Инструкция по применению Ретровир (Раствор для приема внутрь): описание, состав, ФТГ, МНН

Прозрачный, светло-желтый раствор с характерным клубничным запахом.

Активное вещество: зидовудин 50,0 мг/5 мл.

Вспомогательные вещества: сироп глюкозы гидрогенизированной Е965, глицерин, кислота лимонная безводная, натрия бензоат, сахарин натрий Е954, ароматизатор клубничный, ароматизатор белый сахар, вода очищенная.

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ: J05AF01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия:

Зидовудин является противовирусным средством, обладающим высокой активностью in vitro в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Зидовудин подвергается фосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с образованием монофосфата посредством клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудина монофосфата до зидовудина дифосфата, а затем до зидовудина трифосфата катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическими киназами, соответственно. Зидовудина трифосфат действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование провирусной ДНК блокируется встраиванием зидовудина монофосфата в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина трифосфата за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную а-полимеразу ДНК человека.

Клиническая вирусология:

Изучение взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ к зидовудину in vitro и клиническим ответом на терапию продолжается. Испытания на чувствительность in vitro не были стандартизированы, поэтому результаты могут варьировать в зависимости от методологических факторов. Пониженная чувствительность in vitro к зидовудину отмечалась в изолятах ВИЧ от пациентов, получавших длительные курсы терапии препаратом Ретровир. Имеющиеся данные говорят о том, что на ранней стадии ВИЧ-заболевания частота и степень снижения чувствительности in vitro заметно уступают данным показателям на стадии прогрессирующего заболевания.

Снижение чувствительности, обусловленное появлением устойчивых к зидовудину штаммов, ограничивает клиническую пользу монотерапии зидовудином. Полученные в ходе клинических исследований данные в отношении конечных точек свидетельствуют о том, что применение зидовудина, особенно в комбинации с ламивудином, а также с диданозином или залцитабином, приводит к значительному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности. Было доказано, что применение ингибитора протеазы в комбинации с зидовудином и ламивудином в сравнении с двойной комбинацией дает дополнительный эффект, проявляющийся как замедление прогрессирования заболевания и улучшение выживаемости.

Проводятся исследования in vitro по изучению противовирусной активности комбинаций антиретровирусных препаратов. Клинические исследования и исследования in vitro зидовудина в комбинации с ламивудином показали, что зидовудин-резистентные изоляты вируса становятся чувствительными к зидовудину при одновременном приобретении резистентности к ламивудину. Кроме того, существует клиническое доказательство того, что использование комбинации зидовудина и ламивудина задерживает появление резистентности к зидовудину у пациентов, не получавших ранее антиретровирусной терапии.

In vitro не отмечалось антагонизма противовирусной активности зидовудина в сочетании с другими антиретровирусными препаратами (тестирование проводилось для абакавира, диданозина, ламивудина и а-интерферона).

Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин - один из них) хорошо изучено и происходит в результате постепенного накопления до 6 специфических мутаций в кодонах 41, 67, 70, 210, 215 и 219 обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Данные мутации аналогов тимидина в отдельности не вызывают перекрестную резистентность высокого уровня к другим нуклеозидам, что позволяет применять для дальнейшего лечения ВИЧ-инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.

В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ и во втором случае речь идет о T69S мутации со вставкой 6-ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

В проводившемся в США клиническом исследовании ACTGO76 были получены результаты, свидетельствующие об эффективности лекарственного средства Ретровир в снижении количества случаев передачи ВИЧ-1 от матери плоду (уровни заболеваемости: 23% - в группе плацебо, 8% - в группе зидовудина) при применении (100 мг пять раз в сутки) у ВИЧ-положительных беременных женщин (с 14-й по 34-ю неделю беременности), а также у рожденных у них младенцев (2 мг/кг каждые 6 часов) до достижения 6- недельного возраста. В менее продолжительном проводившемся в Таиланде в 1998 году клиническом исследовании CDC при применении одного препарата Ретровир (внутрь 300 мг два раза в сутки), начиная с 36-й недели беременности и заканчивая родами, также отмечалось снижение частоты наследственной передачи ВИЧ (уровни заболеваемости: 19% - в группе плацебо, 9% - в группе зидовудина). Эти данные, а также опубликованные результаты исследования, в ходе которого сравнивались режимы дозирования зидовудина, направленные на профилактику наследственной передачи ВИЧ, свидетельствуют о том, что менее продолжительная терапия матери (начиная с 36-й недели беременности) уступает по эффективности более продолжительной (с 14-й по 34- ю неделю) в плане снижения перинатальной передачи ВИЧ.

Фармакокинетика

Взрослые Всасывание

Зидовудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта; на всех исследовавшихся дозовых уровнях биодоступность составляла 60-70%. В ходе исследования биоэквивалентности средние показатели в равновесном состоянии (CV%) C[ss]max, C[ss]min и AUC[ss], полученные у 16 пациентов, принимавших таблетки зидовудина по схеме 300 мг два раза в сутки, составили, соответственно, 8,57 (54%) мкмоль (2,29 мкг/мл), 0,08 (96%) мкмоль (0,02 мкг/мл) и 8,39 (40%) ч*мкмоль (2,24 ч*мкг/мл).

Распределение

В исследованиях, в ходе которых Ретровир вводился внутривенно, среднее значение конечного периода полувыведения из плазмы составило 1,1 часа, среднее значение общего клиренса - 27,1 мл/мин/кг, а кажущийся объем распределения - 1,6 л/кг.

У взрослых среднее соотношение показателей концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме через 2-4 часа после введения составило около 0,5. Имеющиеся данные говорят о том, что зидовудин проникает через плаценту в околоплодную жидкость и кровь плода. Зидовудин выявляется в семенной жидкости и грудном молоке.

Связывание с белками плазмы относительно низкое (34-38%), лекарственное взаимодействие, обусловленное вытеснением из участков связывания, представляется маловероятным.

Метаболизм

Зидовудин в основном выводится путем печеночной конъюгации с образованием неактивного глюкуронированного метаболита. 5-глюкуронид зидовудина является основным конечным метаболитом зидовудина, определяется как в плазме, так и в моче и составляет примерно 50-80% от полученной дозы препарата, которая выводится почками. 3-амино-3-деокситимидин идентифицирован как метаболит зидовудина при внутривенном введении.

Выведение

Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на существенную роль канальцевой секреции в его выведении.

Дети

Всасывание

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, на всех исследовавшихся дозовых уровнях биодоступность составляет 60-74 % со средним значением 65 %. После приема дозы зидовудина 120 мг/м2 и дозы 180 мг/м2 в виде раствора для приема внутрь максимальная равновесная концентрация составляла 4,45 мкмоль (1,19 мкг/мл) и 7,7 мкмоль (2,06 мкг/мл), соответственно. При применении у детей в дозах 180 мг/м2 четыре раза в сутки отмечавшиеся показатели системной экспозиции (24-часовая AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация - время») 40,0 ч*мкмоль или 10,7 ч*мкг/мл) были схожи с показателями у взрослых при применении в дозах 200 мг шесть раз в сутки (40,7 ч*мкмоль или 10,9 ч*мкг/мл).

Распределение

При внутривенном введении среднее значение конечного периода полувыведения из плазмы составило 1,5 часа, а среднее значение общего клиренса - 30,9 мл/мин/кг.

У детей среднее соотношение показателей концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме варьировало в пределах 0,52 - 0,85 через 0,5-4 часа при пероральном введении и составило 0,87 через 1-5 часов после проведения 1-часовой инфузии. При проведении длительной внутривенной инфузии среднее соотношение показателей концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме в равновесном состоянии составило 0,24.

Метаболизм

Основным метаболитом является 5-глюкуронид. При внутривенном введении 29% дозы выводится с мочой в неизмененном виде, 45% - в виде глюкуронида.

Выведение

Почечный клиренс зидовудина намного превосходит клиренс креатинина, что свидетельствует о значительной канальцевой секреции.

Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что глюкуронизация зидовудина у новорожденных и детей грудного возраста снижена, что приводит к увеличению биодоступности, снижению клиренса и более продолжительному периоду полувыведения у детей грудного возраста младше 14 дней, затем фармакокинетические параметры становятся сходными с таковыми у взрослых.

Беременность

Фармакокинетические свойства зидовудина изучались в ходе исследования с участием восьми женщин на третьем триместре беременности. По мере увеличения срока беременности признаки накопления препарата не отмечались. Фармакокинетические свойства зидовудина при применении у беременных и небеременных женщин схожие. В связи с пассивным проникновением лекарственного средства через плаценту концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же, как у их матерей во время родов.

Пациенты пожилого возраста

Данные о фармакокинетике зидовудина у пациентов пожилого возраста отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью клиренс зидовудина после приема внутрь составлял около 50% от такового у здоровых добровольцев без нарушения функции почек. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выведение зидовудина, в то же время выведение неактивного глюкуронида зидовудина увеличивается (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Пациенты с нарушением функции печени

Имеются ограниченные данные о фармакокинетике зидовудина у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Лекарственные формы Ретровир для приема внутрь показаны для применения в составе комбинированной противовирусной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых и детей.

Химиопрофилактика препаратом Ретровир показана ВИЧ-положительным беременным женщинам (при сроке беременности более 14 недель) для предотвращения трансплацентарной передачи ВИЧ от матери к плоду и для первичной профилактики ВИЧ- инфекции у новорожденных.

Способ применения и дозировка

Ретровир назначается врачами, имеющими опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг:

Обычная рекомендуемая доза Ретровир в комбинации с другими противовирусными препаратами составляет 250 или 300 мг два раза в сутки.

Дети с массой тела 9 кг и более, но менее 30 кг:

Рекомендуемая доза составляет 9 мг/кг два раза в сутки в составе комбинированной терапии. Максимальная суточная доза не должна превышать 300 мг два раза в сутки.

Дети с массой тела 4 кг и более, но менее 9 кг:

Рекомендуемая доза составляет 12 мг/кг два раза в сутки в составе комбинированной терапии.

Имеющиеся данные не позволяют дать рекомендации по назначению препарата детям с массой тела менее 4 кг (см. ниже «Дозы для предотвращения передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду» и раздел «Фармакокинетика»).

Дозы для предотвращения передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду:

Беременным женщинам в сроке более 14 недель беременности рекомендуется назначать Ретровир внутрь до начала родов в дозе 500 мг/сутки (100 мг 5 раз в сутки). Во время родового акта и родоразрешения Ретровир следует вводить внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела на протяжении одного часа, после чего следует проводить продолжительную внутривенную инфузию со скоростью 1 мг/кг/ч до момента зажима пуповины.

Новорожденным показано назначение Ретровир в дозе 2 мг/кг массы тела каждые 6 часов, начиная с первых 12 часов после рождения и продолжая до возраста 6 недель (например, новорожденному с массой тела 3 кг необходимо вводить 0,6 мл раствора для приема внутрь каждые 6 часов). При невозможности ввести препарат новорожденным перорально, Ретровир следует вводить путем внутривенной инфузии в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение 30 минут каждые 6 часов.

Ввиду необходимости введения раствора для приема внутрь в малых объемах, следует тщательно рассчитывать дозы для новорожденных. Для точного дозирования в комплект для новорожденных входит шприц объемом 1 мл.

В случае запланированного кесарева сечения начинать проведение инфузии следует за 4 часа до операции. В случае ложных родовых схваток следует прекратить вводить Ретровир инфузионно и возобновить пероральное введение.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях со стороны кроветворения:

У пациентов, у которых уровень гемоглобина или количество нейтрофилов снижается до клинически значимых показателей, следует рассмотреть возможность замены зидовудина. Следует исключить другие потенциальные причины анемии или нейтропении. При отсутствии альтернативных методов лечения необходимо рассмотреть возможность снижения дозы нетровир или приостановки терапии (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась и специфических данных не получено. Однако, учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения показателей периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при назначении Ретровир и осуществлять соответствующее наблюдение до и во время лечения препаратом Ретровир.

Пациенты с нарушением функции почек

При тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина <10 мл/мин) и для пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза Ретровир составляет 100 мг каждые 6-8 часов (300-400 мг в сутки). В зависимости от показателей крови и клинического эффекта может потребоваться дальнейшая коррекция дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Данные, полученные у больных с циррозом печени, свидетельствуют о том, что у пациентов с печеночной недостаточностью может происходить кумуляция зидовудина из- за снижения глюкуронизации, в связи с этим, может потребоваться коррекция дозы, однако по причине большой вариабельности экспозиции зидовудина у пациентов с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степени, дать точных рекомендаций по режиму дозирования не представляется возможным. Если мониторирование концентрации зидовудина в плазме невозможно, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата, в частности на нежелательные реакции со стороны кроветворения (анемия, лейкопения, нейтропения) и при необходимости провести корректировку дозы и/или увеличить интервал между введением доз (см. раздел «Меры предосторожности»),

Лекарственные формы Ретровир для перорального применения противопоказаны пациентам с повышенной чувствительностью к зидовудину или любому другому компоненту препарата.

Лекарственные формы Ретровир для перорального применения не показаны пациентам с аномально низким числом нейтрофилов (менее 0,75 × 109/л) или аномально низким уровнем гемоглобина (менее 75 г/л).

Ретровир противопоказан к применению у новорожденных с гипербилирубинемией, требующей лечения методами, отличными от фототерапии, а также у новорожденных с уровнем трансаминаз, превышающим верхнюю границу нормы более чем в 5 раз.

Нежелательные реакции, возникающие при лечении Ретровир, одинаковы у детей и взрослых.

К наиболее серьезным неблагоприятным побочным реакциям относятся анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения. Указанные реакции развиваются чаще при применении высоких доз (1200-1500 мг в сутки) и у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (в особенности при низком резерве костного мозга по состоянию на начало лечения) и у пациентов с количеством клеток CD4 менее 100/мм3. В этом случае может понадобиться уменьшение дозы или прекращение терапии (см. раздел «Меры предосторожности»).

Нейтропения также отмечалась чаще у пациентов с пониженным уровнем нейтрофилов, гемоглобина и витамина В12 по состоянию на момент начала терапии препаратом Ретровир.

Для оценки частоты возникновения нежелательных реакций использованы следующие градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Со стороны кроветворения и лимфатической системы: часто - анемия, нейтропения и лейкопения; нечасто – тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.

Со стороны метаболизма и питания: редко - молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги.

Психические расстройства: редко - тревога, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: нечасто - одышка; редко - кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, боли в животе, диарея; нечасто - метеоризм; редко - панкреатит; пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; редко - нарушения функции печени, такие как тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - сыпь, кожный зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгии; нечасто - миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко - гинекомастия.

Общие и местные реакции: часто - недомогание; нечасто - лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения; редко - озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

Результаты как плацебо-контролируемых, так и открытых клинических исследований говорят о том, что частота случаев тошноты и других часто отмечавшихся неблагоприятных побочных реакций устойчиво снижается в течение первых нескольких недель применения лекарственного средства Ретровир.

Нежелательные реакции, возникающие при применении Ретровир для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании в целом неблагоприятные клинические реакции и отклонения в результатах лабораторных показателей, отмечавшиеся у женщин в группе Ретровир и в группе плацебо, были схожими. Вместе с тем случаи анемии легкой и умеренной степени тяжести до родов чаще имели место в группе женщин, получавших зидовудин.

В этом же исследовании концентрации гемоглобина у детей, получавших лечение препаратом Ретровир по данному показанию, были немного ниже, чем в группе плацебо, однако переливание крови не потребовалось. Анемия разрешалась в течение 6 недель после завершения применения Ретровир. Другие неблагоприятные клинические реакции и отклонения результатов лабораторных тестов, отмечавшиеся в группе Ретровир и в группе плацебо, были схожими. Данные о возможных отдаленных последствиях воздействия Ретровир как in utero, так и после рождения, отсутствуют.

Случаи лактатацидоза (порой летального), связанного, как правило, с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, отмечались при применении зидовудина (см. раздел «Меры предосторожности»).

Лечение зидовудином может сопровождаться потерей подкожного жира, что наиболее заметно в области лица, конечностей и ягодиц. Пациенты, получающие Ретровир, должны регулярно опрашиваться и осматриваться на предмет выявления признаков липодистрофии. При выявлении таких признаков Ретровир следует отменить (см. раздел «Меры предосторожности»).

В ходе антиретровирусной терапии может происходить набор веса и увеличение уровня липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Меры предосторожности»),

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может проявляться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунические инфекции (см. раздел «Меры предосторожности»).

Отмечались случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с общепризнанными факторами риска, такими как далеко зашедшая стадия ВИЧ-инфекции или длительная кАРТ. Частота возникновения данного нежелательного явления неизвестна (см. раздел «Меры предосторожности»).

Симптомы

Кроме зарегистрированных нежелательных эффектов, таких как утомляемость, головная боль, рвота и эпизодически отмечавшиеся гематологические нарушения, особые симптомы или признаки острой передозировки зидовудина выявлены не были. Сообщалось о случае приема неустановленного количества зидовудина с отмечавшимися впоследствии показателями концентрации препарата в сыворотке, соответствующими передозировке свыше 17 г; при этом краткосрочные клинические, биохимические и гематологические осложнения не наблюдались.

Лечение

Необходимо тщательное наблюдение за проявлением токсичности у пациентов (см. раздел «Побочное действие») и оказание необходимой поддерживающей терапии.

Гемодиализ и перитонеальный диализ не обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита - 5-глюкуронида зидовудина.

Не смотря на то, что было доказано, что эффективная вирусная супрессия на фоне антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи ВИЧ половым путем, остаточный риск передачи не может быть исключен. Следует соблюдать меры предосторожности в соответствии с национальными руководствами.

Ретровир не является лекарством от ВИЧ-инфекции или СПИДа. У пациентов, получающих Ретровир или любую другую антиретровирусную терапию, могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции.

Следует избегать совместного применения рифампицина или ставудина с зидовудином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Нежелательные реакции со стороны системы кроветворения

Анемия (обычно наблюдается через 6 недель от начала применения Ретровир, но иногда может развиться раньше), нейтропения (обычно развивается через 4 недели от начала лечения препаратом Ретровир, но иногда возникает раньше), лейкопения (обычно вторичная по отношению к нейтропении) могут встречаться у пациентов, получающих Ретровир. Эти реакции встречаются чаще при применении высоких доз препарата (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов, имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения, в особенности при развернутых стадиях ВИЧ-инфекции (см. раздел «Побочное действие»).

Во время приема лекарственного средства Ретровир необходимо проводить тщательный мониторинг гематологических показателей. У пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции обычно рекомендуется контролировать анализы крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. С учетом общего состояния пациента, анализы крови могут выполняться реже, например, с интервалом 1-3 месяца.

Если содержание гемоглобина уменьшается до 75-90 г/л или количество нейтрофилов снижается до 0,75-1,0 × 109/л, суточная доза Ретровир может быть уменьшена до восстановления показателей крови; в качестве альтернативы, восстановление показателей крови может быть достигнуто путем краткосрочного (2-4 недели) перерыва в лечении. Восстановление функции костного мозга обычно наблюдается в течение 2 недель, после чего Ретровир в уменьшенной дозе может быть назначен повторно. Несмотря на снижение дозы Ретровир, при выраженной анемии могут потребоваться гемотрансфузии (см. раздел «Противопоказания»).

Лактатацидоз

Случаи лактатацидоза, связанного, как правило, с гепатомегалией и стеатозом печени, отмечались при применении зидовудина. К ранним симптомам (симптоматической гиперлактатемии) относятся доброкачественные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боль в области живота), неспецифический дискомфорт, потеря аппетита, снижение массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (в том числе моторная слабость).

Для лактатацидоза характерна высокая летальность; он может быть связан с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Развитие лактатацидоза отмечалось, как правило, после одного-двух или более месяцев терапии.

Применение зидовудина следует прекратить при симптоматической гиперлактатемии, метаболическом ацидозе / лактатацидозе, прогрессирующей гепатомегалии или при быстро увеличивающемся уровне трансаминаз.

С осторожностью необходимо применять зидовудин у пациентов (особенно у страдающих ожирением женщин) с гепатомегалией, гепатитом или с другими известными факторами риска болезни печени и стеатоза печени (включая отдельные лекарственные препараты и алкоголь). В отдельную группу риска могут входить пациенты, ко-инфицированные вирусом гепатита С и получающие альфа-интерферон и рибавирин.

Пациенты, подверженные высокому риску, должны находиться под тщательным наблюдением.

Митохондриальная дисфункция после внутриутробного воздействия

Аналоги нуклеотидов и нуклеозидов могут вызывать митохондриальные повреждения различной степени, что наиболее выражено при приеме ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных новорожденных, которые внутриутробно и/или в постнатальном периоде подвергались воздействию аналогов нуклеозидов; данные сообщения в основном касались режимов терапии, содержащих зидовудин. Основными побочными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения со стороны обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Как правило, данные побочные реакции были временными. Также поступали редкие сообщения об отсроченных неврологических нарушениях (гипертония, судороги, нарушения поведения). В настоящее время неизвестно, являются ли данные побочные реакции обратимыми. Возможность подобных реакций следует рассматривать в отношении любого ребенка, подвергшегося в период внутриутробного развития воздействию аналогов нуклеозидов или нуклеотидов, у которого наблюдаются тяжелые клинические проявления неясной этиологии, в особенности, неврологические нарушения. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по проведению антиретровирусного лечения во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Липоатрофия

Лечение зидовудином может сопровождаться потерей подкожного жира, что обусловлено митохондриальной токсичностью. Частота и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной накопленной дозой. Данная потеря жира, которая наиболее заметна в области лица, конечностей и ягодиц, может быть необратимой после переключения на режим терапии, не содержащий зидовудин. Во время терапии зидовудином и зидовудин- содержащими препаратами (Комбивир и Тризивир) следует проводить регулярное обследование пациентов на предмет возникновения признаков липоатрофии. При подозрении на развитие липоатрофии необходимо переключение на альтернативную терапию.

Изменение массы тела и метаболических параметров

В ходе антиретровирусной терапии может происходить набор веса и увеличение уровня липидов и глюкозы в крови. Эти изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях были получены факты, свидетельствующие о связи повышения уровня липидов в крови с лечением, в то время как значимые доказательства того, что набор массы тела связан с конкретным лечением, отсутствуют. Мониторинг уровня липидов и глюкозы в крови следует проводить в соответствии с принятыми руководствами в области лечения ВИЧ. Расстройства липидного обмена следует лечить в соответствии с клинической картиной.

Болезнь печени

Показатели клиренса зидовудина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени без цирроза [5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью] схожи с показателями у здоровых добровольцев, поэтому коррекция дозы зидовудина не требуется. Для пациентов с болезнью печени в степени от умеренной до тяжелой [7-15 баллов по шкале Чайлд-Пью] выработать особые рекомендации по дозированию не представляется возможным ввиду наблюдаемой большой вариабельности показателей экспозиции зидовудина, поэтому применение зидовудина у данных пациентов не рекомендуется.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, подвержены повышенному риску развития потенциально летальных нежелательных явлений со стороны печени. При одновременном назначении антивирусных препаратов для лечения гепатита В или С смотрите также инструкции по их применению.

У пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени, включая хронический активный гепатит, при проведении комбинированной антиретровирусной терапии частота случаев нарушения функции печени возрастает. Такие пациенты должны наблюдаться с соблюдением требований стандартной медицинской практики. При наличии признаков ухудшения заболевания печени следует рассмотреть возможность приостановки или прекращения лечения данных пациентов (см. раздел «Способ применения и дозировка»). Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала кАРТ возможно обострение воспалительного процесса на фоне асимптоматической оппортунистической инфекции или ее остаточных явлений, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции наблюдались в первые недели или месяцы начала кАРТ. Наиболее значимыми примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или фокальная микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония (Р. carinii). Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и при необходимости начинать лечение. Поступали также сообщения об аутоиммунных нарушениях (например, о случаях болезни Грейвса) на фоне иммунной реактивации; однако время их начала является более вариабельным и может иметь место через много месяцев после начала лечения. Пациентов следует предостеречь против одновременного применения лекарственных средств без назначения врача (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости фруктозы не следует принимать данное лекарственное средство.

Применение у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек и печени

См. раздел «Способ применения и дозировка».

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались в особенности у пациентов с развернутой ВИЧ-инфекцией и/или при длительной кАРТ. При болях и ломоте в суставах, тугоподвижности суставов или затрудненности движений пациентам следует обратиться за медицинской помощью.

Ко-инфекция ВИЧ и вирусный гепатит С

Не рекомендуется одновременное применение рибавирина с зидовудином в связи с повышенным риском развития анемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»),