Инструкция по применению Револейд (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Действующее вещество:

Одна таблетка содержит элтромбопага 25 мг или 50 мг (в виде элтромбопага оламина 31,9 мг и 63,8 мг соответственно).

Вспомогательные вещества:

Маннитол (Е421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон ИЗО, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), магния стеарат, Опадрай® белый YS-1-7706-G (таблетки дозировкой 25 мг), Опадрай® коричневый 03В26716 (таблетки дозировкой 50 мг).

Опадрай® белый YS-1-7706-G содержит 8,365 мг гипромеллозы, 4,375 мг титана диоксида (Е171, CI 77891), 1,12 мг макрогола400 и 0,14 мг полисорбата 80.

Опадрай® коричневый 03В26716 содержит 8,75 мг гипромеллозы, 3,09 мг титана диоксида (Е171, CI 77891), 0,875 мг макрогола 400, 0,99 мг железа оксида желтого (Е172, CI 77492) и 0,30 мг железа оксида красного (Е172, CI 77491).

Таблетки дозировкой 25 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На одной стороне таблетки выгравировано «GS NX3» и «25».

Таблетки дозировкой 50 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета. На одной стороне таблетки выгравировано «GS UFU» и «50».

Витамин К и другие гемостатики. Прочие гемостатические средства. Код ATX: В02ВХ05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Тромбопоэтин (ТРО) - это основной цитокин, который принимает участие в регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов; он является эндогенным лигандом для рецептора тромбопоэтина (TPO-R). Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, подобно (но не идентично) эндогенному тромбопоэтину (ТРО), что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга.

Фармакокинетика

Данные зависимости концентрации элтромбопага в плазме крови от времени, полученные у 88 пациентов с иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) в исследованиях TRA100773A и TRA100773В, были объединены с данными, полученными у 111 здоровых взрослых добровольцев в исследовании популяционной фармакокинетики. AUC0-t и Сmах элтромбопага в плазме у пациентов с ИТП представлены в таблице 1.

Таблица 1 Средние геометрические (доверительный интервал 95%) значения плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у взрослых пациентов с ИТП

а AUC0-t и Сmах основаны на post-hoc анализе популяционной фармакокинетики.

Данные зависимости концентрации элтромбопага в плазме крови от времени, полученные у 590 пациентов с вирусным гепатитом С (ВГС), включенных в исследования III фазы TPL103922/ENABLE 1 и TPL108390/ENABLE 2, были объединены с данными у пациентов с ВГС, включенных в исследование II фазы TPL102357, и здоровых взрослых добровольцев в группе для анализа фармакокинетики. Результаты измерений Сmах и AUC(0-τ) элтромбопага для пациентов с ВГС, включенных в исследования III фазы, представлены в таблице 2 для каждой исследуемой дозы.

Таблица 2. Средние геометрические (ДИ 95 %) значения плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у пациентов с хроническим ВГС

Данные представлены в виде среднего геометрического (ДИ 95 %).

AUC(0-t) и Сmах основаны на post-hoc анализе популяционной фармакокинетики максимальной дозы для каждого пациента.

Всасывание и биодоступность

Элтромбопаг всасывается с достижением максимальной концентрации через 2-6 часов после приема внутрь. Совместный прием элтромбопага с антацидами и прочими продуктами, содержащими поливалентные катионы (например, молочные продукты и минеральные добавки), значительно снижает экспозицию элтромбопага. Абсолютная биодоступность элтромбопага при приеме внутрь человеком не была установлена. На основании почечной экскреции препарата и анализе метаболитов, выводимых с калом, было показано, что всасывание связанных с препаратом продуктов после введения его однократной дозы 75 мг в виде раствора составило, по меньшей мере, 52%.

Распределение

Элтромбопаг активно связывается с белками плазмы человека (>99,9%), преимущественно, с альбумином. Элтромбопаг является субстратом для BCRP, но не для Р-гликопротеина или ОАТР1В1.

Метаболизм

Элтромбопаг метаболизируется преимущественно посредством расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. В исследовании у человека с препаратом, меченным радиоактивным изотопом, было показано, что на долю элтромбопага приходится около 64% AUC0-∞ радиоактивного изотопа углерода в плазме. Также определялись второстепенные метаболиты, образующиеся путем глюкуронизации и окисления. Исследования in vitro показали, что CYP1A2 и CYP2C8 являются изоферментами, отвечающими за окислительный метаболизм элтромбопага, тогда как UGT1A1 и UGT1A3 - изоферментами, отвечающими за глюкуронизацию. В процессе расщепления могут принимать участие бактерии из нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

Выведение

Всосавшийся элтромбопаг подвергается активному метаболизму. Преимущественным путем выведения элтромбопага является выделение с каловыми массами (59%); при этом 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Исходное вещество (элтромбопаг) в моче отсутствует. В неизмененном виде с калом выводится около 20% введенного препарата. Период полувыведения элтромбопага из плазмы составляет около 21-32 ч.

Фармакокинетические взаимодействия

В исследовании у человека с элтромбопагом, меченным радиоактивным изотопом, было показано, что глюкуронизация играет незначительную роль в метаболизме элтромбопага. Исследования микросом печени человека выявили, что UGT1A1 и UGT1A3 являются ферментами, отвечающими за глюкуронизацию элтромбопага. Элтромбопаг является ингибитором ряда UGT ферментов in vitro. Клинически значимых лекарственных взаимодействий, связанных с процессом глюкуронизации, не ожидается в связи с ограниченным вкладом отдельных UGT ферментов в процесс глюкуронизации.

Около 21% элтромбопага подвергается окислительному метаболизму. Исследования микросом печени человека выявили, что CYP1A2 и CYP2C8 являются ферментами, отвечающими за окислительный метаболизм элтромбопага. Элтромбопаг не является ингибитором или индуктором ферментов CYP на основании данных, полученных in vitro и in vivo.

Исследования in vitro демонстрируют, что элтромбопаг является ингибитором переносчиков ОАТР1В1 и BCRP. Элтромбопаг увеличивал экспозицию субстрата ОАТР1В1 и BCRP розувастатина в исследовании лекарственного взаимодействия. В клинических исследованиях элтромбопага рекомендовалось снижение дозы статинов на 50 %. Сочетанное назначение 200 мг циклоспорина (ингибитора BCRP) снижало Сmах и AUCinf элтромбопага на 25% и 18% соответственно. Сочетанное назначение 600 мг циклоспорина снижало Сmах и AUCinf элтромбопага на 39% и 24% соответственно.

Элтромбопаг образует хелатные комплексы с поливалентными катионами, такими как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк.

При приеме разовой дозы 50 мг элтромбопага со стандартным высококалорийным, с высоким содержанием жира завтраком, включая молочные продукты, плазменные показатели AUC0-∞ и Сmах элтромбопага снижались. Пища с низким содержанием кальция (<50 мг кальция) не оказывала существенного влияния на концентрацию элтромбопага в плазме, независимо от калорийности и содержания жира.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после назначения элтромбопага взрослым пациентам с нарушением функции почек. После введения однократной дозы элтромбопага 50 мг пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек площадь под фармакокинетической кривой (AUCO.X) элтромбопага снижалась на 32% - 36%; пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек - на 60% по сравнению со здоровыми добровольцами. Наблюдалась значительная вариабельность и перекрытие показателей экспозиции у пациентов с нарушением функции почек и здоровых добровольцев. Концентрации несвязанного (активного) элтромбопага для данного лекарственного средства, обладающего высокой степенью связывания с белками плазмы, не измерялись. Пациентам с нарушениями функции почек элтромбопаг следует назначать с осторожностью и проведением тщательного мониторинга, например, путем определения сывороточного креатинина и/или проведения анализа мочи. Эффективность и безопасность применения элтромбопага у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, сопровождаемыми нарушениями функции печени, не установлены.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после введения препарата взрослым пациентам с нарушением функции печени. После введения однократной дозы элтромбопага 50 мг площадь под фармакокинетической кривой (AUC0-∞) элтромбопага увеличивалась на 41% у пациентов с нарушениями легкой степени, на 80-93% - у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями по сравнению со здоровыми добровольцами. Наблюдалась значительная вариабельность и перекрытие показателей экспозиции у пациентов с нарушением функции печени и здоровых добровольцев. Концентрации несвязанного (активного) элтромбопага для данного лекарственного средства, обладающего высокой степенью связывания с белками плазмы, не измерялись.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику элтромбопага при повторном назначении препарата оценивалось посредством группового анализа фармакокинетики у 28 здоровых взрослых добровольцев и 714 пациентов с нарушениями функции печени (673 пациента с ВГС и 41 пациент с хроническим заболеванием печени другой этиологии). Из 714 пациентов у 642 были нарушения функции печени слабой степени, у 67 - нарушения умеренной степени и у 2 - нарушения тяжелой степени. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с легкими нарушениями функции печени плазменные показатели AUC(0-τ) элтромбопага были выше приблизительно на 111 % (95% доверительный интервал: 45% - 283%), а у пациентов с умеренными нарушениями функции печени - приблизительно на 183 % (95% доверительный интервал: 90% - 459%) В связи с этим элтромбопаг не следует назначать пациентам с ИТП и нарушениями функции печени (балл по шкале Чайлд-Пью ≥ 5), за исключением случаев, когда ожидаемая польза перевешивает выявленный риск тромбоза воротной вены. У пациентов с ВГС лечение элтромбопагом начинают в дозе 25 мг один раз в сутки.

Раса

Влияние принадлежности к восточноазиатской расе на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 - выходцы из Восточной Азии) и 88 пациентов с ИТП (18 - выходцы из Восточной Азии). На основании результатов фармакокинетического анализа у пациентов с ИТП восточно-азиатского происхождения (т.е. японцы, китайцы, жители Тайваня и корейцы) показатели AUC0-t элтромбопага примерно на 87% выше, чем у пациентов невосточноазиатского происхождения (преимущественно европеоидов); при этом коррекция доз по массе тела не проводилась.

Влияние принадлежности к восточноазиатской расе (т.е. у китайцев, японцев, жителей Тайваня, корейцев и тайцев) на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (145 - выходцы из Восточной Азии и 69 - выходцы из Южной Азии). На основании результатов фармакокинетического анализа показатели AUC0-t элтромбопага у пациентов восточноазиатского происхождения примерно на 55% выше, чем у пациентов других рас (преимущественно европеоидов).

Пол

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (14 женщин) и 88 пациентов с ИТП (57 женщин). На основании показателей популяционного фармакокинетического анализа плазменный показатель AUC0-t элтромбопага у пациенток с ИТП оказался примерно на 50% выше по сравнению с пациентами мужского пола; при этом коррекция по массе тела не проводилась.

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 635 пациентов с ВГС (260 женщин). По результатам оценки с помощью модели у женщин с вирусом гепатита С значения AUC(0-τ) элтромбопага в плазме крови были на 41 % выше по сравнению с мужчинами.

Возраст

Влияние возраста на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 28 здоровых лиц, 673 пациентов с ВГС и 41 пациента с хроническим заболеванием печени другой этиологии в диапазоне от 19 до 74 лет. Отсутствуют данные по фармакокинетике элтромбопага у пациентов ≥ 75 лет. По результатам оценки с помощью модели у пожилых пациентов (≥ 65 лет) значения AUC(0-τ) элтромбопага в плазме крови были на 41 % выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Педиатрическая популяция (в возрасте от 1 года до 17 лет)

Фармакокинетика элтромбопага в педиатрической практике оценивалась на 168 пациентах соответствующего возраста с ИТП в двух исследованиях: TRA108062/PETIT и TRA115450/PETIT2. Кажущийся плазменный клиренс после приема элтромбопага внутрь (CL/F) повышается с увеличением массы тела. Влияние расы и пола на расчетный кажущийся плазменный клиренс элтромбопага у педиатрических пациентов соответствует таковому у пожилых пациентов. У педиатрических пациентов с ИТП восточно-азиатского происхождения наблюдаются примерно на 43% выше значения плазменной AUC(0-τ) элтромбопага, чем у лиц не восточно-азиатского происхождения. Педиатрические пациенты с ИТП женского пола, имеют примерно на 25% более высокие значения плазменной AUC(0-τ) элтромбопага, по сравнению с пациентами мужского пола.

Револейд показан для лечения взрослых пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), невосприимчивых к другим методам лечения (например, кортикостероидами или иммуноглобулинами) (см. раздел «Способ применения и дозы»),

Револейд показан для лечения тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) в случаях, когда степень тромбоцитопении является основным фактором, не позволяющим начать или ограничивающим возможность продолжения оптимальной терапии на основе интерферона (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Револейд показан для лечения приобретенной тяжелой апластической анемии (ТАА) у взрослых пациентов, которые были невосприимчивы к предварительной иммуносупрессивной терапии или получали интенсивное лечение, и не подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток.

Гиперчувствительность к элтромбопагу или любому из вспомогательных веществ.

Беременность, грудное вскармливание, фертильность

Беременность

Данные по применению элтромбопага у беременных женщин ограничены либо отсутствуют. В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Револейд не рекомендован беременным и женщинам детородного возраста, которые не пользуются противозачаточными средствами.

Г рудное вскармливание

Неизвестно, выделяются ли элтромбопаг и его метаболиты с грудным молоком у человека. Исследования на животных показали, что элтромбопаг, вероятно, проникает в грудное молоко, поэтому риск для ребенка нельзя исключить.

Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о продолжении либо приостановлении терапии Револейдом, сопоставив преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для матери.

Фертильность

На основании исследований на животных, элтромбопаг может повредить плод при введении беременной женщине. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию (методы, которые приводят к менее 1% беременности) при использовании Револейда во время лечения и в течение как минимум 7 дней после прекращения лечения.

Лечение элтромбопагом следует начинать и проводить только под контролем врача, имеющего опыт в лечении гематологических заболеваний или лечении хронического ВГС и его осложнений.

Режим дозирования

Режим дозирования препарата Револейд определяется индивидуально на основании количества тромбоцитов. Целью лечения элтромбопагом не должна являться нормализация количества тромбоцитов.

У большинства пациентов измеримое повышение количества тромбоцитов происходит через 1-2 недели лечения (см. раздел «Фармакодинамика»),

итп

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50 000/мкл следует использовать минимальную эффективную дозу препарата. Коррекция дозы проводится на основании изменения количества тромбоцитов. Элтромбопаг не следует использовать для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов, как правило, происходило в течение 1-2 недель после начала лечения элтромбопагом и снижение - в течение 1-2 недель после отмены препарата. Рекомендованная начальная доза препарата Револейд составляет 50 мг один раз в сутки. У пациентов восточноазиатского происхождения лечение элтромбопагом следует начинать со сниженной дозы 25 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика). Мониторинг и коррекция дозы

После начала терапии дозу корректируют для достижения и поддержания количества тромбоцитов на уровне ≥ 50 000/мкл, необходимом для снижения риска кровотечений. Не следует превышать дозу 75 мг в сутки.

Во время терапии препаратом Револейд следует регулярно проверять гематологические показатели и показатели функции печени. Доза элтромбопага должна корректироваться в соответствии с Таблицей 3 в зависимости от количества тромбоцитов. Во время терапии элтромбопагом еженедельно необходимо проводить полный анализ крови, включая количество тромбоцитов и мазок крови, до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное количество тромбоцитов (≥ 50 000/мкл, по крайней мере, в течение 4 недель). После стабилизации количества тромбоцитов полный анализ крови (включая количество тромбоцитов и мазок крови) необходимо проводить ежемесячно.

Следует использовать наименьшую дозу, позволяющую поддерживать содержание тромбоцитов на необходимом с клинической точки зрения уровне.

Таблица 3. Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с ИТП

* - Пациентам, принимающим 25 мг элтромбопага через день, увеличить дозу на 25 мг до максимальной дозы 75 мг/сутки.

** - Для пациентов, принимающих элтромбопаг ежедневно в дозе 25 мг, следует рассмотреть вопрос о приеме 12,5 мг ежедневно, либо дозы 25 мг через день.

Элтромбопаг может применяться совместно с другими лекарственными средствами для лечения ИТП. Во избежание чрезмерного увеличения количества тромбоцитов в ходе терапии элтромбопагом следует корректировать режим дозирования сопутствующих лекарственных средств для лечения ИТП в соответствии с клинической картиной.

После любой коррекции дозы следует ожидать ответа количества тромбоцитов в течение не менее двух недель, прежде чем рассматривать необходимость следующей коррекции дозы.

Стандартная коррекция дозы в сторону снижения или повышения должна составлять 25 мг в сутки. Однако у некоторых пациентов может потребоваться комбинация различных дозировок в разные дни.

Отмена препарата

Лечение препаратом Револейд следует прекратить, если содержание тромбоцитов не увеличивается до значения, достаточного для уменьшения риска клинически важных кровотечений, после 4 недель терапии элтромбопагом в дозе 75 мг в сутки.

Следует периодически проводить оценку клинического состояния пациентов. Вопрос о продолжении лечения должен решаться лечащим врачом индивидуально для каждого пациента. После прекращения лечения возможно возобновление тромбоцитопении (см. раздел «Меры предосторожности»).

Тромбоцитопения, ассоциированная с хроническим ВГС

При назначении элтромбопага в сочетании с противовирусной терапией необходимо обратиться к полной инструкции по медицинскому применению совместно принимаемых препаратов и учесть данные безопасности и противопоказания.

В клинических исследованиях количество тромбоцитов, как правило, начинало увеличиваться в течение первой недели лечения элтромбопагом. Целью лечения элтромбопагом является достижение минимального уровня тромбоцитов, необходимого для начала противовирусной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями. Во время проведения противовирусной терапии целью лечения является поддержание количества тромбоцитов на уровне, позволяющем предотвратить риск геморрагических осложнений, который обычно составляет около 50 000-75 000/мкл. Следует избегать повышения количества тромбоцитов выше 75 000/мкл. Необходимо использовать минимальную эффективную дозу препарата. Коррекцию дозы проводят на основании изменения количества тромбоцитов.

Первоначальный режим дозирования

Начальная доза препарата Револейд составляет 25 мг один раз в сутки. Не требуется коррекции дозы для пациентов с ВГС восточноазиатского происхождения или пациентов с легкими нарушениями функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Мониторинг и подбор дозы

Дозу элтромбопага корректируют на 25 мг каждые две недели до достижения содержания тромбоцитов в крови, оптимального для начала противовирусной терапии. До начала противовирусной терапии следует еженедельно контролировать количество тромбоцитов. После начала противовирусной терапии количество тромбоцитов может снизиться, поэтому не следует сразу же проводить коррекцию дозы (см. таблицу 4). Во время противовирусной терапии необходимо корректировать дозу элтромбопага таким образом, чтобы избежать снижения дозы пегилированного интерферона в связи с уменьшением количества тромбоцитов, которое может провоцировать риск кровотечений (см. таблицу 4). Количество тромбоцитов следует мониторировать еженедельно до достижения их стабильного уровня, как правило, 50 000-75 000/ мкл. В дальнейшем необходимо ежемесячно осуществлять мониторинг общего анализа крови, включая исследования количества тромбоцитов и мазок периферической крови. Если количество тромбоцитов превышает целевой уровень, суточную дозу необходимо снижать на 25 мг. Перед любым последующим изменением дозы необходимо контролировать количество тромбоцитов в течение двух недель.

Не следует превышать дозу 100 мг один раз в сутки.

Таблица 4. Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с ВГС во время противовирусной терапии

* После начала противовирусной терапии количество тромбоцитов может снизиться, поэтому не следует сразу же проводить коррекцию дозы.

** Для пациентов, которые принимают элтромбопаг 25 мг один раз в сутки, следует рассмотреть вопрос о приеме дозы 25 мг через день.

Отмена препарата

Если после двух недель терапии элтромбопагом в дозе 100 мг не достигнуто количество тромбоцитов, необходимое для начала противовирусной терапии, прием элтромбопага следует прекратить.

Следует прекратить применение элтромбопага в случае отмены противовирусной терапии, если нет оснований для дальнейшего его приема. Препарат также следует отменить в случае чрезмерного повышения количества тромбоцитов или при клинически значимых отклонениях функциональных проб печени.

Тяжелая апластическая анемия (ТАА)

Первоначальный режим дозирования

Начальная доза препарата Револейд составляет 50 мг один раз в сутки. Пациентам восточноазиатского происхождения следует назначать препарат в сниженной начальной дозе 25 мг один раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»), Не следует назначать лечение препаратом Револейд пациентам с цитогенетическими аномалиями 7 хромосомы.

Мониторинг и подбор дозы

Для достижения гематологической реакции требуется титрование дозы препарата Револейд, как правило, до 150 мг, что может занять до 16 недель после назначения препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). Дозу корректируют в сторону увеличения по 50 мг каждые 2 недели по мере необходимости для достижения целевого количества тромбоцитов на уровне ≥ 50 000/мкл. Для пациентов, принимающих препарат в дозе 25 мг один раз в день, ежедневную дозу повышают до 50 мг перед увеличением дозы по 50 мг. Не следует превышать дозу 150 мг один раз в сутки. Во время терапии препаратом Револейд следует регулярно проверять гематологические показатели и показатели функции печени. Доза элтромбопага должна корректироваться в соответствии с Таблицей 5 в зависимости от количества тромбоцитов.

Таблица 5. Коррекция дозы элтромбопага для пациентов с тяжелой апластической анемией

Сокращение терапии у пациентов с ответом в отношении трех линий (лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов)

Для пациентов, достигших терапевтического ответа в отношении трех клеточных линий, в том числе трансфузиологической независимости, устойчивой не менее восьми недель, доза препарата Револейд может быть уменьшена на 50%.

Если показатели крови остаются стабильными в течение 8 недель приема пониженной дозы, следует прекратить прием препарата Револейд и продолжать контролировать количество клеток крови. При снижении количества тромбоцитов до < 30 000/мкл, гемоглобина менее < 90 г / л или АКН < 0,5 х 109/л, следует снова назначать препарат в предыдущей эффективной дозе.

Отмена препарата

Если после шестнадцати недель терапии элтромбопагом не достигнут гематологический ответ, прием препарата следует прекратить. При выявлении новых цитогенетических аномалий необходимо оценить целесообразность дальнейшей терапии элтромбопагом (см. разделы «Меры предосторожности» и «Нежелательные реакции»). Препарат также следует отменить в случае чрезмерного повышения количества тромбоцитов или при клинически значимых отклонениях функциональных проб печени (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Особые группы пациентов

Нарушения функции почек

Коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек элтромбопаг следует применять с осторожностью и проводить тщательный мониторинг, например, контролировать уровень сывороточного креатинина и/или проводить анализ мочи.

Пациенты с нарушением функции печени

Элтромбопаг следует назначать пациентам с ИТП и нарушением функции печени (индекс ≥ 5 по шкале Чайлд-Пью), только если ожидаемая польза перевешивает возможный риск тромбоза воротной вены (см. раздел «Меры предосторожности»).

Если использование элтромбопага у пациентов с ИТП, имеющих нарушение функции печени, считается необходимым, рекомендуется начинать лечение элтромбопагом в дозе 25 мг один раз в сутки. Увеличивать дозу препарата Револейд пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии.

У пациентов с тромбоцитопенией, хроническим ВГС и нарушениями функции печени легкой степени (≤ 6 по шкале Чайлд-Пью) коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с тромбоцитопенией и хроническим ВГС следует начинать лечение препаратом Револейд в дозе 25 мг один раз в сутки. Увеличивать дозу элтромбопага у пациентов с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 2 недели после начала терапии.

Имеется повышенный риск развития нежелательных реакций, включая декомпенсацию функции печени и тромбоэмболические осложнения, при назначении элтромбопага пациентам с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени на поздней стадии, либо в качестве средства профилактики перед инвазивными процедурами, либо пациентам с ВГС, находящимся на противовирусной терапии (см. разделы «Меры предосторожности» и «Нежелательные реакции»).

Пожилые пациенты

Имеются ограниченные данные по применению элтромбопага у пациентов с ИТП в возрасте 65 лет и старше. Опыт клинического применения элтромбопага у пациентов с ИТП в возрасте старше 85 лет отсутствует. В ходе клинических исследований элтромбопага не было отмечено клинически значимых различий безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами. В ходе клинического применения элтромбопага не было выявлено различий в ответе на лечение пожилых и более молодых пациентов, однако не исключена повышенная чувствительность к препарату у некоторых пожилых пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»),

Имеются ограниченные данные по применению элтромбопага у пациентов с ВСГ и ТАА в возрасте старше 75 лет. У таких пациентов препарат следует назначать с осторожностью (см. раздел «Меры предосторожности»).

Выходцы из Восточной Азии

Пациентам восточноазиатского происхождения (например, китайцев, японцев, жителей Тайваня и корейцев), в том числе с нарушением функции печени, следует назначать препарат в сниженной начальной дозе 25 мг один раз в сутки.

Следует продолжать мониторинг количества тромбоцитов у пациентов и проводить дальнейшую коррекцию дозы согласно стандартным критериям.

Дети

Безопасность и эффективность элтромбопага у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Таблетки принимают внутрь. Препарат Револейд следует принимать, по меньшей мере, за четыре часа до или через четыре часа после приема антацидов, молочных продуктов (или других продуктов, содержащих кальций) или минеральных добавок, содержащих поливалентные катионы (например, железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк).

Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

Общая частота нежелательных реакций у пациентов с хронической ИТП, принимающих элтромбопаг, была оценена в ходе 4 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследований, и составила 79% (433/530). В данной популяции средняя длительность приема элтромбопага составила 260 дней. В двух контролируемых клинических исследованиях лечение элтромбопагом получал 171 педиатрический пациент с хронической ИТП в возрасте 1 года и старше. Средняя длительность приема составляла 171 день. Профиль нежелательных реакций был сопоставим с таковым у взрослых, однако отмечены некоторые дополнительные нежелательные реакции, которые отмечены ♦ в списке ниже.

В двух контролируемых многоцентровых исследованиях, проведенных для оценки эффективности и безопасности применения элтромбопага у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией, в группы лечения элтромбопагом вошли 955 пациентов. Средняя длительность приема элтромбопага составила 183 дня.

Наиболее важными серьезными неблагоприятными реакциями в исследованиях ИТП или ВГС с тромбоцитопенией были гепатотоксичность и тромботические / тромбоэмболические осложнения.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, проявляющимися, по меньшей мере, у 10% пациентов с ИТП или ВГС явились: головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, алопеция, кожный зуд, миалгия, пирексия, усталость, гриппоподобный синдром, астения, озноб, периферические отеки.

Безопасность элтромбопага при тяжелой апластической анемии оценена в одноцентровом открытом исследовании без контрольной группы (N = 43), из которых 12 пациентов (28 %) получали лечение более 6 месяцев, и 9 пациентов (21 %) получали л