находящихся на терапии ингибиторами ароматазы по поводу лечения неметастатического рака молочной железы.
Реакции гиперчувствительности к препарату
В ходе пост-маркетинговых исследований применения препарата Пролиа® сообщалось о редких случаях проявления гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, отек лица, эритему и анафилактические реакции.
Мышечноскелетная боль
В ходе пост-маркетингового наблюдения были получены сообщения о появлении мышечноскелетной боли, включая тяжелые случаи, у пациентов, получающих препарат Пролиа®. В клинических исследованиях мышечноскелетная боль фиксировалась как очень частая побочная реакция в группах плацебо и деносумаба. Прекращение лечения в связи с появлением мышечноскелетной боли было нечастым.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность
В клинических исследованиях было показано, что у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30мл/мин) или находящихся на диализе существует повышенный риск развития гипокальциемии в отсутствии восполнения кальция. Таким пациентам важно дополнительно принимать препараты кальция и витамин D (см. раздел «Меры предосторожности»).
Информирование о подозреваемых побочных реакциях
Предоставление информации о подозреваемых побочных реакциях, выявленных после регистрации, имеет большое значение, так как позволяет проводить постоянный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Сообщить о любых подозреваемых побочных реакциях специалисты области здравоохранения могут в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», подразделение «Республиканская клинико-фармакологическая лаборатория».
Наиболее частыми побочными реакциями при лечении препаратом Пролиа® (наблюдаются у более одного из 10 пациентов) являются мышечноскелетная боль и боль в конечности. Были получены сообщения о нечастых случаях целлюлита и редких случаях гипокальциемии, гиперчувствительности, остеонекроза челюсти и атипичных переломов бедра (см. раздел «Меры предосторожности» и раздел «Побочное действие - Описание отдельных нежелательных реакций») у пациентов, получавших препарат Пролиа®
Выявленные побочные реакции
Данные в таблице 3 ниже описывают побочные реакции, о которых сообщалось в фазах II и III клинических исследований у пациентов с остеопорозом, с раком молочной или предстательной железы, находящихся на гормон-депривационной терапии, и/или в спонтанных отчетах.
Частота возникновения побочных реакций определена следующим образом (смотрите таблицу 3 ниже): очень часто (≥ 1 из 10), часто (≥ 1 из 100 и < 1 из 10), нечасто (≥ 1 из 1000 и < 1 из 100), редко (≥ 1 из 10 000 и < 1 из 1 000), очень редко (< 1 из 10 000). В каждой группе систем органов и частоты сообщений нежелательные реакции приводятся в порядке убывания степени серьезности.
Таблица 3 Побочные реакции у пациентов с остеопорозом и раком молочной или предстательной железы, находящихся на гормон-депривационной терапии
| Класс системы органов по MedDRA | Частота | Нежелательная реакция |
| Инфекционные и паразитарные заболевания |
Часто
Часто Нечасто Нечасто Нечасто |
Инфекции
мочевыводящих путей
Инфекции верхних дыхательных путей Дивертикулит1 Целлюлит1 Инфекции уха |
| Со стороны иммунной системы |
Редко
Редко |
Гиперчувствительность
к лекарственному средству1
Анафилактическая реакция1 |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Редко |
Гипокальциемия1
|
| Со стороны нервной системы | Часто | Ишиас |
|
Со
стороны желудочно-кишечного тракта |
Часто
Часто |
Запор
Желудочно-кишечный дискомфорт |
| Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки |
Часто
Часто |
Сыпь
Экзема |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани |
Очень часто
Очень часто Редко Редко Частота неизвестна |
Боль
в конечностях
Мышечноскелетная боль1 Остеонекроз челюсти1 Атипичные переломы бедра1 Остеонекроз наружного слухового прохода2 |
2 См. раздел «Меры предосторожности»
В объединенном анализе данных, полученных в ходе фаз II и III плацебо-контролируемых исследований, о гриппоподобных реакциях сообщалось с частотой 1,2% для деносумаба и 0,7% для плацебо. Несмотря на то, что данная диспропорция была выявлена в объединенном анализе, она не была выявлена в ходе стратифицированного анализа.
Описание отдельных нежелательных реакций
Гипокальциемия
В двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы III у женщин с постменопаузальным остеопорозом примерно у 0,05% (2 из 4050) пациенток после введения Пролиа® наблюдалось снижение уровня кальция в сыворотке (менее 1,88 ммоль/л). О снижении уровня кальция в сыворотке (менее 1,88 ммоль/л) не сообщалось ни в двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы III у пациентов, находящихся на гормон-депривационной терапии, ни в плацебоконтролируемом клиническом исследовании фазы III у мужчин с остеопорозом.
При применении в клинической практике сообщалось о редких случаях тяжелой симптоматической гипокальциемии, преимущественно у пациентов с повышенным риском гипокальциемии, получающих препарат Пролиа® большинство случаев наблюдались в первые недели начала терапии. Клинические проявления тяжелых симптомов гипокальциемии включали удлинение интервала QT, тетанию, судороги и изменение психического состояния (см. раздел «Меры предосторожности»). Симптомы гипокальциемии в клинических исследованиях деносумаба включали парестезию или ригидность мышц, судорожные сокращения, спазмы и мышечные судороги.
Кожные инфекции
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы III общая частота возникновения кожных инфекций была сравнима в группе плацебо и в группе Пролиа® у женщин с постменопаузальньш остеопорозом (плацебо [1,2%, 50 из 4041], Пролиа® [1,5%, 59 из 4050]), у мужчин с остеопорозом (плацебо [0,8%, из 120], Пролиа® [0%, 0 из 120]), у пациентов с раком молочной или предстательной железы, находящихся на гормон-депривационной терапии (плацебо [1,7%, 14 из 845], Пролиа® [1,4%, 12 из 860]).
О кожных реакциях, потребовавших госпитализации, сообщалось у 0,1% (3 из 41) женщин с постменопаузальным остеопорозом, получавших плацебо по сравнению с 0,4% (16 из 4050) женщин, получавших Пролиа®. В большинстве случаев, сообщения касались целлюлита. Частота кожных реакций, относящихся к серьезным, была сравнима в группе плацебо (0,6%, 5 из 845) и группе Пролиа® (0,6%, 5 из 860) в исследованиях пациентов с раком молочной и предстательной железы.
Остеонекроз челюсти
В клинических исследованиях у пациентов с остеопорозом, а также у пациентов с раком молочной или предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию (общее количество пациентов 23148), поступали редкие сообщения об остеонекрозе челюсти (у 16 пациентов) в ходе лечения препаратом Пролиа® (см. раздел «Меры предосторожности»). 13 из этих случаев остеонекроза челюсти развились у женщин с остеопорозом в постменопаузальном периоде во время III фазы расширенного клинического исследования после применения Пролиа® на протяжении 10 лет. Частота остеонекроза челюсти составила 0,04% через 3 года, 0,06% через 5 лет и 0,44% через 10 лет применения Пролиа®. Риск развития остеонекроза челюсти увеличивается с продолжительностью применения Пролиа
Атипичные переломы бедра
В программе клинических исследований по остеопорозу сообщалось о редких случаях атипичных переломов бедра у пациентов, получавших Пролиа® (см. раздел «Меры предосторожности»).
Дивертикулит
В одном плацебо-контролируемом исследовании фазы III у пациентов с раком простаты, находящихся на андроген-депривационной терапии, была обнаружена диспропорция в проявлении дивертикулита (1,2% для деносумаба, 0% для плацебо). Частота дивертикулита была сравнима между группами лечения в исследовании у женщин в постменопаузальном периоде или мужчин с остеопорозом и у женщин, находящихся на терапии ингибиторами ароматазы по поводу лечения неметастатического рака молочной железы.
Реакции гиперчувствительности к препарату
В ходе пост-маркетинговых исследований применения препарата Пролиа® сообщалось о редких случаях проявления гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, отек лица, эритему и анафилактические реакции.
Мышечноскелетная боль
В ходе пост-маркетингового наблюдения были получены сообщения о появлении мышечноскелетной боли, включая тяжелые случаи, у пациентов, получающих препарат Пролиа®. В клинических исследованиях мышечноскелетная боль фиксировалась как очень частая побочная реакция в группах плацебо и деносумаба. Прекращение лечения в связи с появлением мышечноскелетной боли было нечастым.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность
В клинических исследованиях было показано, что у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30мл/мин) или находящихся на диализе существует повышенный риск развития гипокальциемии в отсутствии восполнения кальция. Таким пациентам важно дополнительно принимать препараты кальция и витамин D (см. раздел «Меры предосторожности»).
Информирование о подозреваемых побочных реакциях
Предоставление информации о подозреваемых побочных реакциях, выявленных после регистрации, имеет большое значение, так как позволяет проводить постоянный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Сообщить о любых подозреваемых побочных реакциях специалисты области здравоохранения могут в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», подразделение «Республиканская клинико-фармакологическая лаборатория».
Передозировка
В клинических исследованиях не отмечено случаев передозировки препарата. В клинических исследованиях вводили дозы деносумаба до 180 мг каждые 4 недели (кумулятивная доза до 1080 мг за 6 месяцев). Каких-либо дополнительных побочных реакций зафиксировано не было.
Взаимодействие с другими лекарственным прочие виды взаимодействий
По данным исследования лекарственного взаимодействия препарат Пролиа® не влияет на фармакокинетику мидазолама, который метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4 (CYP3А4). Это свидетельствует об отсутствии влияния Пролиа® на фармакокинетику лекарственных средств, которые метаболизируются с помощью CYP3А4.
Клинических данных о совместном применении деносумаба и гормон-замещающей терапии (с эстрогенами) нет, однако потенциал фармакодинамического взаимодействия считается низким.
Данные исследования переключения с алендроната на деносумаб позволяют сделать вывод о том, что фармакокинетика и фармакодинамика деносумаба у женщин с
Клинических данных о совместном применении деносумаба и гормон-замещающей терапии (с эстрогенами) нет, однако потенциал фармакодинамического взаимодействия считается низким.
Данные исследования переключения с алендроната на деносумаб позволяют сделать вывод о том, что фармакокинетика и фармакодинамика деносумаба у женщин с