Инструкция по применению Синагис (лиофилизат для приготовления раствора для инъекций/инфузий): описание, состав, ФТГ, МНН

действующее вещество: 0,5 мл раствора содержит 50 мг паливизумаба; вспомогательные вещества: гистидин, глицин, вода для инъекций.

J06B В16. Иммуноглобулины.

Прозрачный или слегка опалесцирующий раствор.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Синагис (Паливизумаб) - гуманизирование IgG1k моноклональные антитела к антигенной детерминанте (эпитопу) в А антигенном локусе гибридного белка респираторно-синцитиального вируса (РСВ). Паливизумаб состоит из аминокислотных последовательностей человека (95 %) и мыши (5 %), имеет сильную нейтрализующую и гибридно-ингибирующую активность против РСВ подтипов А и В.

Паливизумаб при концентрации 30 мкг/мл в сыворотке крови приводит к снижению репликации РСВ лёгочной ткани на 99 %.

Микробиология.

Противовирусная активность (исследования in vitro).

Противовирусная активность паливизумаба оценивалась методом микронейтрализации, в котором возрастающие концентрации антител были инкубированы с РСВ перед добавлением эпителиальных клеток человека НЕр-2. После инкубации в течение 4-5 суток РСВ-антиген измерялся методом иммуносорбентного ферментного анализа (ELISA). Титр нейтрализации (50% эффективной концентрации [ЕС50]) выражается концентрацией антител, необходимой для снижения частоты выявления РСВ-антигена на 50 %, в сравнении с нелечеными инфицированными клетками. Паливизумаб демонстрирует среднее значение ЕС50 0,65 мкг/мл (среднее [стандартное отклонение] = 0,75 [0,53] мкг/мл; n = 69, диапазон 0,07-2,89 мкг/мл) и 0,28 мкг/мл (среднее [стандартное отклонение] = 0,35 [0,23] мкг/мл; n = 35, диапазон 0,03-0,88 мкг/мл) против клинических РСВ А и РСВ В изолятов соответственно. Большинство исследованных клинических изолятов (n = 96) были отобраны у пациентов из США, остальные из Японии (n = 1), Австралии (n = 5) и Израиля (n = 2). Указанные изоляты кодируют наиболее распространенную РСВ F последовательность среди полиморфизмов, выявленных во всем мире.

Резистентность.

Паливизумаб связывается с высококонсервативным участком на внеклеточном домене зрелого РСВ F белка, который называется антигенной детерминантой II или А, и включает аминокислотные остатки от 262 до 275. У всех РСВ-мутантов, резистентных к паливизумабу, имела место замена аминокислот на этом участке F белка. Отсутствует информация о полиморфных или неполиморфных вариациях последовательностей за пределами антигенной детерминанты А РСВ F белка, которые бы относились к РСВ, резистентному к нейтрализации паливизумабом. Как минимум, одно из замещений, ассоциированных с резистентностью к паливизумабу, N262D, K272E/Q или S275F/L было идентифицировано в 8 из 126 клинических РСВ-изолятов у пациентов, у которых иммунопрофилактика оказалась неэффективной. Таким образом, общая частота мутаций, ассоциированных с резистентностью, составляет 6,3 %. Обзор полученных клинических данных не выявил связи между последовательностью изменений в антигенной детерминанте А и степенью тяжести РСВ-инфекции у детей, которые получали иммунопрофилактику паливизумабом и у которых развилась РСВ-инфекция нижних отделов дыхательных путей. Анализ 254 клинических изолятов, отобранных у пациентов, которым ранее не проводилась иммунопрофилактика паливизумабом, выявил замещения, ассоциированные с резистентностью к паливизумабу в двух изолятах (один с N262D и один с S275F), таким образом, частота мутаций, ассоциированных с резистентностью, составляет 0,79 %.

Иммуногенность

В исследовании у детей с бронхолегочной дисплазией (IMpact-RSV) частота появления антител к паливизумабу после четвертой инъекции была 1,1 % в группе плацебо и 0,7 % - в группе паливизумаба. Среди детей, получавших паливизумаб в течение второго сезона, у 1 из 56 пациентов была отмечена транзиторная реактивность с низким титром, не сопровождавшаяся побочными реакциями или изменениями концентраций паливизумаба в сыворотке крови. В исследовании у детей с врожденными пороками сердца (CHD) иммуногенность не оценивали.

Наличие антител к паливизумабу оценивались в четырех дополнительных исследованиях у 4337 детей, получавших данный препарат (рожденных с гестационным сроком ≤ 35 недель и в возрасте ≤ 6 месяцев, или в возрасте < 24 месяца с бронхолегочной дисплазией или с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца). Антитела к паливизумабу наблюдались у 0-1,5 % детей на разных этапах исследования. Связь между наличием антител и побочными реакциями отсутствовала. Таким образом, иммунологический ответ на препарат не имел клинического значения.

Фармакокинетика

Паливизумаб в форме выпуска раствора для инъекций

В клиническом перекрёстном исследовании с участием 153-х детей в возрасте меньше или равном 6 месяцам и недоношенностью в анамнезе (менее или равной 35 неделям гестационного возраста) были сопоставлены фармакокинетика и безопасность раствора для инъекций и лиофилизированной формы паливизумаба, путём внутримышечного поочерёдного введения обеих форм в дозе 15 мг/кг. Результаты этого исследования показали, что остаточные концентрации паливизумаба в плазме крови после применения раствора для инъекций были одинаковыми, по сравнению с использованием лиофилизированной формы выпуска, была продемонстрирована биоэквивалентность раствора для инъекций по отношению к лиофилизированной форме выпуска. Общая частота и типы побочных реакций, частота отмены из-за побочных реакций, летальность в данном исследовании были сопоставимы с результатами исследований с использованием лиофилизированной формы паливизумаба.

Паливизумаб в форме выпуска лиофилизированного порошка

В исследованиях на здоровых взрослых волонтёрах паливизумаб обнаружил фармакокинетический профиль, подобный антителам IgG] человека, относительно объёма распределения (в среднем 57 мл/кг) и периода полувыведения (в среднем 18 дней). В исследованиях по профилактике РСВ-инфекции у недоношенных детей и детей с бронхолёгочной дисплазией средний период полувыведения паливизумаба составлял 20 дней, а ежемесячные внутримышечные дозы 15 мг/кг обеспечивали среднюю 30-дневную концентрацию активного вещества в сыворотке крови около 40 мкг/мл после первой инъекции, 60 мкг/мл после второй инъекции и приблизительно 70 мкг/мл после третьей и четвертой инъекций.

Показания к медицинскому применению

Для профилактики серьёзного заболевания нижних дыхательных путей, вызванного респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), у детей с высоким риском развития РСВ-заболевания:

дети, рождённые на 35 неделе беременности или раньше, возраст которых к началу сезона РСВ инфекции 6 месяцев или меньше;

дети в возрасте до 2-х лет, которым была необходима терапия бронхолёгочной дисплазии в течение последних 6 месяцев;

дети в возрасте до 2-х лет с гемодинамически значимыми врождёнными пороками сердца.

Режим дозирования, способ введения

Рекомендованная доза паливизумаба составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в месяц в течение периода, ожидаемого для распространения РСВ в популяции.

Объем однократного введения паливизумаба (в мл) рассчитывается, исходя из веса пациента в кг × 0,15.

Первую дозу следует вводить до предполагаемого сезона РСВ-инфекции, а последующие - ежемесячно в течение всего сезона.

Эффективность использования паливизумаба в дозе менее чем 15 мг/кг, при ежемесячном введении в течение всего сезона RSV, не была установлена.

Был получен клинический опыт, включая основные исследования III фазы, о применении 5 инъекций паливизумаба в течение 1 сезона. Данные о применении более 5 инъекций паливизумаба ограничены.

Для снижения риска реинфекции рекомендуется, чтобы дети, применяющие паливизумаб, и которые были инфицированы РСВ, продолжали получать ежемесячные дозы препарата в течение сезона РСВ.

Для детей, перенёсших шунтирование, рекомендуется использование раствора паливизумаба в дозе 15 мг/кг от массы тела, как только стабилизируется состояние для того чтобы обеспечить адекватный уровень паливизумаба в сыворотке крови после операции. Последующие дозы должны вводиться ежемесячно в течение сезона РСВ детям, которые остаются в зоне риска заболевания РСВ.

Не смешивать лиофилизированную и жидкую формы выпуска.

Не смешивать раствор для инъекций с другими лекарственными средствами.

Способ введения

Паливизумаб вводится только внутримышечно, преимущественно в переднебоковую часть бедра. Обычно препарат не вводят в ягодичную мышцу из-за риска травмирования седалищного нерва. Инъекцию выполняют с использованием стандартной асептической техники.

Инъекция в объёме более 1 мл должна быть разделена на дозы.

Синагис, раствор для внутримышечного введения, является готовой к использованию лекарственной формой.

Возможные побочные реакции при медицинском применении лекарственного препарата

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее серьёзными побочными реакциями при применении паливизумаба являются анафилаксия и другие острые реакции гиперчувствительности. К общим побочным реакциям относят лихорадку, сыпь и реакции в месте введения инъекции.

Побочные реакции, про которые сообщалось в течение исследований профилактики РСВ у детей, были аналогичными в группе плацебо и в группе паливизумаба. Большинство реакций носили временный характер и были от лёгкой до умеренной степени тяжести.

Побочные реакции, наблюдаемые во время проведения клинических и лабораторных исследований, проведённых у недоношенных детей с бронхолёгочной дисплазией, и у детей с врождённым пороком сердца, классифицированы по органным системам и частоте возникновения (очень часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100 до < 1/10; нечасто ≥ 1/1000 до < 1/100; редко ≥ 1/10000 < 1/1000).

Исследование IMpact-RSV

В исследовании по профилактике РСВ-инфекции у недоношенных детей и детей с бронхолегочной дисплазией (IMpact-RSV) не наблюдалось клинически значимой разницы в побочных реакциях по органам и системам, а также в подгруппах детей, распределенных по возрасту, гестационному сроку, полу, стране, расовой/ этнической принадлежности или квартильной концентрации паливизумаба в сыворотке крови. Профиль безопасности достоверно не отличался у детей без активной РСВ-инфекции и у тех, кто был госпитализирован по причине РСВ-инфекции. Случаи полного прекращения введения паливизумаба, обусловленные возникновением побочных реакций, были редкими (0,2 %). Уровень смертности был аналогичным в группе плацебо и в группе паливизумаба и не имел причинной связи с препаратом.

Исследование CHD

В исследовании по профилактике РСВ у детей с врожденными пороками сердца (CHD study) не наблюдалось клинически значимой разницы в побочных реакциях по органам и системам организма или подгруппах детей, распределенных по типам порока сердца (цианотический, в сравнении с ацианотическим). Частота серьезных побочных реакций была значительно ниже в группе паливизумаба в сравнении с группой плацебо. Сообщения о серьезных побочных реакциях, связанных с применением паливизумаба, отсутствовали. Частота плановых, преждевременных и неотложных кардиохирургических вмешательств была аналогичной между группами. В группе плацебо было зафиксировано 2 смертельных случая, ассоциированных с РСВ инфекцией, и 4 случая в группе плацебо, которые не имели связи с применением препарата.

В исследовании по длительному применению у 1 ребенка после второго введения паливизумаба наблюдали появление антител к паливизумабу, титр которых снизился до неопределяемого уровня после пятой и седьмой доз.

Побочные реакции в клинических исследованиях* и постмаркетинговых сообщениях у педиатрических пациентов
MedDRA классификация по системам органов	Частота	Побочная реакция
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Нечасто	Тромбоцитопения#
Нарушения со стороны иммунной системы	Не известно	Анафилаксия, анафилактический шок (в некоторых случаях были отмечены летальные исходы)#
Нарушения со стороны нервной системы	Нечасто	Судороги#
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто	Апноэ#
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень частоНечасто	СыпьКрапивница#
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень частоЧасто	ГипертермияРеакции в месте введения

*Для полного описания исследований

# Побочные явления, выявленные в постмаркетинговый период

Исследования жидкой формы выпуска

Было проведено 2 клинических исследования для прямого сравнения паливизумаба жидкой и лиофилизированный формы выпуска. В первом исследовании все 153 недоношенных младенца получали обе формы выпуска в различных последовательностях. Во втором исследовании 211 и 202 недоношенных младенцев или детей с хроническими заболеваниями лёгких получали жидкий или лиофилизированный паливизумаб, соответственно. В двух дополнительных исследованиях жидкий паливизумаб использовался в качестве активного контроля (3918 пациента) для оценки исследуемых моноклональных антител для профилактики тяжёлого РСВ у недоношенных младенцев или детей с бронхопульмональной дисплазией или гемодинамически значимыми врождёнными пороками сердца. Общий уровень и характер побочных реакций, прекращение использования препарата из-за побочных реакций и кол-во летальных исходов, которое наблюдалось во время проведения этих исследований, сопоставимы с результатами исследований лиофилизированной формы. В течение этих исследований не было зафиксировано летальных случаев и новых побочных реакций, связанных с паливизумабом.

Противопоказания для медицинского применения

Повышенная чувствительность к активной субстанции, какому-либо вспомогательному веществу или к другим гуманизированным моноклональным антителам.

Меры предосторожности при медицинском применении

После введения паливизумаба отмечали аллергические реакции, в т.ч. очень редкие случаи развития анафилаксии и анафилактического шока, в некоторых случаях со смертельным исходом (см. побочные реакции/ опыт постмаркетингового применения). Необходимые медикаменты для экстренного лечения этих реакций должны быть наготове для немедленного применения. При развитии серьёзной реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и анафилактический шок, терапию паливизумабом следует прекратить. При развитии менее выраженных проявлений реакций гиперчувствительности следует быть осторожными при последующем применении паливизумаба.

Как и при проведении какой-либо внутримышечной инъекции, паливизумаб следует вводить с осторожностью пациентам с тромбоцитопенией или каким-либо нарушением свёртываемости крови.

Эффективность паливизумаба при проведении второго курса лечения пациентам во время последующего РСВ сезона официально не была исследована в исследовании, проведённом именно с этой целью. Возможный риск повышения инфицирования РСВ в сезоне, следующем за сезоном, в котором пациенты лечились паливизумабом, достоверно не исключается полученными данными исследования.

Симптомы передозировки, меры по оказанию помощи при передозировке

В случае передозировки рекомендуется контролировать наличие у пациента любых признаков или симптомов побочных реакций и немедленно начинать соответствующее симптоматическое лечение.

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о передозировках вплоть до 85 мг/кг и в некоторых случаях побочные реакции, которые наблюдались у пациентов, не отличались от тех, что наблюдались после применения паливизумаба в дозе 15 мг/кг.

В случае передозировки рекомендовано наблюдение за пациентом на предмет выявления каких- либо признаков и симптомов побочных реакций, а при их появлении - немедленное проведение симптоматической терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия

Исследований взаимодействия с лекарственными средствами не проводились.

В клиническом исследовании у, детей с . бронхолёгочной дисплазией (III фаза IMpact-RSV) количество детей в группе плацебо и группе паливизумаба, которые получали плановые профилактические прививки, вакцинацию против гриппа, бронходилятаторы или кортикостероиды, было одинаковым, и у них не наблюдалось увеличение количества побочных реакций.

Поскольку моноклональные антитела являются специфичными к РСВ, влияния паливизумаба на поствакцинальный иммунитет не ожидается.

Взаимодействие и влияние на результаты лабораторных тестов

Паливизумаб может помешать проведению иммунных РСВ диагностических тестов, так как некоторые анализы основаны на обнаружении антигена. Кроме того, паливизумаб ингибирует репликацию вируса в культуре клеток и, следовательно, также может влиять на вирусные культуры тестов. Паливизумаб не мешает проведению тестов основанных на использовании обратной полимеразной цепной реакции транскриптазы. Взаимодействие с компонентами тестов может привести к ложно-отрицательным результатам РСВ-диагностики. Таким образом, полученные результаты при принятии решений должны учитываться вместе с клиническими данными.

Особенности применения

Не смешивать раствор паливизумаба и лиофилизированную форму.

Не смешивать раствор для инъекций с другими лекарственными средствами.

Не встряхивать флакон.

Флакон на 0.5 мл содержит излишек раствора, чтоб на выходе получить 50 мг соответственно. Перед использованием удалите накладку колпачка флакона и очистите пробку с помощью 70% этанола или аналогичного раствора. Вставьте иглу во флакон и наберите в шприц соответствующий объем раствора.

Синагис, раствор для внутримышечного введения, не содержит консервантов. Раствор предназначен для одноразового использования и должен быть использован немедленно после набора дозы в шприц.

Особенности медицинского применения лекарственного препарата беременными женщинами, женщинами в период грудного вскармливания

Не применимо.

Синагис, раствор для внутримышечного введения, не используется для лечения взрослых пациентов.

Данных по репродуктивной способности, беременности и лактации нет.

Сведения о возможности влияния лекарственного препарата на способность управления транспортными средствами и занятию другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторной реакции

Не применимо.

3 года.

Прозрачный или слегка опалесцирующий раствор объёмом 0,5 мл с маркировкой Синагис 100 мг/мл в одноразовом флаконе 3 мл из прозрачного бесцветного стекла № 1, в картонной упаковке.

Хранить при температуре от 2°С до 8°С.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Производитель.

Выпуск серии:

Эббви С.р.л., С.Р. 148 Понтина КМ 52, СНС-Камповерде ди Априлиа (лок. Априлиа)

04011 Априлиа (ЛТ), Италия.

AbbVie S.r.l., S.R. 148 Pontina KM 52, SNC-Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia), 04011 Aprilia (LT), Italy.

Владелец регистрационного удостоверения

Эббви Биофармасьютикале ГмбХ, Швейцарская Конфедерация

Нейхофштрассе 23,6341 Баар, Швейцария.

AbbVie Biopharmaceuticals GmbH (Switzerland)

Neuhofstrasse 23 CH-6341 Baar, Switzerland.

По рецепту.