Описание
Прозрачный, бесцветный или слегка опалесцирующий раствор.
Состав
на 1 флакон
Активное вещество:
Ритуксимаб -100 мг или 500 мг.
Вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат (Е331), натрия хлорид, полисорбат 80 (Е433), вода для инъекций.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Моноклональные антитела. Код ATX L01XC02.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Ритуксимаб специфически связывается с CD20 - негликозилированным трансмембранным фосфорилированным белком, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах. Антиген CD20 экспрессируется более чем в 95% случаев В-клеточных неходжкинских лимфом (НХЛ), но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках или на клетках других тканей. После связывания с антителом этот антиген не интернализуется и не выделяется из наружной клеточной мембраны. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.
Fab-домен ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и Fc-домен инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток.
Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ), обусловленную связыванием C1q, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ), являющуюся связующим звеном одного или более Fcλ-рецепторов на поверхности гранулоцитов, макрофагов и естественных клеток-киллеров, Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и индуцирует гибель клеток посредством апоптоза.
Количество В-клеток в периферической крови снижается ниже нормы после введения первой дозы ритуксимаба. У пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями восстановление В-клеток начинается через 6 месяцев лечения, достигая нормальных значений в течение 12 месяцев после завершения терапии, хотя у отдельных пациентов этот период может занимать больше времени (среднее время восстановления после завершения терапии около 23 месяцев).
Клинический опыт при неходжкинской лимфоме (НХЛ). и хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ)
Фолликулярная лимфома
Монотерапия
Начальная терапия: 1 доза в неделю в течение 4 недель.
В опорном исследовании 166 пациентов с рецидивирующей или устойчивой к химиотерапии высокодифференцированной или фолликулярной В-клеточной НХЛ получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 в виде внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 4 недель. Суммарная эффективность терапии (СЭТ) в том числе у пациентов с назначенным лечением составила 48%, полный ответ (ПО) - 6% и частичный ответ (ЧО) - 2% (ДИ 95%). Прогнозируемая медиана времени до прогрессирования заболевания (ВДП) у пациентов, ответивших на лечение, составила 13,0 месяца. При анализе подгрупп СЭТ была выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF) по сравнению с подтипом А (58% против 12%), выше у пациентов с диаметром опухолевого очага менее 5 см по отношению к тем, у кого он составил более 7 см (53% против 38%), выше у пациентов с рецидивом, чувствительным к химиотерапии, чем с рецидивом, устойчивым к химиотерапии (определено как продолжительность отклика менее 3 месяцев) (50% против 22%). СЭТ у пациентов после аутотрансплантации костного мозга (АТКМ) составила 78% по сравнению с 43% у пациентов без АТКМ.
Возраст, пол, стадия лимфомы, первоначальный диагноз, наличие или отсутствие массивного поражения, нормальный либо повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и наличие или отсутствие внеузловой лимфомы не оказывали статистически значимого влияния (точный критерий Фишера) на ответ на лечение ритуксимабом.
Была отмечена статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга. 40% пациентов с поражением костного мозга ответили на терапию по сравнению с 59% пациентов без поражения костного мозга (р=0,0186). Данные результаты не поддерживаются анализом с пошаговой логистической регрессией, при котором в качестве прогностических идентифицируются следующие факторы: гистологический тип, положительная проба bcl-2 в начале исследования, резистентность к последней химиотерапии и массивное поражение.
Начальная терапия: 1 доза в неделю в течение 8 недель.
В многоцентровом неконтролируемом исследовании 37 пациентов с рецидивирующей или устойчивой к химиотерапии высокодифференцированной или фолликулярной В-клеточной НХЛ получали внутривенные инфузии 375 мг/м2 ритуксимаба один раз в неделю в течение 8 недель. СЭТ составила 57%, ПО - 14%, ЧО - 43% (ДИ 95%), прогнозируемая медиана ВДП для пациентов, ответивших на терапию, - 19,4 месяца (диапазон от 5,3 до 38,9 месяца).
Начальная терапия, массивное поражение: 1 доза в неделю в течение 4 недель.
Суммарный анализ данных трех исследований 39 пациентов с рецидивирующей или устойчивой к химиотерапии высокодифференцированной или фолликулярной В-клеточной НХЛ с массивным поражением (единичный очаг ≥ 10 см в диаметре) получали внутривенные инфузии 375 мг/м2 ритуксимаба один раз в неделю в течение 4 недель, СЭТ составила 36%, ПО - 3%, ЧО - 33% (ДИ 95%), прогнозируемая медиана ВДП для пациентов, ответивших на терапию, - 9,6 месяца (диапазон от 4,5 до 26,8 месяца). Повторная терапия: 1 доза в неделю в течение 4 недель.
В многоцентровом неконтролируемом исследовании 58 пациентов с рецидивирующей или устойчивой к химиотерапии высокодифференцированной или фолликулярной В-клеточной НХЛ, которые достигли объективного клинического ответа на предыдущий курс лечения ритуксимабом, были повторно пролечены ритуксимабом в дозе 375 мг/м2 в виде внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 4 недель. Трем пациентам до их включения в исследование было проведено два курса лечения ритуксимабом, поэтому при лечении они получали третий курс. Два пациента получили два курса лечения при исследовании. Для 60-ти курсов повторной терапии в исследовании СЭТ составила 38%, ПО - 10%; ЧО - 28% (ДИ 95%), прогнозируемая медиана ВДП для пациентов, ответивших на терапию, - 17,8 месяца (диапазон от 5,4 до 26,6 месяца). Это выгодно отличается от ВДП, достигнутого после предыдущего курса лечения ритуксимабом (12,4 месяца).
Начальная терапия в комбинации с химиотерапией
В открытом рандомизированном исследовании в общей сложности 322 ранее нелеченым пациентам с фолликулярной лимфомой методом рандомизации назначалась либо CVP- химиотерапия (циклофосфамид 750 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2 до 2 мг/сут в первый день цикла и преднизолон 40 мг/м2/сут в дни 1-5, каждые 3 недели в течение 8 циклов) или ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 в комбинации с CVP (R-CVP). Ритуксимаб вводили в первый день каждого цикла лечения. Эффективность лечения оценивалась у 321 пациента, получавших лечение (162R-CVP, 159 CVP). Медиана последующего наблюдения пациентов составила 53 месяца. Терапия R-CVP дала значительно лучшие результаты по сравнению с CVP. Главный критерий эффективности - время до неудачи терапии - увеличилось с 6,6 до 27,0 месяца (р<0,0001, логарифмический ранговый критерий). Доля пациентов с ответом на лечение (ПО, неподтвержденный ПО, ЧО) была значительно выше (р<0,0001, критерий хи-квадрат) в группе R-CVP (80,9%), чем в группе CVP (57,2%). Лечение R-CVP значительно продлило время до прогрессирования заболевания или смерти в сравнении с CVP с 14,7 до 33,6 месяца (р<0,0001, логарифмический ранговый критерий). Медиана продолжительности ответа составила 37,7 месяца в группе R-CVP и 13,5 месяца в группе CVP (р<0,0001 логарифмический ранговый критерий).
Отмечается значительное клиническое различие общей выживаемости в группах лечения (р=0,029, логарифмический ранговый критерий, центральная выборка): через 53 месяца частота выживаемости составила 80,9% в группе R-CVP по сравнению с 71,1% в группе CVP. Результаты трех других рандомизированных исследований с использованием ритуксимаба в комбинации со схемами химиотерапии, отличными от CVP (CHOP, МСР, CHVP/Interferon а), также показали значительное увеличение частоты ответа, временных параметров и общей выживаемости. Ключевые параметры результатов 4-х исследований суммированы в таблице.
Таблица 1. Основные результаты рандомизированных исследований стадии III по оценке эффективности комбинации ритуксимаба и различных схем химиотерапии при фолликулярной лимфоме
| Исследование | Лечение (N) | МедианаПН (мес.) | СЭТ, % | ПО, % | МедианаВНЛ/ВБП/БВ (мес.) | Частота ОВ, % |
| М39021 | CVP, 159R-CVP, 162 | 53 | 5781 | 1041 | Медиана ВДП:14,733,6 р<0,0001 | 53 месяца71,180,9р=0,029 |
| GLSG00 | CHOP, 205R-CHOP, 223 | 18 | 9096 | 1720 | Медиана ВНЛ:2,6 годаНе достигнуто р<0,001 | 18 месяцев9095р=0,016 |
| OSHO-39 | МСР, 96R-MCP, 105 | 47 | 7592 | 2550 | Медиана ВБП:28,8Не достигнуто р<0,0001 | 48 месяцев7487 р=0,0096 |
| FL2000 | CHVP-IFN,183 R-CHVP-IFN,175 | 42 | 8594 | 4976 | Медиана БВ:36Не достигнуто р<0,0001 | 42 месяца8491 р=0,029 |
ПН - последующее наблюдение.
БВ - бессобытийная выживаемость.
ВДП - время до прогрессирования или смерти.
ВБП - выживаемость без прогрессирования.
ВНЛ - время до неудачи лечения.
Частота ОВ - частоты общей выживаемости на время анализа.
Поддерживающая терапия
Ранее нелеченая фолликулярная лимфома
В проспективном открытом международном многоцентровом исследовании III фазы 1193 пациента с ранее нелеченой генерализованной фолликулярной лимфомой по выбору исследователей получали индукционную терапию R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268), R-FCV (n=44). В целом 1078 пациентов ответили на индукционную терапию, из которых 1018 были рандомизированы для поддерживающей терапии ритуксимабом (n=505) или для наблюдения (n=513). Две группы лечения были сбалансированы по исходным характеристикам и статусу заболевания. Поддерживающая терапия ритуксимабом состояла в однократной инфузии ритуксимаба в дозе 375 мг/м2, вводимой каждые 2 месяца до прогрессирования заболевания или максимум в течение 2 лет.
После медианы времени наблюдения в 25 месяцев от момента рандомизации пациентов поддерживающая терапия ритуксимабом привела к клинически значимому и статистически достоверному улучшению первичной конечной точки, оцененной исследователем ВВП, по сравнению с группой наблюдения пациентов с ранее нелеченой фолликулярной лимфомой.
Значительная эффективность поддерживающей терапии ритуксимабом была отмечена и по вторичным конечным точкам, как БВ, время до следующего лечения лимфомы (ВСЛЛ), время до следующей химиотерапии (ВСХТ) и СЭТ. Результаты первичного анализа были подтверждены более длительным последующим наблюдением (медиана времени наблюдения: 48 и 73 месяца) и внесены в таблицу для сравнения между периодами последующего наблюдения 25, 48, 73 месяца.
Таблица 2. Поддерживающая терапия: обзор результатов эффективности ритуксимаба по сравнению с медианой времени наблюдения 73 месяца (по отношению к результатам первичного анализа, основанного на медиане времени наблюдения 25 месяцев, и обновленного анализа, основанного на медиане наблюдения 48 месяцев)
| Группа наблюдения n=513 | Ритуксимабn=505 | Логранговый критерий р-значение | Снижение риска | |
| Первичная конечная точка | ||||
| ВВП (медиана) | 48,5 месяца [48,4 месяца] (НД) | НД [НД] (НД) | <0,0001 [<0,0001] (<0,0001) | 42% [45%] (50%) |
| Вторичная конечная точка | ||||
| БВ (медиана) | 48,4 месяца [47,6 месяца] (37,8 месяца) | НД [НД] (НД) | <0,0001[<0,0001](<0,0001) | 39% [42%](46%) |
| ОВ (медиана) | НД [НД] (НД) | НД [НД] (НД) | 0,8959 [0,9298] (0,7246) | -2%[-2%](11%) |
| ВСЛЛ (медиана) | 71,0 месяц [60,2 месяца] (НД) | НД [НД] (НД) | <0,0001 [<0,0001] (0,0003) | 37% [39%] (39%) |
| ВСХТ (медиана) | 85,1 месяца [НД] (НД) | НД [НД] (НД) | 0,0006 [0,0006] (0,0011) | 30% [34%] (40%) |
| СЭТ* | 60,7% [60,7%] (55,0%) | 79,0% [79,0%] (74,0%) | <0,0001# [<0,0001 #] (<0,0001) | ОР=2,43 [ОР]=2,43 (ОР)=2,33 |
| Частота ПО (ПО, неподтвержденный ПО)* | 52,7%[52,7%](47,7%) | 66,8%[72,2%,](66,8%) | <0,0001#[<0,0001 #] (<0,0001) | ОР=2,34 [ОР=2,34] (ОР=2,21) |
*к концу поддерживающей терапии/наблюдения; Означения р согласно хи-квадрат.
Основные значения соответствуют медиане времени наблюдения в 73 месяца, выделенные курсивом значения в квадратных скобках соответствуют медиане времени наблюдения 48 месяцев, а значения в круглых скобках соответствуют медиане времени наблюдения в 25 месяцев (первичный анализ).
НД: не достигнуто на момент закрытия испытания. ОР: относительный риск.
Преимущества поддерживающей терапии ритуксимабом получены для всех исследуемых подгрупп пациентов: по полу (мужской, женский), возрасту (< 60 лет, ≥ 60 лет), индексу FLIPI (≤ 1, 2 или ≥ 3), индукционной терапии (R-CHOP, R-CVP, R-FCM), независимо от ответа на индукционную терапию (ПО/неподтвержденный ПО или ЧО). Исследовательский анализ эффективности поддерживающей терапии показал менее выраженный эффект у пациентов пожилого возраста (возраст > 70 лет), однако выборка была небольшой.
Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома
В проспективном открытом международном многоцентровом исследовании III фазы 465 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой на первом этапе были рандомизированы для индукционной терапии CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон, n=231) либо ритуксимабом плюс CHOP (R-СНОР, n=234). Обе группы лечения были хорошо сбалансированы по исходным характеристикам и статусу заболевания. В целом 334 пациента, достигшие полного или частичного ответа после индукционной терапии, были рандомизированы для второго этапа поддерживающей терапии ритуксимабом (n=167) или для наблюдения (n=167). Поддерживающая терапия ритуксимабом состояла из однократной инфузии ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 один раз в 3 месяца до прогрессирования заболевания или максимум до 2 лет.
Окончательный анализ эффективности проводился для всех пациентов, рандомизированных в две группы. После медианы времени наблюдения в 31 месяц у пациентов, рандомизированных в индукционной фазе, лечение R-CHOP значительно улучшило исходы пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой по сравнению с CHOP.
Таблица 3. Индукционная фаза: обзор результатов эффективности для CHOP по сравнению с R-CHOP (медиана времени наблюдения 31 месяц)
| CHOP | R-CHOP | p-значение | Снижение риска1 | |
| Первичная эффективность | ||||
| СЭТ2 | 74% | 87% | 0,0003 | Не применимо |
| ПО2 | 16% | 29% | 0,0005 | Не применимо |
| ЧО2 | 58% | 58% | 0,9449 | Не применимо |
Для пациентов, рандомизированных для поддерживающей фазы исследования, медиана времени наблюдения составила 28 месяцев от момента рандомизации. Поддерживающая терапия ритуксимабом привела к клинически значимому и статистически достоверному улучшению показателя первичной конечной точки, ВВП (время от рандомизации для поддерживающей терапии до рецидива, прогрессирования заболевания или смерти) в сравнении с группой наблюдения (р<0,0001, логарифмический ранговый критерий). Медиана ВВП составила 42,2 месяца в группе поддерживающей терапии ритуксимабом по сравнению с 14,3 месяца в группе наблюдения. С использованием регрессионного анализа риск прогрессирования заболевания или смерти при поддерживающей терапии ритуксимабом был снижен на 61% в сравнении с группой наблюдения (ДИ 95%). Оценка выживаемости без прогрессирования по методу Каплан-Мейера на 12 месяце составила 78% в группе поддерживающей терапии ритуксимабом по сравнению с 57% в группе наблюдения. Анализ ОВ подтвердил значимое преимущество поддерживающей терапии ритуксимабом по сравнению с группой наблюдения (р=0,0039, логарифмический ранговый критерий). Поддерживающая терапия ритуксимабом снизила риск смерти на 56% (ДИ 95%).
Таблица 4. Поддерживающая терапия: результаты применения ритуксимаба относительно группы наблюдения (медиана времени наблюдения 28 месяцев)
| Показатели конечных точек | Оценка выживаемости по методу Каплан-Мейера медиана времени до события (месяцы) | Снижение риска | ||
| Наблюдение (n=167) | Ритуксимаб(n=167) | Логарифмический ранговый критерий р | ||
| ВБП | 14,3 | 42,2 | <0,0001 | 61% |
| ОВ | НД | НД | 0,0039 | 56% |
| ВСЛЛ | 20,1 | 38,8 | <0,0001 | 50% |
| Безрецидивная выживаемостьа | 16,5 | 53,7 | 0,0003 | 67% |
| Анализ подгруппМедиана ВБП CHOP | 11,6 | 37,5 | <0,0001 | 71% |
| R-CHOP | 22,1 | 51,9 | 0,0071 | 46% |
| ПО | 14,3 | 52,8 | 0,0008 | 64% |
| ЧО | 14,3 | 37,8 | <0,0001 | 54% |
| ОВ | ||||
| CHOP | НД | НД | 0,0348 | 55% |
| R-CHOP | НД | НД | 0,0482 | 56% |
а применимо только для пациентов, достигших ПО.
Преимущество поддерживающей терапии ритуксимабом было подтверждено во всех исследуемых подгруппах, независимо от режима индукционного лечения (CHOP или R- СНОР) или качества ответа на индукционное лечение (ПО или ЧО). Поддерживающая терапия ритуксимабом приводила к заметному увеличению медианы ВБП у пациентов с ответом на индукционную терапию CHOP (медиана ВБП 37,5 месяца в сравнении с 11,6 месяца, р<0,0001), а также у пациентов, ответивших на индукционное лечение R-СНОР (медиана ВБП 51,9 месяца в сравнении с 22,1 месяца, р<0,0071). Несмотря на то, что подгруппы были малочисленными, поддерживающая терапия ритуксимабом продемонстрировала значительное преимущество по ОВ у пациентов как с ответом на лечение CHOP, так и с ответом на лечение R-CHOP, однако для подтверждения полученных данных необходимо более длительное последующее наблюдение. Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
В рандомизированном открытом исследовании 399 ранее нелеченых пациентов пожилого возраста (возраст 60-80 лет) с диффузной В-крупноклеточной лимфомой получали стандартную терапию CHOP (циклофосфамид 750 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2 до 2 мг в 1 сутки, преднизолон 40мг/м2/сут в дни 1-5) каждые 3 недели в течение 8 циклов или ритуксимаб 375 мг/м2 плюс CHOP (R-CHOP). Ритуксимаб вводился в первый день цикла лечения.
Окончательный анализ эффективности включал всех отобранных методом рандомизации пациентов (197 CHOP, 202 R-CHOP), и медиана продолжительности последующего наблюдения составила приблизительно 31 месяц. Обе группы лечения были хорошо сбалансированы по исходным характеристикам и статусу заболевания. Окончательный анализ подтвердил, что лечение R-CHOP было связано с клинически значимым и статистически достоверным улучшением БВ (параметр первичной эффективности, событиями которого считаются смерть, рецидив или прогрессирование лимфомы, или назначение нового противолимфомного лечения (р=0,0001). Оценка медианы БВ по методу Каплан-Мейера показала значение 35 месяцев в группе R-CHOP по сравнению с 13 месяцами в группе CHOP, что свидетельствует о снижении риска на 41%. Оценка ОВ в течение 24 месяцев показала значение 68,2% в группе R-CHOP в сравнении с 57,4% в группе CHOP. Последующий анализ ОВ, проведенный с медианой продолжительности последующего наблюдения в 60 месяцев, подтвердил большую эффективность лечения R-CHOP в сравнении с лечением CHOP (р=0,0071), о чем свидетельствует снижение риска на 32%.
Анализ всех вторичных параметров (частота ответа, ВБП, БРВ, длительность ответа) подтверждает преимущество R-CHOP по сравнению с СНОР. Частота ПО после 6 циклов составила 76,2% для группы R-CHOP и 62,4% для группы CHOP (р=0,0028). Риск прогрессирования заболевания снизился на 46%, а риск рецидива - на 51%. Во всех подгруппах пациентов (пол, возраст, международный прогностический индекс, стандартизированный по возрасту, стадия по Ann Arbor, шкала ECOG-BOЗ, β2 микроглобулин, ЛДГ, альбумин, «В-симптомы», массивное поражение, экстранодальная лимфома, поражение костного мозга) отношение рисков БВ и ОВ (R-CHOP по сравнению с CHOP) составило менее чем 0,83 и 0,95 соответственно. Лечение R-CHOP было связано с улучшением исходов болезни как для пациентов группы высокого риска, так и для пациентов группы малого риска с учетом корректировки на возраст по международному прогностическому индексу.
Клинические лабораторные данные
Не сообщалось о реакции на человеческие антимышиные антитела (НАМА) у 67 пациентов. У 356 пациентов проведена оценка на человеческие антихимерные антитела (НАСА), положительный результат получен у 1,1% (4 пациента).
Хронический лимфолейкоз
В двух открытых исследованиях рандомизировано 817 ранее нелеченых пациентов и 552 пациента с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ, которым назначалась FC- химиотерапия (флударабин 25 мг/м, циклофосфамид 250 мг/м2 в дни 1-3) каждые 4 недели в течение 6 циклов или ритуксимаб в комбинации с FC (R-FC). Ритуксимаб вводили в дозе 375 мг/м2 за один день до первого цикла химиотерапии и в дозе 500 мг/м2 в первый день каждого последующего цикла соответствующего лечения. Из исследования были исключены пациенты с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ, если они ранее проходили лечение моноклональными антителами или если у них отмечались рецидивы (определяемые как неудача в достижении ЧО в течение как минимум 6 месяцев) при лечении флударабином или любым аналогом нуклеозидов. Анализ эффективности был проведен для 810 пациентов (403 R-FC, 407 FC) в исследовании терапии первой линии и 552 пациентов (276 R-FC, 276 FC) в исследовании заболевания с рецидивирующим/рефрактерным течением.
Для исследования терапии первой линии при прохождении медианы времени наблюдения в 48,1 месяца, ВБП составила 55 месяцев в группе R-FC и 33 месяца в группе FC (р<0,0001, логарифмический ранговый критерий). Анализ ОВ показал значимое преимущество терапии R-FC по сравнению с FC химиотерапией (логарифмический ранговый критерий р=0,0319). Преимущество по ВБП выявлено в большинстве подгрупп пациентов с учетом риска заболевания на исходном уровне (т.е. стадии Бине А-С).
Таблица 5. Терапия первой линии ХЛЛ: результаты совместного применения ритуксимаба и FC по сравнению с монотерапией FC (медиана продолжительности наблюдения 48,1 месяца)
| Показатели конечных точек | Оценка выживаемости по методу Каплан-Мейера, время до события (месяцы) | Снижение риска | ||
| FC (n=409) | R-FC (n=408) | Логранговый критерий значение р | ||
| ВБП | 32,8 | 55,3 | <0,0001 | 45% |
| ОВ | НД | НД | 0,0319 | 27% |
| БВ | 31,3 | 51,8 | <0,0001 | 44% |
| Частота ответа | 72,6% | 85,8% | <0,0001 | НП |
| (ПО, узловой ЧО или ЧО) Частота ПО | 16,9% | 36,0% | <0,0001 | НП |
| Длительность ответа* | 36,2 | 57,3 | <0,0001 | 44% |
| БРВ** | 48,9 | 60,3 | 0,0520 | 31% |
| Времядоочередного лечения | 47,2 | 69,7 | <0,0001 | 42% |
Анализ частоты ответа и ПО проводился на основании критерия хи-квадрат. НП: не применимо. НД: не достигнуто.
* применимо только для пациентов, достигших ПО, узловой ЧО, ЧО.
** применимо только для пациентов, достигших ПО.
Таблица 6. Терапия первой линии ХЛЛ: отношение рисков выживаемости без прогрессирования согласно Бине (медиана продолжительности наблюдения 48,1 месяца)
| Выживаемость без прогрессирования | Число пациентов | Отношение рисков (ДИ 95%) | p-значение (критерий Вальда, некорректированный) | |
| FC | R-FC | |||
| Стадия Бине А | 22 | 18 | 0,39 (0,15; 0,98) | 0,0442 |
| Стадия Бине В | 259 | 263 | 0,52 (0,41; 0,66) | <0,0001 |
| Стадия Бине С | 126 | 126 | 0,68 (0,49; 0,95) | 0,0224 |
В исследовании рецидивирующего/рефрактерного ХЛЛ медиана ВВП (первичная конечная точка) составила 30,6 месяца в группе R-FC и 20,6 месяца в группе FC (р=0,0002, логарифмический ранговый критерий). Преимущество по показателю ВВП отмечалось почти во всех подгруппах пациентов с учетом данных анализа риска заболевания на исходном уровне. Сообщалось о некотором незначительном улучшении ОВ в группе R-FC в сравнении с группой FC.
Таблица 7. Лечение рецидивирующего/рефрактерного ХЛЛ: результаты совместного применения ритуксимаба и FC по сравнению с монотерапией FC (медиана продолжительности наблюдения 25,3 месяца)
| Показатели конечных точек | Оценка выживаемости по методу Каплан-Мейера, время до события (месяцы) | Снижение риска | ||
| FC (n=276) | R-FC (n=276) | Логранговый критерий значение р | ||
| ВБП | 20,6 | 30,6 | 0,0002 | 35% |
| ОВ | 51,9 | НД | 0,2874 | 17% |
| БВ | 19,3 | 28,7 | 0,0002 | 36% |
| Частота ответа (ПО, узловой ЧО или ЧО) | 58,0% | 69,9% | 0,0034 | НП |
| Частота ПО | 13,0% | 24,3% | 0,0007 | НП |
| Длительность ответа* | 27,6 | 39,6 | 0,0252 | 31% |
| БВ** | 42,2 | 39,6 | 0,8842 | -6% |
| Время до очередного лечения | 34,2 | НД | 0,0024 | 35% |
Анализ частоты ответа и ПО проводился на основании критерия хи-квадрат. НП: не применимо. НД: не достигнуто.
* применимо только для пациентов, достигших ПО, узловой ЧО, ЧО.
** применимо только для пациентов, достигших ПО.
Результаты других исследований по применению ритуксимаба в комбинации с другими режимами химиотерапии (CHOP, FCM, PC, PCM, бендамустин, кладрибин) в терапии ранее нелеченых и/или пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ также показали высокую общую частоту ответа по ВВП, хотя и с большей токсичностью (особенно миелотоксичностью). Исследования подтвердили целесообразность использования ритуксимаба совместно с различными режимами химиотерапии.
Данные по приблизительно 180 пациентам, получавшим лечение ритуксимабом, показали клиническую пользу (включая ПО) и подтвердили обоснованность проведения повторного лечения ритуксимабом.
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА) отказалось подтвердить результаты исследований по применению ритуксимаба у всех подгрупп детей с фолликулярной лимфомой и ХЛЛ. Для получения подробной информации по применению у детей см. раздел «Способ применения и дозировка».
Фармакокинетика
Неходжкинская лимфома
По данным популяционного фармакокинетического анализа у 298 пациентов с НХЛ, которые получили однократную или многократные инфузии ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (используемые дозы ритуксимаба составляли от 100 до 500 мг/м2), неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2), вероятно связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой, и объем распределения в центральном компартаменте (V1) составили 0,14 л/сут, 0,59 л/сут и 2,7 л соответственно. Расчетная медиана полувыведения ритуксимаба в конечной фазе составила 22 дня (от 6,1 до 52,0 дней). По данным, полученным от 161 пациента, получавшего ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 в виде внутривенной инфузии еженедельно в течение 4 недель, исходное количество CD19-положительных клеток и размеры опухолевого очага повлияли на CL2 ритуксимаба. Показатель CL2 был выше у пациентов с более высоким количеством CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако большая часть индивидуальной вариабельности CL2 сохраняется и после коррекции числа CD19-положительных клеток и размера опухолевого очага. Эта вариабельность V1 (27,1% и 19,0%), зависящая от величины площади поверхности тела (от 1,53 м2 до 2,32 м2) и от сопутствующей химиотерапии по схеме CHOP соответственно, была очень незначительной. Возраст, пол, общее состояние по шкале ВОЗ не повлияли на фармакокинетику ритуксимаба. Этот анализ дает основание предполагать, что при коррекции дозы ритуксимаба в зависимости от любой из протестированных ковариат не ожидается значительного снижения его фармакокинетической вариабельности.
Ритуксимаб, вводимый в виде внутривенной инфузии в дозе 375 мг/м2 с интервалом в неделю в течение 4 недель 203 пациентам с НХЛ, ранее не получавшим лечения ритуксимабом, обусловил среднюю Смах после 4 инфузий, которая составила 486 мкг/мл (диапазон от 77,5 до 996,6 мкг/мл). Ритуксимаб обнаруживался в плазме в течение 3- 6 месяцев после завершения последней инфузии.
При введении ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю, в течение 8 недель 37 пациентам с НХЛ средняя Смах возрастала после каждой последующей инфузии, охватывая интервал от 243 мкг/мл (диапазон 16-582 мкг/мл) после первой инфузии и 550 мкг/мл (диапазон 171-1177 мкг/мл) после восьмой инфузии.
Фармакокинетический профиль ритуксимаба при введении 6 инфузий в дозе 375 мг/м2 в сочетании с 6 циклами химиотерапии по схеме CHOP был подобен наблюдаемому при монотерапии ритуксимабом.
Хронический лимфолейкоз
Ритуксимаб назначался в виде внутривенных инфузий по возрастающей схеме от 375 мг/м2 при первом цикле до 500 мг/м2 в количестве 5 доз в комбинации с флударабином и циклофосфамидом пациентам с ХЛЛ. Средняя Смах (N=15) составила 408 мкг/мл (диапазон 97-764 мкг/мл) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м2, средний период полувыведения в конечной фазе составил 32 дня (диапазон от 14 до 62 дней).
Показания к применению
Противопоказания
Меры предосторожности
Применение при беременности и кормлении грудью
Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии ритуксимабом, учитывая длительность выведения ритуксимаба из организма пациентов с В-клеточным истощением.
Беременность
Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентарный барьер. Уровень В-лимфоцитов у новорожденных, матери которых получали лечение ритуксимабом, не изучался в клинических исследованиях. Отсутствуют достаточные и контролируемые данные об исследованиях с участием беременных, хотя поступали сообщения о преходящем истощении пула В-клеток и лимфопении у некоторых младенцев, матери которых получали ритуксимаб во время беременности. Схожие результаты были получены в доклинических исследованиях. По этим причинам ритуксимаб не следует назначать беременным женщинам, если только возможная польза терапии для матери не превышает потенциальный риск для плода.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, а ритуксимаб был обнаружен в молоке кормящих самок обезьян, женщинам не следует кормить грудью в течение 12 месяцев после окончания лечения.
Фертильность
Доклинические исследования не выявили отрицательного воздействия ритуксимаба на функцию репродуктивных органов.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования по влиянию ритуксимаба на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами не проводились, хотя фармакологическая активность и описанные побочные реакции не указывают, что такое влияние вероятно.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ
Сообщалось о редких случаях фатальной ПМЛ при использовании ритуксимаба. Необходимо проводить периодический мониторинг пациентов на предмет выявления новых или увеличения выраженности имеющихся неврологических симптомов или признаков, указывающих на ПМЛ. При подозрении на ПМЛ, дальнейшее введение лекарственного средства должно быть приостановлено до исключения ПМЛ, Врач должен оценить состояние пациента, наличие у него симптомов неврологического расстройства и связаны ли они с ПМЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения.
При наличии сомнений следует рассмотреть возможность дополнительного обследования пациента, в том числе MPT-сканирование, предпочтительно с использованием контраста, анализ спинномозговой жидкости (СМЖ) на присутствие ДНК вируса Джона Каннингема и повторить неврологическое обследование.
Врачу следует обратить особое внимание на симптомы, указывающие на ПМЛ, которые сам пациент мог не заметить (напр., когнитивные, неврологические или психические симптомы). Также пациентам следует ставить в известность своего супруга или лицо, осуществляющее уход, о том, что они проходят лечение, так как эти лица могут заметить симптомы, которые не замечает пациент.
Если у пациента развивается ПМЛ, применение ритуксимаба должно быть прекращено. После восстановления иммунной системы у пациентов с ослабленным иммунитетом и с ПМЛ отмечалась стабилизация или улучшение исхода болезни. Неизвестно, может ли наступить подобная стабилизация и улучшение исхода в случае раннего выявления ПМЛ и при прекращении терапии ритуксимабом.
Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз
Инфузионные реакции (ИР)
Введение ритуксимаба сопряжено с развитием ИР, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов клинически может быть неотличим от острых реакций гиперчувствительности.
В пострегистрационный период применения сообщалось о тяжелых ИР с летальным исходом, которые развиваются в течение от 30 минут до 2 часов после начала первой инфузии. ИР включали л