Состав
1 доза (0,5 мл)
Действующие вещества:
Пневмококковые конъюгаты1
(полисахарид / белок-носитель):
| 1. Полисахарид серотипа 1 / PD | 1 мкг |
| 2. Полисахарид серотипа 4 / PD | 3 мкг |
| 3. Полисахарид серотипа 5 / PD | 1 мкг |
| 4. Полисахарид серотипа 6В / PD | 1 мкг |
| 5. Полисахарид серотипа 7F / PD | 1 мкг |
| 6. Полисахарид серотипа 9V / PD | 1 мкг |
| 7. Полисахарид серотипа 14 / PD | 1 мкг |
| 8. Полисахарид серотипа 18 С / ТТ | 3 мкг |
| 9. Полисахарид серотипа 19F / DT | 3 мкг |
| 10. Полисахарид серотипа 23F / PD | 1 мкг |
| Белки-носители: | |
| PD: протеин D Haemophilus influenzae | 9-16 мкг2 |
| ТТ: анатоксин столбнячный | 5-10 мкг2 |
| DT: анатоксин дифтерийный | 3-6 мкг2 |
Вспомогательные вещества:
Алюминия фосфат, натрия хлорид, вода для инъекций.
Пневмококковые конъюгаты представляют собой полисахариды, полученные из грамположительных бактерий Streptococcus pneumoniae, индивидуально конъюгированные с соответствующим белком- носителем.
2Состав препарата основан на содержании полисахаридов, и индивидуальное содержание белка- носителя зависит от отношения «полисахарид / белок».
ОписаниеМутный раствор после встряхивания. Разделяется при стоянии на бесцветную надосадочную жидкость и белый осадок.
Фармакотерапевтическая группа
Вакцины для профилактики бактериальных инфекций. Вакцины для профилактики пневмококковых инфекций. КОД ATX: J07AL52.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Эпидемиологические данные
Вакцина содержит 10 пневмококковых серотипов, вызывающих наибольшее число случаев (56% - 90%) инвазивной пневмококковой инфекции в Европе у детей младше 5 лет. В данной возрастной группе серотипы 1, 5 и 7F являются причиной 3.3% - 24.1% случаев заболевания инвазивной пневмококковой инфекцией в зависимости от страны и исследуемого временного периода.
Пневмония различной этиологии является ведущей причиной детской заболеваемости и смертности во всем мире. По данным проспективных исследований Streptococcus pneumoniae является возбудителем 30-50 % случаев пневмонии.
Острый средний отит является распространенным детским заболеванием различной этиологии. 60-70% клинических эпизодов острого среднего отита может быть вызвано бактериями. Streptococcus pneumoniae и нетипируемая Haemophilus influenzae являются наиболее распространенными возбудителями бактериального острого среднего отита во всем мире.
Эффективность в клинических исследованиях
В крупномасштабном двойном слепом кластерном рандомизированном контролируемом клиническом исследовании фазы III/IV, проведенном в Финляндии (FinIP), дети были рандомизированы на 4 группы в соответствии с двумя схемами (двухдозовой (в возрасте 3 и 5 месяцев) или трехдозовой (в возрасте 3, 4 и 5 месяцев)) первичной вакцинации с введением ревакцинирующей дозы в возрасте 11 месяцев). Дети получали либо вакцину Синфлорикс (2/3 кластеров), либо вакцину против гепатита в качестве контроля (1/3 кластеров). В когортах «наверстывающей» вакцинации дети в возрасте 7-11 месяцев на момент введения первой дозы вакцины получали Синфлорикс или вакцину для профилактики гепатита В в соответствии с двухдозовой схемой первичной вакцинации с последующим введением бустерной дозы, а дети в возрасте 12-18 месяцев на момент введения первой дозы получали 2 дозы вакцины Синфлорикс или вакцины для профилактики гепатита А, использующейся в качестве контрольной вакцины. Период наблюдения после введения первой дозы, в среднем, составил от 24 до 28 месяцев для инвазивных инфекций и пневмонии, диагностированной в больнице. В исследовании вложенной выборки за детьми наблюдали до достижения ими возраста около 21 месяцев для оценки влияния на носоглоточное носительство и диагностированный врачом острый средний отит, о котором сообщали родители.
В крупномасштабном двойном слепом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании фазы III (COMPAS - Клиническое исследование среднего отита и пневмонии), проведенном в Аргентине, Панаме и Колумбии, дети в возрасте с 6 до 16 недель получили либо вакцину Синфлорикс, либо контрольную вакцину для профилактики гепатита В в возрасте 2, 4 и 6 месяцев, после чего в возрасте 15-18 месяцев вводилась либо вакцина Синфлорикс, либо контрольная вакцина для профилактики гепатита А.
Инвазивные пневмококковые инфекции (включая сепсис, менингит, пневмонию с бактериемией и бактериемию)
Эффективность в возрастной когорте до 7 месяцев на момент включения в исследование
Была продемонстрирована эффективность вакцины в предотвращении инвазивной пневмококковой инфекции, подтвержденной культурально и вызванной вакцинными пневмококковыми серотипами, при введении вакцины Синфлорикс детям по схеме 2+1 или 3+1 в исследовании FinIP или схеме 3+1 в исследовании COMPAS (см. таблицу 1).
Таблица 1. Количество случаев инвазивной пневмококковой инфекции, вызванной вакцинными серотипами, и эффективность вакцины (исследования FinIP и COMPAS) у детей в возрасте до 7 месяцев на момент включения в исследование, получивших не менее одной дозы вакцины (общая вакцинированная когорта)
| Тип ИПИ* | FinIP | COMPAS | ||||||
| Количество случаев ИПИ | Эффективность вакцины (95% доверительный интервал) | Количество случаев ИПИ | Эффективность вакцины (95% доверительный интервал) | |||||
| Синфлорикс схема вакцинации 3+1 (N 10 273) | Синфлорикс схема вакцинации 2+1 (N 10 054) | Контроль(2)(N =10 200) | Схема вакцинации 3+1 | Схема вакцинации 2+1 | Схема вакцинации3+1 (N =11 798) | Контроль (N = 11 799) | Схема вакцинации 3+1 | |
| Вакцинный серотип ИПИ(1) | 0 | 1 | 12 | 100% (3) (82.8; 100) | 91.8%(4) (58.3; 99.6) | 0 | 18 | 100%(5)(77.3; 100) |
| Серотип6В ИПИ | 0 | 0 | 5 | 100%(54.9; 100) | 100%(54.5; 100) | 0 | 2 | - |
| Серотип14 ИПИ | 0 | 0 | 4 | 100%(39.6; 100) | 100%(43.3; 100) | 0 | 9 | 100% (49.5; 100) |
*ИПИ - инвазивная пневмококковая инфекция
N - количество лиц в группе
В исследовании FinIP за исключением серотипов 6В и 14, случаи подтвержденной культурально инвазивной пневмококковой инфекции, вызванной вакцинным серотипом, были зарегистрированы для серотипов 7F (1 случай в кластерах Синфлорикс 2+1), 18 С, 19F и 23 F (1 случай в каждом кластере контроля). В исследовании COMPAS в контрольной группе в дополнение к серотипам 6В и 14 были выявлены серотипы 5 (2 случая), 18 С (4 случая) и 23F (1 случай). Объединены 2 группы кластеров контроля р <0.0001 р = 0.0009 в когорте согласно протоколу (АТР) эффективность вакцины составила 100% (95% доверительный интервал: 74,3 - 100; 0 случаев по сравнению с 16)В целом, наблюдаемая эффективность вакцины против подтвержденной культурально инвазивной пневмококковой инфекции в исследовании FinIP составила 100% (95% доверительный интервал: 85.6 - 100.0; 0 по сравнению с 14 случаями) для схемы вакцинации 3+1; 85.8% (95% доверительный интервал: 49.1 - 97.8, 2 случая против 14) для схемы вакцинации 2+1 и 93.0% (95% доверительный интервал, 74.9 - 98.9; 2 случая против 14) независимо от схемы первичной вакцинации. Эффективность в исследовании COMPAS составила 66,7% (95% доверительный интервал: 21.8 - 85.9; 7 случаев по сравнению с 21).
Эффективность после «наверстывающей» вакцинации
Среди 15 447 детей в когортах «наверстывающей» вакцинации в группе Синфлорикс не было выявлено ни одного случая подтвержденной культурально инвазивной пневмококковой инфекции, в то время как в группе контроля было зарегистрировано 5 случаев инвазивной пневмококковой инфекции, вызванной вакцинными серотипами (серотипы 4, 6В, 7F, 14 и 19F).
Пневмония
Эффективность в отношении пневмонии оценивалась в клиническом исследовании COMPAS. Средняя продолжительность наблюдения после проведения вакцинации начиная с 2-х недель после введения дозы 3 в когорте согласно протоколу (АТР) составила 23 месяца (диапазон от 0 до 34 месяцев) для промежуточного анализа и 30 месяцев (диапазон от 0 до 44 месяцев) для заключительного анализа. По окончании указанных периодов, относящихся к промежуточному и заключительному анализу, средний возраст детей составил 29 месяцев (диапазон от 4 до 41 месяца) и 36 месяцев (диапазон от 4 до 50 месяцев), соответственно. Удельный вес лиц, получивших бустерную дозу в когорте АТР, составил 92,3% в обоих анализах.
Эффективность вакцины Синфлорикс в профилактике первого эпизода вероятной бактериальной внебольничной пневмонии, начиная с 2-х недель после введения третьей дозы, была продемонстрирована в промежуточном анализе событий (согласно первичной цели исследования) в когорте АТР (р ≤ 0.002). Вероятная бактериальная внебольничная пневмония определялась как рентгенологически подтвержденный случай внебольничной пневмонии, при которой при рентгенологическом исследовании наблюдается либо альвеолярный инфильтрат/плевральный выпот, либо неальвеолярные инфильтраты при условии выявления уровня С-реактивного белка (СРВ) не менее 40 мг/л.
Эффективность вакцины в отношении вероятной бактериальной внебольничной пневмонии, продемонстрированная в промежуточном анализе, представлена в нижеследующей таблице (таблица 2).
Таблица 2. Количество и процентное соотношение лиц с первыми эпизодами вероятной бактериальной внебольничной пневмонии, наблюдаемыми начиная с 2-х недель после введения третьей дозы вакцины Синфлорикс или контрольной вакцины и эффективность вакцины (когорта АТР)
| СинфлориксN= 10 295 | Контрольная вакциныN= 10 201 | Эффективность вакцины | ||
| n | % (n/N) | n | % (n/N) | |
| 240 | 2.3% | 304 | 3.0% | 22.0% (95 % доверительный интервал: 7.7; 34.2) |
N = количество лиц в группе
n/% количество/процентное соотношение лиц, у которых регистрировался первый эпизод вероятной бактериальной внебольничной пневмонии в любое время, начиная с двух недель после введения третьей дозы
В промежуточном анализе (АТР когорта) эффективность вакцины в отношении первого эпизода внебольничной пневмонии с альвеолярным инфильтратом или плевральным выпотом (определение пневмонии ВОЗ) составила 25,7% (95% доверительный интервал: 8.4; 39.6), в отношении первого эпизода клинически подозреваемой внебольничной пневмонии, направляемой на рентгенологическое подтверждение - 6,7% (95% доверительный интервал: 0.7; 12.3).
В заключительном анализе (когорта АТР) эффективность вакцины (первый эпизод) в отношении бактериальной внебольничной пневмонии составила: в отношении вероятной бактериальной внебольничной пневмонии 18.2% (95% доверительный интервал: 4.1; 30.3), в отношении пневмонии по определению ВОЗ - 22,4 % (95% доверительный интервал: 5.7; 36.1) и в отношении клинически подозреваемой пневмонии - 7.3 % (95% доверительный интервал: 1.6; 12.6). Эффективность вакцинации против бактериемической пневмококковой пневмонии или эмпиемы, вызванной вакцинными серотипами, составила 100% (95% доверительный интервал: 41.9; 100). Защитная эффективность в отношении бактериальной внебольничной пневмонии до введения бустерной дозы и в момент ее введения или после нее составила 13,6% (95% доверительный интервал: -11.3; 33.0) и 21.7% (95% доверительный интервал: 3.4; 36.5), соответственно. Защитная эффективность в отношении внебольничной пневмонии по определению ВОЗ составила 15.1 % (95% доверительный интервал: -15.5; 37.6) и 26.3% (95% доверительный интервал: 4.4; 43.2), соответственно. Снижение частоты вероятной бактериальной внебольничной пневмонии или внебольничной пневмонии с альвеолярным инфильтратом или плевральным выпотом было наибольшим у детей в возрасте младше 36 месяцев (эффективность вакцины 20.6% (95% доверительный интервал: 6.5; 32.6) и 24.2% (95% доверительный интервал: 7.4; 38.0). Результаты эффективности вакцины у детей в возрасте старше 36 месяцев свидетельствуют об ослабевании защиты. Длительность сохранения защиты в отношении вероятной бактериальной внебольничной пневмонии и внебольничной пневмонии по определению ВОЗ у детей в возрасте старше 36 месяцев в настоящее время не установлены.
Результаты исследования COMPAS, проведенного в Латинской Америке, следует интерпретировать с осторожностью в связи с возможными различиями в эпидемиологии пневмонии в различных географических регионах.
В исследовании FinIP эффективность вакцины в снижении случаев пневмонии, диагностированной в больнице (по кодам МКБ 10 для пневмонии) составила 26.7% (95% доверительный интервал: 4.9; 43.5) для схемы вакцинации 3+1 и 29.3% (95% доверительный интервал: 7.5; 46.3) для схемы вакцинации 2+1. При «наверстывающей вакцинации» эффективность вакцины составила 33.2% (95% доверительный интервал: 3.0; 53.4) в когорте детей в возрасте 7-11 месяцев и 22.4% (95% доверительный интервал: -8.7; 44.8) в когорте детей в возрасте 12-18 месяцев.
Острый средний отит
Было проведено 2 исследования эффективности, COMPAS и РОЕТ (исследование эффективности профилактики среднего отита пневмококковой этиологии), в которых соответственно изучались пневмококковая конъюгированная вакцина, содержащая протеин D (Синфлорикс) и исследовательская 11-валентная конъюгированная вакцина (которая дополнительно содержит серотип 3).
В исследовании COMPAS 7 214 лиц (общая вакцинированная когорта) были включены в анализ эффективности профилактики острого среднего отита, 5 989 из которых были включены в когорту АТР (таблица 3).
Таблица 3. Эффективность вакцины в отношении острого среднего отита(1) в исследовании COMPAS
| Тип или возбудитель острого среднего отита | Эффективность вакцины (95% доверительный интервал) |
| АТР (2) | |
| Острый средний отит, подтвержденныйклинически | 16.1%(-1.1; 30.4) (3) |
| Любой пневмококковый серотип | 56.1%(13.4; 77.8) |
| 10 пневмококковых серотипов, входящих в состав вакцины | 61.7%(17.0; 86.9) |
| Нетипируемая Haemophilus influenzae | 15.0%(4) (-83.8; 60.7) |
В другом большом рандомизированном двойном слепом исследовании эффективности профилактики среднего отита пневмококковой этиологии РОЕТ, проведенном в Чешской Республике и в Словакии, 4 907 младенцев (АТР когорта) были иммунизированы 11-валентной вакциной, проходившей клинические испытания (11 Pn-PD) и содержавшей 10 серотипов вакцины Синфлорикс (вместе с серотипом 3, для которого эффективность не была продемонстрирована), или контрольной вакциной (вакцина против гепатита А) в соответствии с графиком вакцинации (в 3, 4, 5 и 12-15 месяцев).
Эффективность вакцины 11 Pn-PD в отношении предотвращения возникновения первого эпизода острого среднего отита, вызванного вакцинным серотипом, составила 52.6% (95% доверительный интервал (ДИ): 35.0;65.5). Специфическая эффективность в отношении предотвращения первого эпизода острого среднего отита была продемонстрирована для серотипов 6В (86.5%, 95% ДИ: 54.9;96.0), 14 (94.8%, 95% ДИ: 61.0;99.3), 19F (43.3%, 95% ДИ: 6.3;65.4) и 23F (70.8%, 95% ДИ: 20.8;89.2). Для других вакцинных серотипов число случаев острого среднего отита было слишком ограниченным для возможности сделать какой-либо вывод об эффективности. Эффективность против любого эпизода острого среднего отита, вызванного любым пневмококковым серотипом, составила 51.5% (95% ДИ: 36.8;62.9). Эффективность вакцины в отношении первого эпизода острого среднего отита, вызванного нетипируемой Haemophilus influenzae, составила 31.1% (95% ДИ: -3.7; 54.2, не является значимым). Эффективность в отношении любого эпизода острого среднего отита, вызванного нетипируемой Haemophilus influenzae, составила 35.3 % (95% ДИ: 1.8; 57.4). Эффективность вакцины против любого клинического эпизода среднего отита независимо от этиологии составила 33.6% (95% ДИ: 20.8; 44.3).
На основе концепции «иммунологического моста» ожидается, что, с учетом данных функционального вакцинального ответа (ОРА) на 11-валентную вакцину, использованную в исследовании РОЕТ, Синфлорикс обеспечивает аналогичную защитную эффективность против острого среднего отита пневмококковой этиологии.
Увеличения частоты случаев острого среднего отита, вызванного другими бактериальными патогенами или невакцинными/ не связанными с вакцинными серотипами, ни в исследовании COMPAS (на основе нескольких полученных сообщений), ни в исследовании РОЕТ не наблюдалось.
Эффективность в отношении диагностированного врачом острого среднего отита, о котором сообщали родители, исследовалась в исследовании вложенной выборки в рамках исследования FinIP. Эффективность вакцины составила 6,1% (95% ДИ: -2.7; 14.1) для схемы вакцинации 3+1 и 7,4% (95% ДИ: -2.8; 16.6) для схемы вакцинации 2+1 для данного показателя острого среднего отита у вакцинированной когорты детей.
Влияние на носоглоточное носительство
Влияние вакцины Синфлорикс на носоглоточное носительство изучалось в двух двойных слепых рандомизированных исследованиях с использованием неактивного контроля - в исследовании вложенной выборки в рамках FinIP в Финляндии (5 023 лиц) и COMPAS (1700 лиц).
В обоих исследованиях Синфлорикс снижал носительство вакцинных типов при явном увеличении невакцинных серотипов (за исключением связанных с вакцинными) после введения бустерной дозы. Результаты не являлись статистически значимыми для всех анализов, проведенных в рамках исследования COMPAS. Однако, в целом, наблюдалась тенденция к снижению общего пневмококкового носительства.
В обоих исследованиях наблюдалось значительное снижение носительства индивидуальных серотипов 6В и 19F. В исследовании вложенной выборки в рамках финского исследования также наблюдалось значительное снижение носительства индивидуальных серотипов 14 и 23F, а в случае первичной вакцинации из трех доз - снижение носительства перекрестного реактивного серотипа 19А.
В клиническом исследовании была проведена оценка носоглоточного носительства у ВИЧ-положительных детей (N = 83) и ВИЧ-отрицательных детей, рожденных ВИЧ-положительными матерями (N = 101), и сравнение с ВИЧ-отрицательными детьми, рожденными ВИЧ-отрицательными матерями (N = 100). Воздействие ВИЧ или наличие ВИЧ-инфекции не изменяли влияние вакцины Синфлорикс на носительство пневмококков до возраста 24-27 месяцев, т.е. в течение периода до 15 месяцев после ревакцинации.
Защитная эффективность по данным пост-маркетингового наблюдения
В Бразилии вакцина Синфлорикс была введена в национальную программу иммунизации (НПИ) с использованием схемы 3+1 у детей грудного возраста (в возрасте 2, 4, 6 месяцев и ревакцинирующая доза в 12 месяцев) с наверстывающей вакцинацией у детей в возрасте младше 2 лет. На основании почти 3-летнего периода наблюдения после введения вакцины Синфлорикс в программу иммунизации в исследовании по типу подобранных пар случай-контроль было отмечено значимое уменьшение случаев инвазивной пневмококковой инфекции (ИЛИ), подтвержденных посевом или ПЦР и обусловленных любым вакцинным серотипом, и ИЛИ, обусловленной отдельными серотипами 6В, 14 и 19А.
Таблица 4: Сводная информация по эффективности вакцины Синфлорикс в профилактике ИПИ в Бразилии
| Тип ИПИ(1) | Скорректированная эффективность (2) % (95 % ДИ) |
| ИПИ, обусловленная любым вакцинным серотипом(3)- Инвазивная пневмония или бактериемия- Менингит | 83,8 % (65,9; 92,3)81,3 % (46,9; 93,4)87,7% (61,4; 96,1) |
| ИПИ, обусловленная отдельными серотипами(4)- 6В- 14- 19А | 82,8% (23,8; 96,1)87,7 % (60,8; 96,1)82,2 % (10,7; 96,4) |
(1) ИПИ, подтвержденная посевом или ПЦР
Скорректированная эффективность отражает процентное уменьшение ИПИ в группе вакцинированных Синфлорикс по сравнению с группой невакцинированных с контролем вмешивающихся факторов. Подтвержденные посевом или ПЦР случаи, обусловленные серотипами 4, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F, вносящие вклад в анализ. Отдельные серотипы, для которых была достигнута статистическая значимость в анализе эффективности в реальной практике с контролем вмешивающихся факторов (поправку на множественность сравнений не проводили).В Финляндии вакцина Синфлорикс была внедрена в ИПИ с использованием схемы вакцинации 2+1 у детей грудного возраста (в возрасте 3, 5 месяцев и ревакцинирующая доза в 12 месяцев) и без проведения наверстывающей вакцинации. Сравнение данных до и после внедрения в НПИ свидетельствует о значимом уменьшении частоты встречаемости любой подтвержденной посевом ИПИ, ИПИ, вызванной любым вакцинным серотипом, и ИПИ, вызванной серотипом 19А.
Таблица 5: Частота встречаемости ИПИ и соответствующее снижение частоты встречаемости в Финляндии
| ИПИ | Заболеваемость на 100 000 человеко-лет | Относительное уменьшение частоты встречаемости(1) % (95 % ДИ) | |
| До внедрения в НПИ | После внедрения в НПИ | ||
| Любая, подтвержденная посевом | 62,9 | 12,9 | 80 % (72; 85) |
| Любая, вызванная вакцинным серотипом(2) | 49,1 | 4,2 | 92 % (86; 95) |
| Вызванная серотипом 19А | 5,5 | 2,1 | 62 % (20; 85) |
В Квебеке (Канада) после 4,5 лет применения семивалентной вакцины Превенар Синфлорикс был включен в программу иммунизации детей (2 дозы первичной вакцинации у детей в возрасте до 6 месяцев и бустерная доза в возрасте 12 месяцев). На основании 1,5 лет наблюдения, последовавших за введением вакцины Синфлорикс в программу иммунизации (вакцинация охватывала 90% детей данной возрастной группы, которым показана иммунизация), наблюдалось снижение частоты возникновения инвазивной пневмококковой инфекции, вызванной вакцинными серотипами (в основном за счет изменения частоты заболеваний, вызванных серотипом 7F), при этом не наблюдалось увеличения частоты инвазивной пневмококковой инфекции, вызванной невакцинными серотипами. В целом, частота возникновения инвазивной пневмококковой инфекции составила 35/100 000 человеко-лет в когортах вакцинации Синфлорикс и 64/100 000 человеко-лет в когортах вакцинации семивалентной вакциной Превенар, что представляет собой статистически значимую разницу (р = 0,03). Сделать выводы о наличии прямой причинно-следственной связи на основании наблюдательных исследований подобного типа не представляется возможным.
Данные по иммуногенности
Сравнимость по иммунологической эффективности с семивалентной вакциной Превенар
В соответствии с рекомендациями ВОЗ до регистрации вакцины Синфлорикс оценка ее потенциальной эффективности в профилактике инвазивной пневмококковой инфекции проводилась на основе сравнения иммунной реакции на 7 серотипов, входящих в состав вакцины Синфлорикс и другой пневмококковой конъюгированной вакцины, для которой ранее была оценена защитная эффективность (семивалентная вакцина Превенар). Также оценивалась иммунная реакция на три дополнительных серотипа вакцины Синфлорикс, не входящих в состав вакцины Превенар.
В прямом сравнительном исследовании с 7-валентной вакциной Превенар было продемонстрировано, что иммунная реакция для всех серотипов (измеренная методом ELISA), индуцированная вакциной Синфлорикс, не уступает таковой для вакцины Превенар, за исключением серотипов 6В и 23 F (верхняя граница доверительного интервала 96.5% при разнице между группами > 10%) (Таблица 6). Для серотипов 6В и 23F, соответственно, у 65.9% и 81.4% детей, вакцинированных в 2, 3 и 4 месяца, достигался пороговый уровень антител (т.е. 0.20 мкг/мл) через один месяц после введения третьей дозы вакцины Синфлорикс по сравнению с 79.0% и 94.1 % детей после введения трех доз 7-валентной вакцины Превенар. Клиническая значимость данных различий не известна, поскольку эффективность вакцины Синфлорикс в отношении инвазивных пневмококковых инфекций, вызванных серотипом 6В (см. таблицу 1), была продемонстрирована в двойном слепом клиническом исследовании с использованием кластерной рандомизации.
Количество вакцинированных лиц, у которых достигался порог для трех дополнительных серотипов вакцины Синфлорикс (1, 5 и 7F) составляло 97.3%, 99.0% и 99.5%, соответственно, и как минимум, не уступало совокупной иммунной реакции, индуцированной семивалентной вакциной Превенар, в отношении 7 общих серотипов (95.8%).
Таблица 6: Сравнительный анализ семивалентной вакцины Превенар и вакцины Синфлорикс в отношении количества лиц с концентрациями антител 0.20 мкг/мл через один месяц после введения 3-ей дозы
| Антитело | Синфлорикс | Семивалентная вакцина Превенар | Разница в % ≥ 0.20мкг/мл(семивалентная вакцина Превенар минус Синфлорикс) | ||||
| N | % | N | % | % | 96.5%Сl | ||
| Анти-4 | 1106 | 97.1 | 373 | 100 | 2.89 | 1.71 | 4.16 |
| Анти-6В | 1100 | 65.9 | 372 | 79.0 | 13.12 | 7.53 | 18.28 |
| Анти-9V | 1103 | 98.1 | 374 | 99.5 | 1.37 | -0.28 | 2.56 |
| Анти-14 | 1100 | 99.5 | 374 | 99.5 | -0.08 | -1.66 | 0.71 |
| Анти-18С | 1102 | 96.0 | 374 | 98.9 | 2.92 | 0.88 | 4.57 |
| Анти-19F | 1104 | 95.4 | 375 | 99.2 | 3.83 | 1.87 | 5.50 |
| Анти-23F | 1102 | 81.4 | 374 | 94.1 | 12.72 | 8.89 | 16.13 |
Средние геометрические концентрации (GMCs) антител после первичной вакцинации, индуцированные вакциной Синфлорикс в отношении семи общих серотипов, были ниже, чем концентрации, индуцированные семивалентной вакциной Превенар. GMCs перед ревакцинацией (через 8-12 месяцев после введения последней дозы курса первичной вакцинации) были в целом схожими для обеих вакцин. После введения ревакцинирующей дозы GMCs, индуцированные вакциной Синфлорикс, были ниже для большинства серотипов, входящих в состав семивалентной вакцины Превенар.
В этом же исследовании было показано, что Синфлорикс индуцирует выработку функциональных антител ко всем серотипам вакцины. Для каждого из общих семи серотипов у 87.7% -100% лиц, иммунизированных вакциной Синфлорикс, и у 92.1% - 100% лиц, иммунизированных семивалентной вакциной Превенар, через месяц после введения третьей дозы достигался титр опсонофагоцитирующей активности (ОРА) ≥ 8. Различие между обеими вакцинами с точки зрения процентного соотношения субъектов с титрами ОРА ≥ 8 составляло < 5% для всех общих серотипов, включая 6В и 23F. Средние геометрические титры (GMTs) антител ОРА, индуцированные вакциной Синфлорикс после первичной вакцинации и ревакцинации, были ниже титров, индуцированных 7-валентной вакциной Превенар, для семи общих серотипов, за исключением серотипа 19F. Для серотипов 1, 5 и 7F количество лиц, иммунизированных вакциной Синфлорикс, с титром ОРА ≥ 8 составило, соответственно, 65.7%, 90.9% и 99.6% после первичного курса вакцинации и 91.0%, 96.3% и 100% после ревакцинации. Ответ ОРА на серотипы 1 и 5 был менее выражен, чем ответ для каждого другого серотипа. Значение данных результатов для защитной эффективности неизвестно. Иммунный ответ на серотип 7F находился в том же диапазоне, что и для семи серотипов, общих для обеих вакцин.
Было также продемонстрировано, что Синфлорикс индуцирует иммунный ответ в отношении перекрестно реагирующего серотипа 19А у 48,8% (95% ДИ: 42,9; 54,7) вакцинированных, достигающий ОРА титра ≥ 8 через один месяц после введения ревакцинирующей дозы.
Введение четвертой дозы (бустерной дозы) на втором году жизни вызвало анамнестический иммунный ответ, измеренный методом ELISA и анализом ОРА, к вакцинным серотипам и перекрестно реагирующему серотипу 19А, что демонстрирует индукцию иммунной памяти после первичного курса вакцинации из трех доз.
Дополнительные данные по иммуногенности
Дети в возрасте с 6 недель до 6 месяцев Схема первичной вакцинации из трех доз
В клинических исследованиях была оценена иммуногенность вакцины Синфлорикс после 3-дозового курса первичной вакцинации (6941 человек), проведенного в соответствии с различными схемами (включая в возрасте 6-10-14 недель, 2-3-4, 3-4-5 или 2-4-6 месяцев), и после введения четвертой (ревакцинирующей) дозы (5645 человек) не раньше, чем через 6 месяцев после введения последней дозы курса первичной вакцинации, и в возрасте от 9 месяцев и старше. В целом, для различных схем вакцинации наблюдались сравнимые иммунные ответы на вакцинацию, хотя несколько более высокая иммунная реакция отмечалась для схемы вакцинации в 2-4-6 месяцев.
Схема первичной вакцинации из двух доз
В клинических исследованиях была оценена иммуногенность вакцины Синфлорикс после 2-дозового курса первичной вакцинации (470 человек), проведенного в соответствии с различными схемами (в возрасте 6-14 недель, 2-4 или 3-5 месяцев), и после введения третьей (ревакцинирующей) дозы (470 человек) не раньше, чем через 6 месяцев после введения последней дозы курса первичной вакцинации, и в возрасте от 9 месяцев и старше.
В клиническом исследовании была оценена иммуногенность вакцины Синфлорикс при применении 2-дозовой или 3-дозовой схемы первичной вакцинации у участников исследования в четырех странах Европы.
Несмотря на то, что значимой разницы в процентном соотношении лиц с концентрацией антител ≥ 0,20 мкг/мл (ELISA) между двумя группами не наблюдалось, процент был ниже для серотипов 6В и 23F по сравнению с другими вакцинными серотипами (см. таблицу 7 и таблицу 8). Количество детей с титрами ОРА ≥ 8 в группе двухдозовой схемы вакцинации по сравнению с группой трехдозовой схемы вакцинации было ниже для серотипов 6В, 18С и 23F (74,4%, 82,8%, 86,3% и 88,9%, 96,2% и 97,7% для двухдозовой и трехдозовой схемы вакцинации, соответственно). В целом, устойчивость иммунного ответа до ревакцинации в возрасте 11 месяцев была ниже у детей, прошедших курс первичной вакцинации из двух доз. При обеих схемах вакцинации для каждого вакцинного серотипа наблюдалась бустерная реакция, свидетельствующая об иммунологическом примировании (см. таблицу 7 и таблицу 8). После ревакцинации в группе двухдозовой схемы вакцинации меньшее количество детей с титрами ОРА ≥ 8 наблюдалось для серотипов 5 (87,2% по сравнению с 97,5% для трехдозовой схемы вакцинации) и 6В (81,1% по сравнению с 90,3%), все остальные результаты были сопоставимы.
Таблица 7. Процентное соотношение лиц, прошедших курс первичной вакцинации из двух доз, с концентрацией антител ≥ 0,20 мкг/мл через месяц после первичной
вакцинации и через месяц после ревакцинации
| Антитело | ≥ 0,20 мкг/мл (ELISA) | |||||
| После первичной вакцинации | После ревакцинации | |||||
| % | 95 % ДИ | % | 95 % ДИ | |||
| Анти-1 | 97.4 | 93.4 | 99.3 | 99.4 | 96.5 | 100 |
| Анти-4 | 98.0 | 94.4 | 99.6 | 100 | 97.6 | 100 |
| Анти-5 | 96.1 | 91.6 | 98.5 | 100 | 97.6 | 100 |
| Анти-6В | 55.7 | 47.3 | 63.8 | 88.5 | 82.4 | 93.0 |
| Ahth-7F | 96.7 | 92.5 | 98.9 | 100 | 97.7 | 100 |
| Анти-9V | 93.4 | 88.2 | 96.8 | 99.4 | 96.5 | 100 |
| Анти-14 | 96.1 | 91.6 | 98.5 | 99.4 | 96.5 | 100 |
| Анти-18С | 96.1 | 91.6 | 98.5 | 100 | 97.7 | 100 |
| Анти-19F | 92.8 | 87.4 | 96.3 | 96.2 | 91.8 | 98.6 |
| Анти-23F | 69.3 | 61.3 | 76.5 | 96.1 | 91.7 | 98.6 |
Таблица 8. Процентное соотношение лиц, прошедших курс первичной вакцинации из трех доз, с концентрацией антител ≥ 0,20 мкг/мл через месяц после первичной вакцинации и через месяц после ревакцинации
| Антитело | ≥ 0,2 мкг/мл (ELISA) | |||||
| После первичной вакцинации | После ревакцинации | |||||
| % | 95 % ДИ | % | 95 % ДИ | |||
| Анти-1 | 98.7 | 95.3 | 99.8 | 100 | 97.5 | 100 |
| Анти-4 | 99.3 | 96.4 | 100 | 100 | 97.5 | 100 |
| Анти-5 | 100 | 97.6 | 100 | 100 | 97.5 | 100 |
| Анти-6В | 63.1 | 54.8 | 70.8 | 96.6 | 92.2 | 98.9 |
| Анти-7F | 99.3 | 96.4 | 100 | 100 | 97.5 | 100 |
| Анти-9V | 99.3 | 96.4 | 100 | 100 | 97.5 | 100 |
| Анти-14 | 100 | 97.6 | 100 | 98.6 | 95.2 | 99.8 |
| Анти-18С | 99.3 | 96.4 | 100 | 99.3 | 96.3 | 100 |
| Анти-19F | 96.1 | 91.6 | 98.5 | 98.0 | 94.2 | 99.6 |
| Анти-23F | 77.6 | 70.2 | 84.0 | 95.9 | 91.3 | 98.5 |
Что касается перекрестно реагирующего серотипа 19А, сходные средние геометрические концентрации антител, определенные методом ELISA, наблюдались после первичной вакцинации и после ревакцинации при использовании 2-дозовой схемы (0,14 мкг/мл (95 % ДИ: 0,12; 0,17) и 0,73 мкг/мл (95 % ДИ: 0,58; 0,92)) и 3-дозовой схемы (0,19 мкг/мл (95% ДИ: 0,16; 0,24) и 0,87 мкг/мл (95% ДИ: 0,69; 1,11)). Процент пациентов с ОРА титрами ≥ 8 и GMTs, наблюдавшиеся после первичной вакцинации и ревакцинации, были ниже при применении 2-дозовой схемы, чем при применении 3-дозовой схемы. При применении обеих схем был отмечен ответ на ревакцинацию, свидетельствующий об иммунологическом примировании.
Клинические последствия более низкого иммунного ответа после курса первичной вакцинации и ревакцинации в группе двухдозовой схемы первичной вакцинации не известны.
В клиническом исследовании, проведенном в Южной Африке, была оценена иммуногенность вакцины Синфлорикс после 3-дозовой (в возрасте 6-10-14 недель) или 2-дозовой (в возрасте 6-14 недель) первичной вакцинации и последующей ревакцинации в возрасте 9-10 месяцев. После первичной вакцинации процент участников, у которых было достигнуто пороговое значение концентрации антител и с титрами ОРА ≥ 8 к вакцинным серотипам, был одинаковым после 2-дозовой и 3-дозовой вакцинации, за исключением более низкого процента лиц с титром ОРА к серотипу 14. GMCs и ОРА GMTs антител были ниже после 2-дозовой первичной вакцинации для большинства вакцинных серотипов.
Для перекрестно реагирующего серотипа 19А у одинакового процента участников исследования было достигнуто пороговое значение концентрации антител и титры ОРА ≥ 8, также после первичной вакцинации в обеих группах были отмечены одинаковые GMCs антител и ОРА GMT. В целом, перед ревакцинацией устойчивость иммунного ответа была менее выраженной в группе 2-дозовой первичной вакцинации по сравнению с группой 3-дозовой первичной вакцинации для большинства вакцинных серотипов и была схожей для серотипа 19А.
Ревакцинация в возрасте 9-10 месяцев
В исследовании, проведенном в Южной Африке, ревакцинирующая доза, введенная в возрасте 9-10 месяцев, вызывала выраженное увеличение GMCs антител и ОРА GMTs к каждому вакцинному серотипу и серотипу 19А в группах 2-дозовой и 3-дозовой первичной вакцинации, что указывает на иммунологическое примирование.
Ревакцинация в 9-12 месяцев в сравнении с ревакцинацией в 15-18 месяцев
В клиническом исследовании, проведенном в Индии, оценка ревакцинирующей дозы, введенной в возрасте 9-12 или 15-18 месяцев соответственно 66 и 71 ребенку после первичной вакцинации в 6, 10 и 14 недель, не указывала на наличие различий между групп