Инструкция по применению Роксера таблетки (Капсулы): описание, состав, ФТГ, МНН

Общая характеристика

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг: круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, со скошенными краями и выгравированным числом 5 на одной стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг: круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, со скошенными краями и выгравированным числом 10 на одной стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, со скошенным краем.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг: двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Активное вещество: розувастатин кальция 5,21 мг, 10,42 мг, 20,83 мг или 41,66 мг, что эквивалентно 5 мг, 10 мг, 20 мг или 40 мг розувастатина, соответственно.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Пленочная оболочка: основной сополимер бутилированного метакрилата, макрогол 6000, титана диоксид, лактоза моногидрат.

Фармакотерапевтическая группа и код классификации

Гипохолестеринемические и гипотриглицеридемические препараты. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Розувастатин.

Код АТХ: С10АА07.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы - фермента, катализирующего превращение 3-гидрокси-3- метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия препарата является печень - орган-мишень гипохолестериновой терапии. Розувастатин увеличивает число рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, повышая захват и катаболизм ЛПНП, и замедляет синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), тем самым снижая общее содержание ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамика

Розувастатин снижает повышенное содержание холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ХС и ТГ) и повышает содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). Препарат также снижает количество аполипротеина В (АпоВ), ХС не-ЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП и увеличивает содержание аполипротеина A-I (АпоА-I). Роксера также уменьшает соотношения: ХС ЛПНП / ХС ЛПВП, ХС / ХС ЛПВП, ХС не-ЛПВП / ХС ЛПВП, АпоВ / АпоА-I.

Таблица Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа и IIb) (среднее отклонение от исходного уровня в %)

Доза	N	ХСЛПНП	ОбщийХС	ХСЛПВП	ТГ	ХС не-ЛПВП	АпоВ	АпоА-I
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала лечения, 90 % от максимального терапевтического эффекта - через 2 недели, а максимальный эффект - через 4 недели применения препарата и поддерживается при дальнейшем приеме.

Клиническая эффективность

Розувастатин является эффективным препаратом для лечения взрослых пациентов с гиперхолестеринемией, как при наличии, так и при отсутствии гипертриглицеридемии, независимо от расовой принадлежности, пола или возраста. Препарат эффективен, в том числе, и у особых групп населения, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с наследственной гиперхолестеринемией.

Из объединенных исследований III фазы следует, что розувастатин эффективен при лечении большинства пациентов с гиперхолистеринемией IIa и IIb типов (средний исходный ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л), что признано в рекомендациях Европейского общества по атеросклерозу (EAS; 1998); уровень ХС-ЛПНП удовлетворял нормам EAS (менее 3 ммоль/л) примерно у 80 %, получавших 10 мг препарата.

В рамках крупного исследования 435 пациентов с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией получали от 20 мг до 80 мг розувастатина в режиме принудительного титрования доз. Все дозы характеризовались положительным влиянием на показатели липидного профиля. После постепенного увеличения суточной дозы препарата до 40 мг (12 недель терапии) уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 53 %. Приблизительно 33 % пациентов достигли целевого уровня EAS для ХС-ЛПНП (менее 3 ммоль/л).

В краткосрочных открытых клинических исследованиях с участием 42 пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией оценивалась реакция на розувастатин в дозе 20 - 40 мг. Среднее снижение значения ХС-ЛПНП в выборке составило 22 %.

В клинических исследованиях с ограниченным числом пациентов показана совокупная эффективность по снижению уровня триглицеридов при применении розувастатина в комбинации с фенофибратом и увеличение уровня ХС-ЛПВП при комбинированном применении розувастатина с ниацином.

Применение статинов для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний: в исследовании JUPITER влияние розувастатина на возникновение основных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний было оценено с участием 17 802 мужчин (50 лет и старше) и женщин (60 лет и старше).

Участники исследования были рандомизированы в группы принимавших или плацебо (n = 8901), или розувастатин по 20 мг однократно в сутки (n = 8901) в течение в среднем 2 лет.

ХС-ЛПНП снизился на 45 % (р < 0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.

В ретроспективном анализе пациентов группы высокого риска с исходным уровнем риска по шкале Фрамингема > 20 % (1558 пациентов) в группе розувастатина наблюдалось значительное снижение комбинированной конечной точки смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и инфаркта миокарда (р = 0,028) по сравнению с группой плацебо. Абсолютное снижение частоты таких исходов на 1000 пациенто-лет составило 8,8. Общая смертность в группе повышенного риска осталась без изменений (р = 0,193). В ретроспективном анализе пациентов группы высокого риска (9302 пациента) с исходным уровнем риска ≥ 5 % (экстраполировано включением пациентов старше 65 лет) в группе розувастатина наблюдалось значительное снижение комбинированной конечной точки смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и инфаркта миокарда (р = 0,0003) по сравнению с группой плацебо. Абсолютное снижение частоты таких исходов составило 5,1 на 1000 пациенто-лет. Общая смертность в группе повышенного риска осталась без изменений (р = 0,076).

В данном исследовании 6,6 % пациентов из группы розувастатина и 6,2 % - из группы плацебо прекратили применение препарата из-за побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями, повлекшими за собой отмену препарата были: миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % в группе плацебо), боль в животе (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % в группе плацебо), сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % в группе плацебо). Наиболее частыми побочными реакциями с частотой большей или равной плацебо были: инфекции мочевыводящих путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % в группе плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % в группе плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % в группе плацебо), миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % в группе плацебо).

Применение в педиатрии

В двойном слепом рандомизированном мультицентровом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n = 176,97 мужчин и 79 женщин), за которым следовало 40-недельное (n = 173,96 мужчин и 77 женщин) открытое исследование титрования дозы розувастатина, пациенты в возрасте 10-17 лет (II - V стадии по шкале Таннера, девушки в возрасте не менее 1 года после менархе) с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией принимали 5, 10 или 20 мг розувастатина либо плацебо ежедневно в течение 12 недель, а затем в течение 40 недель все пациенты переходили на терапию розувастатином. В исследовании участвовало около 30 % пациентов в возрасте 10 - 13 лет и примерно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % на стадиях полового развития по шкале Таннера II, III, IV и V, соответственно.

Уровень XC-ЛПНЛ был снижен на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % при приеме 5, 10 и 20 мг розувастатина, соответственно, по сравнению с 0,7 % в группе плацебо.

В конце 40-й недели 70 из 173 пациентов (40,5 %), принимавших розувастатин в дозах до 20 мг один раз в сутки, достигли целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л.

После 52 недель исследования не обнаружено влияния терапии розувастатином на рост, вес, индекс массы тела или половое созревание. Клинический опыт применения препарата у детей и подростков ограничен, а долгосрочное влияние розувастатина (> 1 года) на половое созревание неизвестно.

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигалась примерно через 5 часов после приема препарата внутрь. Абсолютная биодоступность препарата составляет примерно 20 %.

Распределение

Розувастатин захватывается преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения составляет приблизительно 134 литра. Около 90% препарата связывается с белками, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Метаболизм препарата in vitro исследовался в гепатоцитах человека. Показано, что розувастатин является слабым субстратом для метаболических процессов, опосредованных через систему цитохрома Р450. Основным изоферментом цитохрома Р450, вовлеченным в этот метаболический процесс, является CYP2C9, а изоферменты 2С19, 3А4 и 2D6 вовлечены в меньшей степени. Основные выделенные метаболиты - N-десметил и лактонные производные. N-десметиловый метаболит приблизительно на 50 % менее активен по сравнению с розувастатином, тогда как лактонные формы рассматриваются как клинически неактивные. Розувастатин обуславливает около 90 % ингибирующей активности циркулирующей ГМГ- КоА редуктазы.

Экскреция

Около 90 % от принятой дозы розувастатина выводится из организма в неизмененном виде с фекалиями (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин). Около 5 % препарата экскретируется в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения препарата из плазмы крови составляет около 19 часов и не увеличивается при увеличении дозы. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 литров/час (коэффициент вариаций 21,7 %). Наряду с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы поступление розувастатина в гепатоциты включает мембранный транспорт с помощью транспортера ОАТР-С. Этот транспортер играет важную роль в элиминировании розувастатина печенью. Линейность

Системное действие розувастатина увеличивается пропорционально дозе. После многократного приема ежедневных доз препарата изменений фармакокинетических параметров не установлено.

Особые группы пациентов

Возраст и пол: пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры розувастатина.

Этнические группы: сравнительные исследования фармакокинетики показали двукратное увеличение среднего значения AUC и Сmах у пациентов азиатского происхождения (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с показателями у представителей европеоидной расы. У индийцев было отмечено превышение примерно в 1,3 раза среднего значения AUC и Сmах. При этом анализ показателей фармакокинетики для всей исследуемой популяции не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике препарата среди представителей европеоидной, негроидной рас, латиноамериканцев.

Почечная недостаточность: у пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности плазменная концентрация розувастатина или N-десметил метаболита существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметил метаболита в 9 раз выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность: у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличение T1/2 розувастатина. Однако у 2-х пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью было отмечено удлинение T1/2, примерно в 2 раза превышающее аналогичный показатель для пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлд-Пью. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм: в фармакокинетику ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в том числе и розувастатина, вовлекаются и транспортные белки ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с полиморфизмом генов SLCO1B1 (ОАТР1В1) и / или ABCG2 (BCRP) существует риск повышения экспозиции розувастатина. Индивидуальный полиморфизм SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА связан с соответствующим увеличением экспозиции розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. В клинической практике данный тип генотипирования не установлен, но для пациентов, у которых, как известно, имеются подобные типы полиморфизма, рекомендуется более низкая суточная доза розувастатина.

Лечение гиперхолестеринемии

Первичная гиперхолестеринемия (тип IIа, включая гетерозиготную наследственную гиперхолестеринемию) или смешанная дислипидемия (тип IIb) у взрослых, подростков и детей 10 лет и старше, в качестве дополнения к диете при неэффективности других, нефармакологических методов лечения (например, физические упражнения, снижение веса).

Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия, в качестве дополнения к диете и другой липидоснижающей терапии (например, метод ЛПНП-афереза), либо при невозможности применения данной терапии.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Для снижения риска возникновения тяжелых сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (> 2 мг/л) при наличии, как минимум, одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

До начала лечения пациент должен быть переведен на стандартную диету с пониженным содержанием холестерина; следует придерживаться этой диеты в период лечения. Доза препарата устанавливается индивидуально, в зависимости от целей терапии, ответа пациента на лечение, с учетом действующих рекомендаций по целевым уровням липидов.

Препарат принимают внутрь, в любое время суток, независимо от приема пищи, проглатывают целиком, не разжевывая и не измельчая, запивая водой.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг или 10 мг один раз в сутки, как для пациентов, впервые принимающих статины, так и для переходящих с терапии другим ингибитором ГМГ-КоА редуктазы. При выборе стартовой дозы необходимо учитывать исходный индивидуальный уровень холестерина, а также возможный риск развития сердечно-сосудистых осложнений и потенциальный риск развития нежелательных реакций (смотрите далее). При необходимости дозу можно увеличить через 4 недели. В свете повышения числа периодических сообщений о побочных реакциях при применении 40 мг розувастатина по сравнению с более низкими дозами препарата, увеличение дозы до максимальной в 40 мг должно рассматриваться только для пациентов с тяжёлой формой гиперхолестеринемии и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (в частности, при наследственной гиперхолестеринемии), у которых не удаётся достичь целевых показателей при приёме более низких доз (20 мг), и которые будут находиться под наблюдением. При назначении дозы 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста. Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

В исследовании по снижению риска сердечно-сосудистых осложнений использовалась доза розувастатина 20 мг в сутки.

Особые категории пациентов

Применение в педиатрии

Применение препарата у детей должно осуществляться только под наблюдением специалиста.

Дети и подростки от 10 до 17 лет (мальчики на стадии II и выше по Таннеру, девочки, у которых менархе наступило более года назад)

У детей и подростков с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией начальная доза препарата обычно составляет 5 мг в сутки. Обычная суточная доза составляет от 5 до 20 мг перорально один раз в сутки. В соответствии с рекомендациями по применению в педиатрии титрация дозы должна осуществляться с учетом ответа пациента на лечение и индивидуальной переносимости. До начала приема лекарственного средства дети и подростки должны быть переведены на стандартную диету с пониженным содержанием холестерина; пациентам следует продолжать придерживаться этой диеты на протяжении всего периода лечения. Безопасность и эффективность доз розувастатина, превышающих 20 мг, у детей не изучены. Применение розувастатина в дозе 40 мг не рекомендовано для данной категории пациентов.

Дети младше 10 лет

Опыт применения розувастатина у детей младше 10 лет ограничен небольшим количеством пациентов (от 8 до 10 лет) с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией. Поэтому, препарат не рекомендуется для применения у данной категории пациентов.

Пожилые пациенты

Пациентам в возрасте старше 70 лет рекомендуется начинать приём препарата с дозы 5 мг. Изменения в режиме дозирования у данной категории пациентов не рекомендованы.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с лёгкой или средней степенью почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Для пациентов со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг, при этом доза 40 мг противопоказана. Применение препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью противопоказано.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Увеличения системного воздействия розувастатина у пациентов с баллами по шкале Чайлд-Пью 7 или ниже выявлено не было, однако данное увеличение было отмечено при 8 и 9 баллах. У таких пациентов должна быть проведена оценка почечной функции. Опыт применения препарата у пациентов со значениями Чайлд-Пью выше 9 отсутствует. Препарат Роксера противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.

Расовая принадлежность

Отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди пациентов азиатского происхождения. Рекомендуемая начальная доза для таких пациентов составляет 5 мг. Доза препарата 40 мг противопоказана данной категории пациентов.

Пациенты с предрасположенностью к миопатии

У пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана некоторым лицам из указанной категории пациентов.

Резюме профиля безопасности

На фоне терапии розувастатином зарегистрированы преимущественно легкие и преходящие побочные реакции. По причине их развития менее 4 % пациентов, принимавших розувастатин, прекратили участие в контролируемых клинических испытаниях.

Таблица со списком побочных эффектов

На основании данных клинических исследований и обширного опыта применения в нижеприведенной таблице представлен профиль нежелательных реакций на розувастатин.

Нежелательные реакции классифицированы по частоте возникновения и по классам систем органов.

Частота нежелательных реакций представлена следующим образом: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100 до < 1/10); нечастые (≥1000 до < 1/100); редкие (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редкие (< 1/10000); частота не известна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Класс системы органов	Частые	Нечастые	Редкие	Очень редкие	Частота не известна
Нарушения состороны крови и лимфатической системы			Тромбоцитопения
Нарушения состороны иммунной системы			Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек
Нарушения состороны эндокринной системы	1 Сахарный диабет
Нарушения психики					Депрессия
Нарушения состороны нервной системы	Головная боль,головокружение			Полинейропатия, потеря памяти	Периферическая нейропатия, нарушения сна (включая бессонницу и «кошмарные» сновидения)
Нарушения состороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения					Кашель, одышка
Нарушения состороны желудочно-кишечного тракта	Запор, тошнота, боль в животе		Панкреатит		Диарея
Нарушения состороны печени и желчевыводящих путей			Повышение активности «печеночных» трансаминаз	Желтуха,гепатит
Нарушения состороны кожи и подкожных тканей		Кожный зуд, сыпь, крапивница			Синдром Стивенса-Джонсона
Нарушения состороны скелетно-мышечной исоединительной ткани	Миалгия		Миопатия (включая миозит), рабдомиолиз	Артралгия	Иммуно-опосредованная некротизирующая миопатия, заболевания сухожилий, в ряде случаев осложненные разрывом
Нарушения состороны почек и мочевыводящих путей				Гематурия
Нарушения со стороны половых органов имолочной железы				Гинекомастия
Общие расстройства и нарушения вместе введения	Астенический синдром				Периферические отеки
1 Частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит дозозависимый характер.

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны почек и мочевыводящих путей: при приеме розувастатина наблюдалась протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения. Изменения содержания белка в моче (от отсутствия или наличия следовых количеств до уровня ++ и выше) были обнаружены у < 1 % пациентов, принимавших 10 и 20 мг розувастатина, и примерно у 3 % пациентов, принимавших препарат в дозе 40 мг. Минимальное изменение количества белка в моче, выраженное в изменении от нулевого уровня или наличия следов до уровня +, наблюдалось при приеме препарата в дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась и самостоятельно проходила в процессе лечения. При анализе данных клинических исследований и опыта постмаркетингового применения не выявлена причинная связь между протеинурией и острыми или прогрессирующими заболеваниями почек.

У некоторых пациентов, проходивших курс лечения розувастатином, наблюдалась гематурия, но данные клинических исследований показали, что частота возникновения таких случаев низкая.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: действие на скелетные мышцы, вызывающее миалгию, миопатию (включая миозит) и в редких случаях - рабдомиолиз с развитием или без развития острой почечной недостаточности, наблюдалось у пациентов, принимавших любую дозу розувастатина, в особенности > 20 мг.

Повышение содержания креатинфосфокиназы (КФК) в зависимости от принимаемой дозы выявлено у пациентов, принимавших розувастатин, но в большинстве случаев эти проявления были незначительными, бессимптомными и временными. Если содержание КФК в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН), то лечение следует прекратить.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, повышение активности «печеночных» трансаминаз в зависимости от принимаемой дозы было выявлено у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. При этом в большинстве случаев это повышение было незначительным, бессимптомным и преходящим.

При применении некоторых статинов сообщалось о следующих нежелательных реакциях:

сексуальная дисфункция;

в исключительно редких случаях - интерстициальное заболевание легких, особенно при длительной терапии.

Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности «печеночных» трансаминаз) была выше при применении дозы 40 мг.

Дети и подростки

В 52-недельном клиническом исследовании у детей и подростков после упражнений или значительных физических нагрузок чаще, чем у взрослых, отмечали повышение КФК > 10 × ВГН и мышечные симптомы. В иных случаях профиль безопасности розувастатина у детей и подростков подобен таковому у взрослых.

Препарат противопоказан:

пациентам с гиперчувствительностью к розувастатину или любому из вспомогательных веществ;

пациентам с заболеваниями печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови неясной этиологии, а также любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы;

пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);

пациентам с миопатией;

пациентам, принимающим циклоспорин;

во время беременности и в период кормления грудью, а также женщинам детородного возраста, не использующим соответствующие методы контрацепции.

Доза препарата 40 мг противопоказана пациентам с предрасполагающими факторами к развитию миопатии / рабдомиолиза:

умеренная степень почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 60 мл/мин);

гипотиреоз;

мышечные расстройства в индивидуальном или семейном анамнезе;

установленные случаи миотоксических явлений при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы или фибратов;

алкогольная зависимость;

в ситуациях, при которых может происходить повышение содержания розувастатина в плазме крови;

пациентам азиатского происхождения;

при одновременном приеме фибратов.

Специфического лечения при передозировке не существует.

В случае передозировки рекомендовано симптоматическое лечение и поддерживающие мероприятия. Необходим контроль функции печени и уровня КФК. Гемодиализ не дает положительного эффекта.

Влияние на функцию почек

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в частности 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, определяемая скрининговым тестом, которая в большинстве случаев была периодической или кратковременной и не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. В постмаркетинговом периоде серьезные нарушения функции почек чаще наблюдались при дозах препарата, превышающих 40 мг. У пациентов, принимающих 40 мг препарата, рекомендуется контролировать показатели функции почек.

Действие на скелетные мышцы

При применении розувастатина, в особенности, в дозах, превышающих 20 мг, сообщалось о случаях влияния на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях, рабдомиолиз. Отмечены очень редкие случаи рабдомиолиза при одновременном приёме ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы и эзетимиба. Поскольку фармакодинамическое взаимодействие не может быть исключено, следует проявлять осторожность при их совместном применении.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы частота случаев рабдомиолиза, отмеченных на пострегистрационном этапе и связанных с приемом препарата, выше при приеме доз 40 мг.

Измерение концентрации креатинфосфокиназы

Уровень креатинфосфокиназы (КФК) не следует определять после физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения концентрации фермента, поскольку это может повлиять на интерпретацию результатов анализа. Если уровень КФК значительно превышает (более чем в пять раз) верхнюю границу нормы, то тест необходимо повторить через 5-7 дней. Если при повторном тесте превышение верхней границы нормы более чем в пять раз подтверждается, то лечение препаратом начинать не следует.

До начала терапии

Подобно другим ингибиторам ГМГ-КоА редуктазы препарат Роксера следует назначать с осторожностью больным с предрасположенностью к миопатии / рабдомиолизу. К таким факторам относятся:

почечная недостаточность;

гипотиреоз;

мышечные расстройства в индивидуальном или семейном анамнезе;

случаи миотоксических явлений в анамнезе при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы или фибратов;

алкогольная зависимость;

возраст старше 70 лет;

ситуации, при которых может происходить повышение содержания розувастатина в плазме крови;

сопутствующее введение фибратов.

У таких больных необходимо оценить риск и возможную пользу терапии, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение. Если уровень креатинфосфокиназы значительно превышает норму (более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы), то терапию препаратом начинать не следует.

В период терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. В таких случаях необходимо измерить уровень активности КФК. Лечение препаратом должно быть прекращено, если уровень КФК заметно повышен (более чем в пять раз относительно верхней границы нормы), или если мышечные симптомы серьезны и причиняют ежедневный дискомфорт. При разрешении симптомов и нормализации КФК, следует рассмотреть возможность повторного применения препарата или других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Регулярный мониторинг уровней КФК у пациентов при отсутствии клинических симптомов не является оправданным. В клинических исследованиях с участием небольшого числа лиц, получавших розувастатин и сопутствующую терапию, не получено доказательств повышения действия препарата на скелетные мышцы. Однако увеличение случаев миозитов и миопатий отмечено у пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы совместно с производными фибриновой кислоты (например, гемфиброзил, циклоспорин, никотиновая кислота, азоловые противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз и антибиотики группы макролидов). Гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии при комбинированном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, следовательно, одновременный прием не рекомендован. Пользу от дополнительного изменения уровня липидов на фоне терапии розувастатином и фибратами или ниацином необходимо сопоставлять с потенциальным риском развития побочных эффектов. При одновременном применении фибратов прием розувастатина в дозе 40 мг противопоказан.

Препарат не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми нарушениями, свидетельствующими о развитии миопатии или предрасполагающими к развитию почечной недостаточности вторичной по отношению к рабдомиолизу (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения, некупируемые судороги).

Влияние на печень

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, препарат следует с осторожностью назначать пациентам, употребляющим чрезмерные количества алкоголя и / или имеющим в анамнезе заболевания печени.

До начала лечения и спустя 3 месяца терапии рекомендуется провести оценку функциональных печеночных проб. Если уровень сывороточных трансаминаз более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, то следует уменьшить дозу препарата или прекратить лечение. В постмаркетинговом периоде серьезные нежелательные явления со стороны печени (как правило, повышение уровня трансаминаз) чаще наблюдались при приеме 40 мг препарата.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, основное заболевание следует лечить до начала терапии розувастатином.

Расовая принадлежность

Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют о том, что у лиц азиатского происхождения биодоступность розувастатина выше, чем у представителей европеоидной расы.

Генетический полиморфизм

Известно, что некоторые типы генетического полиморфизма могут привести к повышению биодоступности розувастатина. Таким пациентам рекомендуется более низкая суточная доза препарата.

Ингибиторы протеаз

Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами протеаз.

Интерстициальные заболевания легких

Очень редкие случаи интерстициальных заболеваний легких регистрировались у пациентов, принимавших статины, особенно при долговременной терапии. Клинические проявления могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на развитие у пациента интерстициального заболевания легких терапия статинами должна быть прекращена.

Сахарный диабет

У больных, имеющих уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, прием препарата связан с возрастанием риска