Состав
1 ингаляционная доза содержит 2,5 мкг тиотропия. Две ингаляционные дозы соответствуют одной терапевтической дозе (5 мкг).
Вспомогательные вещества: бензалкония хлорид, динатрия эдетат, хлористоводородная кислота, вода очищенная.
Описание
Жидкость, заполненная в картриджи вместимостью 4,5 мл, помещенные в алюминиевые цилиндры для ингалятора РЕСПИМАТ, с защитой от вскрытия.
Фармакотерапевтическая группа
Средства для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Антихолинергические средства.
Код ATX: R03BB04.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Тиотропий - специфический антагонист мускариновых рецепторов длительного действия. Он обладает сходным сродством к М1-М5 подтипам рецепторов. В дыхательных путях тиотропия бромид конкурентно и обратимо связывается с М3-рецепторами гладкой мускулатуры бронхов, блокируя бронхокостриктивный эффект ацетилхолина, что приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры и бронходилатации. Эффект является дозозависимым и сохраняется более 24 часов. Являясь N-четвертичным холиноблокатором, тиотропия бромид при ингаляционном введении оказывает местное селективное действие на бронхи, демонстрируя приемлемый терапевтический диапазон доз без возникновения системных антихолинергических эффектов.
Фармакодинамические эффекты
Высвобождение тиотропия из связи с М3-рецепторами происходит очень медленно, что приводит к достоверно более длительному периоду полувыведения по сравнению с ипратропием. В исследовании in vitro установлено более быстрое высвобождение тиотропия из связи с М2-рецепторами, чем из связи с М3-рецепторами, что приводит к фармакокинетически обусловленному селективному действию препарата в отношении М3 подтипа рецепторов по сравнению с Мг подтипом. Высокая активность, очень медленное высвобождение из связи с рецептором и местное селективное действие при ингаляционном введении приводит к клинически достоверному длительному бронходилатирующему действию тиотропия у пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой.
Клиническая эффективность и безопасность при ХОБЛ
Программа клинических исследований III фазы включала два одногодичных, два 12-недельных и два 4-недельных рандомизированных двойных слепых исследования с участием 2901 пациента с ХОБЛ (из них 1038 пациентов получали тиотропий в дозе 5 мкг). 1-летняя программа состояла из двух плацебо-контролируемых исследований. Два 12-недельных исследования проводили с активным контролем (ипратропий) и с плацебо контролем. Все шесть исследований включали исследование функции легких. Кроме того, два 1-годичных исследования включали изучение влияния на выраженность одышки, качество жизни и развитие обострений.
Плацебо-контролируемые исследования
Функция легких Применение тиотропия раствора для ингаляций один раз в сутки приводило к достоверному улучшению функции легких (объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ)) в течение 30 минут после ингаляции первой дозы по сравнению с плацебо (среднее значение повышения ОФВ1 на 30 минуте: 0,113 литра; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,102-0,125 литра, р <0,0001). Улучшение функции легких сохранялось в течение 24 часов по сравнению с плацебо (среднее значение повышения ОФВ1: 0,122 литра, 95% ДИ: 0,106-0,138 литра, р <0,0001).
Фармакодинамически стабильное состояние достигалось в течение одной недели.
При использовании СПИРИВА РЕСПИМАТ достоверно повышалась пиковая скорость выдоха (ПСВ), измеренная у пациентов ежедневно утром и вечером, по сравнению с плацебо (среднее значение улучшения ПСВ: утром - 22 л/мин.; 95% ДИ: 18-55 л/мин., р <0,0001; вечером - 26 л/мин.; 95% ДИ: 23-30 л/мин., р <0,0001). Применение СПИРИВА РЕСПИМАТ приводило к уменьшению необходимости использования средств для купирования бронхоспазма по сравнению с плацебо (среднее снижение использования средств для купирования бронхоспазма - 0,66 случая в сутки, 95% ДИ: 0,51-0,81 случая в сутки, р <0,0001).
Бронхолитический эффект СПИРИВА РЕСПИМАТ сохранялся на протяжении года применения без появления признаков развития толерантности.
Одышка, качество жизни, связанное со здоровьем, обострения ХОБЛ в исследованиях продолжительностью 1 год
Одышка
СПИРИВА РЕСПИМАТ достоверно уменьшал выраженность одышки (при оценке с использованием индекса транзиторной одышки) по сравнению с плацебо (улучшение составило в среднем 1,05 единиц, 95% ДИ: 0,73-1,38 единиц, р <0,0001). Улучшение сохранялось на протяжении всего периода лечения.
Качество жизни, связанное со здоровьем
Улучшение среднего общего балла оценки пациентом качества жизни (по оценке с помощью Респираторного опросника больницы Святого Георгия) при приеме СПИРИВА РЕСПИМАТ по сравнению с плацебо к концу 1-го года обоих исследований составило 3,5 единицы (95% ДИ: 2,1-4,9, р <0,0001). Снижение значения на 4 единицы считается клинически значимым.
Обострения ХОБЛ
В трех одногодичных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях терапия СПИРИВА РЕСПИМАТ привела к достоверному снижению риска обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо. Обострением ХОБЛ считали «комплекс по крайней мере двух событий/симптомов со стороны дыхательной системы продолжительностью три дня или более, требующих коррекции терапии (назначение антибиотиков и/или системных кортикостероидов и/или значительному изменению дозирования принимаемых лекарственных средств)». Терапия СПИРИВА РЕСПИМАТ привела к достоверному снижению риска госпитализации в связи с обострением ХОБЛ (значительное снижение риска в крупномасштабном исследовании среди пациентов с обострением).
Объединенный анализ двух исследований III фазы и отдельный анализ дополнительного исследования влияния на частоту обострений представлены в таблице 1. В указанных исследованиях разрешалось применение лекарственных препаратов, влияющих на дыхательную систему (быстродействующие бета- агонисты, ингаляционные глюкокортикостероиды, ксантины), кроме антихолинергических средств и бета-агонистов длительного действия. Применение бета-агонистов длительного действия допускалось дополнительно при обострении.
Таблица 1 Статистический анализ обострений и госпитализаций в связи с обострением у пациентов с ХОБЛ от средней до тяжелой степени
| Исследование (Nспирива, Nплацебо) | Конечная точка | СПИРИВА РЕСПИМАТ | Плацебо | % снижения риска (95% ДИ)а | р-значение |
| 1-годичное исследование III фазы, объединенный анализd (670, 653) | Количество дней до развития первого обострения ХОБЛ | 160а | 86а | 29 (16-40)b | <0,0001b |
| Среднее количество случаев обострения на пациента в год | 0,78c | 1,00c | 22 (8-33)c | 0,002c | |
| Время до первой госпитализации в связи с обострением ХОБЛ | 25 (-16-51)b | 0,20b | |||
| Среднее количество госпитализаций в связи с обострением на пациента в год | 0,09c | 0,11c | 20 (-4-38)° | 0,096c | |
| 1-годичное исследование влияния на частоту обострений, IIIb фаза (1939,1953) | Количество дней до развития первого обострения ХОБЛ | 169а | 119а | 31 (23-37)b | <0,0001b |
| Среднее количество случаев обострения на пациента в год | 0,69c | 0,87c | 21 (13-28)c | <0,0001c | |
| Время до первой госпитализации в связи с обострением ХОБЛ | 27 (10-41)b | 0,003b | |||
| Среднее количество госпитализаций в связи с обострением на пациента в год | 0,12c | 0,15c | 19 (7-30)c | 0,004c |
а Время до первого явления: количество дней терапии до развития не менее одного обострения ХОБЛ/госпитализации в связи с обострением ХОБЛ у 25% пациентов. В исследовании А обострение у 25% пациентов в группе плацебо зарегистрировано на 112 день от начала терапии, в то время как в группе СПИРИВА РЕСПИМАТ развитие обострения у 25% пациентов зарегистрировано на 173 день (р =0,09); в исследовании В обострение зарегистрировано у 25% пациентов в группе плацебо на 74 день, в то время как в группе СПИРИВА РЕСПИМАТ обострение у 25% пациентов зарегистрировано на 149 день (р <0,0001).
b Отношение рисков оценивали по модели пропорциональных рисков Кокса. Процент снижения риска =100(1 - отношение рисков).
с Регрессия Пуассона. Снижение риска =100(1 - относительный риск).
d Объединение проведено после разработки дизайна исследований. Конечная точка (обострение ХОБЛ) была достоверно выше в отдельных анализах обоих исследований продолжительностью 1 год.
Продолжительные исследования тиотропия с активным контролем
Долгосрочное крупномасштабное рандомизированное двойное слепое исследование с активным контролем и периодом наблюдения до 3 лет было проведено с целью сравнения эффективности и безопасности СПИРИВА с ингалятором РЕСПИМАТ и СПИРИВА с ингалятором ХандиХалер (5711 пациентов получали СПИРИВА РЕСПИМАТ, 5694 пациентов получали СПИРИВА ХандиХалер). Первичными конечными точками были время до первого обострения ХОБЛ, время до наступления смертности от любых причин и, в субисследовании (906 пациентов), минимального ОФВ1 (перед введением дозы).
Время до наступления первого обострения ХОБЛ в ходе исследования было численно сопоставимо в группах СПИРИВА РЕСПИМАТ и СПИРИВА ХандиХалер (отношение рисков (СПИРИВА РЕСПИМАТ/СПИРИВА ХандиХалер) 0,98; 95% ДИ 0,93-1,03). Среднее количество дней до первого обострения ХОБЛ составило 756 дней для СПИРИВА РЕСПИМАТ и 719 дней для СПИРИВА ХандиХалер.
Бронхолитическое действие СПИРИВА РЕСПИМАТ продолжалось более 120 недель и было сходным с действием СПИРИВА ХандиХалер. Средняя разница в минимальном ОФВ1 для СПИРИВА РЕСПИМАТ в сравнении со СПИРИВА ХандиХалер составила -0,010 л (95% ДИ -0,038-0,018 л).
В пострегистрационном сравнительном исследовании TIOSPIR между СПИРИВА РЕСПИМАТ и СПИРИВА ХандиХалер продемонстрированы сходные показатели смертности от любых причин, включая отслеживаемое состояние здоровья, между исследуемыми группами (отношение рисков (СПИРИВА РЕСПИМАТ/СПИРИВА ХандиХалер) 0,96 с 95% ДИ 0,84-1,09). Экспозиция терапии соответственно составила 13135 и 13050 пациенто-лет.
В плацебо-контролируемых исследованиях с отслеживанием состояния здоровья до конца запланированного периода лечения у пациентов, получавших СПИРИВА РЕСПИМАТ, зарегистрировано цифровое увеличение смертности от всех причин в сравнении с плацебо (относительный риск (95% доверительный интервал) -1,33 (0,93, 1,92) при экспозиции терапии препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ, составляющей 2574 пациенто-лет; повышенное увеличение смертности наблюдалось у пациентов с известными нарушениями сердечного ритма. У пациентов, получавших СПИРИВА ХандиХалер, наблюдалось снижение риска смертности на 13% (отношение рисков, включая отслеживание состояние здоровья (тиотропий/плацебо) =0,87; 95% ДИ, 0,76-0,99). Экспозиция терапии препаратом СПИРИВА ХандиХалер составляла 10927 пациeнто-лет. Повышение риска смертности не наблюдалось у пациентов с известными нарушениями сердечного ритма в плацебо-контролируемом исследовании СПИРИВА ХандиХалер, а также в исследовании TIOSPIR по сравнению СПИРИВА РЕСПИМАТ и ХандиХалер.
Клиническая эффективность и безопасность при бронхиальной астме
Клиническая программа исследований III фазы у взрослых пациентов с персистирующей бронхиальной астмой включала два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования продолжительностью 1 год с участием 907 пациентов с бронхиальной астмой (из них 453 пациента получали СПИРИВА РЕСПИМАТ) в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) (≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалентная доза другого лекарственного препарата) с бета-агонистами длительного действия. Данные исследования включали оценку функции легких и тяжести приступов в качестве первичных точек.
PrimoTinA-исследования бронхиальной астмы
В двух исследованиях продолжительностью 1 год у пациентов с недостаточным контролем бронхиальной астмы на фоне базовой терапии ИГКС (≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалентная доза другого лекарственного препарата) и бета-агониста длительного действия дополнительное назначение СПИРИВА РЕСПИМАТ приводило к клинически достоверному улучшению легочной функции по сравнению с плацебо.
На 24 неделе среднее повышение пиковой скорости выдоха и глубины ОФВ1 составило 0,110 л (95% ДИ: 0,063-0,158 л, р <0,0001) и 0,093 литра (95% ДИ: 0,050-0,137 л, р <0,0001) соответственно. Улучшение функции легких по сравнению с плацебо сохранялось в течение 24 часов.
В PrimoTinA-исследованиях бронхиальной астмы лечение пациентов с симптомами (N =453) ИГКС совместно с бета-агонистом длительного действия и тиотропием снижает риск развития тяжелых обострений астмы на 21% по сравнению с лечением пациентов (N =454) ИГКС совместно с бета-агонистом длительного действия и плацебо. Снижение числа тяжелых обострений астмы/пациент/год в среднем составило 20%.
Описанная терапия привела также к сокращению риска ухудшения течения бронхиальной астмы на 31% и снижению числа ухудшений течения астмы/пациент/год в среднем на 24% (см. таблицу 2).
Таблица 2 Обострения у пациентов с симптомами бронхиальной астмы на фоне приема ИГКС (≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалентная доза другого лекарственного препарата) и бета-агониста длительного действия (PrimoTinA - исследования бронхиальной астмы)
| Исследование | Конечная точка | СПИРИВА РЕСПИМАТ дополнительно к ИГКСа и бета-агонисту длительного действия (N =453) | Плацебо дополнительно к ИГКСа и бета-агонисту длительного действия (N =454) | Снижение риска, % (95% ДИ) | Р-значение |
| Два исследования III | Количество дней до | 282c | 226c | 21b (0, 38) | 0,0343 |
| фазы продолжительностью 1 год, объединенный анализ | первого тяжелого обострения астмы | ||||
| Среднее количество тяжелых обострений астмы/ пациента/год | 0,530 | 0,663 | 20d (0, 36) | 0,0458 | |
| Количество дней до первого ухудшения течения астмы | 315c | 181c | 31b (18, 42) | <0,0001 | |
| Среднее количество ухудшений течения астмы/пациента/год | 2,145 | 2,835 | 24d (9, 37) | 0,0031 |
а ≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалентная доза другого лекарственного препарата
b Отношение рисков, доверительный интервал и p-значение получены в модели пропорциональных рисков Кокса с учетом терапии в качестве эффекта. Процент снижения риска =100 (1 - отношение рисков).
с Время до первого явления: количество дней терапии до появления у 25%/50% пациентов по крайней мере одного тяжелого обострения бронхиальной астмы/ухудшения течения бронхиальной астмы.
d Относительный риск получен при использовании регрессии Пуассона с LOG экспозицией (в годах) в качестве смещения. Процент снижения риска =100(1 - относительный риск).
Дети
Бронхиальная астма
Все исследования программы клинических исследований III фазы в отношении персистирующей астмы у пациентов детского возраста (1-17 лет) являлись рандомизироваными, двойными слепыми и плацебо-контролируемыми. Все пациенты получали фоновую терапию, включающую применение ИГКС.
Тяжелая бронхиальная астма
Подростки (12-17 лет)
В 12-недельном исследовании PensieTinA-asthma принимали участие 392 пациента (130 пациентов получали СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы на фоне приема высоких доз ИГКС в комбинации с одним препаратом базисной терапии или средних доз ИГКС в комбинации с двумя препаратами базисной терапии.
Для пациентов в возрасте 12-17 лет высокая доза ИГКС определялась как доза > 800-1600 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата; средняя доза ИГКС - как 400-800 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата. Кроме того, пациенты в возрасте 12-14 лет могли получать дозу ИГКС > 400 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата и минимально один препарат базисной терапии или 200 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата и минимально два препарата базисной терапии.
В данном исследовании применение СПИРИВА РЕСПИМАТ привело к улучшению легочной функции по сравнению с плацебо при использовании в качестве дополнения к фоновой терапии, однако различия между пиковым и минимальным ОФВ1 не были статистически достоверными.
На 12 неделе среднее повышение пикового и минимального ОФВ1 составило 0,090 литра (95% ДИ: -0,019-0,198 литра, р =0,1039) и 0,054 литра (95% ДИ: - 0,061-0,168 литра, р =0,3605) соответственно. На 12 неделе лекарственный препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ значительно улучшал максимальную скорость выдоха, измеряемую в утреннее и вечернее время (утром - 17,4 л/мин.; 95% ДИ: 5,1-29,6 л/мин.; вечером - 17,6 л/мин.; 95% ДИ: 5,9-29,6 л/мин.).Дети (6-11 лет)
В 12-недельном исследовании VivaTinA-asthma принимали участие 400 пациентов (130 пациентов получали СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы на фоне приема высоких доз ИГКС в комбинации с одним препаратом базисной терапии или средних доз ИГКС в комбинации с двумя препаратами базисной терапии. Высокая доза ИГКС определялась как доза > 400 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата, средняя доза ИГКС - как 200-400 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата.
В данном исследовании применение СПИРИВА РЕСПИМАТ привело к значительному улучшению легочной функции по сравнению с плацебо при использовании в качестве дополнения к фоновой терапии.
На 12 неделе среднее повышение пикового и минимального ОФВ1 составило 0,139 литра (95% ДИ: 0,075-0,203 литра, р <0,0001) и 0,087 литра (95% ДИ: 0,019-0,154 литра, р =0,0117) соответственно.Бронхиальная астма средней тяжести
Подростки (12-17 лет)
В 1-летнем исследовании RubaTinA-asthma принимали участие 397 пациентов (134 пациента получали СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы на фоне приема средних доз ИГКС (200-800 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата для пациентов в возрасте 12-14 лет или 400-800 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата для пациентов в возрасте 15-17 лет). Применение СПИРИВА РЕСПИМАТ привело к значительному улучшению легочной функции по сравнению с плацебо при использовании в качестве дополнения к фоновой терапии.
Дети (6-11 лет)
В 1-летнем исследовании CanoTinA-asthma принимали участие 401 пациент (135 пациентов получали СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы на фоне приема средних доз ИГКС (200-400 мкг будесонида/сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата). Применение СПИРИВА РЕСПИМАТ привело к значительному улучшению легочной функции по сравнению с плацебо при использовании в качестве дополнения к фоновой терапии.
Дети (1-5 лет)
Одно 12-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование II/III фазы (NinoTinA-asthma) было проведено с участием 101 ребенка (31 получал СПИРИВА РЕСПИМАТ) с бронхиальной астмой на фоне терапии ИГКС. У 98 пациентов для введения исследуемого лекарственного препарата использовался ингалятор с лицевой маской Aerochamber Plus Flow-Vu®.
Основная задача исследования заключалась в оценке безопасности; оценка эффективности носила экспериментальный характер.
Количество и процентное содержание пациентов, сообщивших о нежелательных явлениях, независимо от наличия взаимосвязи, представлены в таблице 3. Количество нежелательных явлений при бронхиальной астме в группе СПИРИВА РЕСПИМАТ было ниже по сравнению с группой плацебо. Экспериментальная оценка эффективности не показала различий между лекарственным препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ и плацебо.
Таблица 3 Количество пациентов с нежелательными явлениями, сообщенными для ≥ 5 пациентов в исследовании NinoTinA-asthma (дети в возрасте от 1 до 5 лет)
| N, группа плацебо (%) | N, СПИРИВА РЕСПИМАТ (%) | |
| Количество пациентов | 34(100,0) | 31 (100,0) |
| Пациенты, у которых выявлено любое нежелательное явление | 25 (73,5) | 18(58,1) |
| Назофарингит | 5 (14,7) | 2 (6,5) |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 1 (2,9) | 5(16,1) |
| Бронхиальная астма* | 10 (29,4) | 2 (6,5) |
| Лихорадка | 6(17,6) | 3 (9,7) |
* Термины низкого уровня словаря MedDRA под предпочтительным термином «Бронхиальная астма» включали либо «Обострившаяся астма», либо «Обострение астмы».
Клиническая эффективность и безопасность при муковисцидозе
Программа клинических исследований при муковисцидозе включала 3 многоцентровых исследования с участием 959 пациентов в возрасте от 5 месяцев и старше. Для пациентов младше 5 лет использовался ингалятор с лицевой маской (AeroChamber Plus®). Эти пациенты были включены в исследование только для оценки безопасности. В двух базовых исследованиях (исследование выбора оптимального режима дозирования II фазы и подтверждающее исследование III фазы) сравнивался эффект на функцию легких (процент предполагаемого ОФВ1 AUC0-4ч и минимального ОФВ1) СПИРИВА РЕСПИМАТ (тиотропий 5 мкг: 469 пациентов) по сравнению с плацебо (315 пациентов) в рандомизированных двойных слепых периодах продолжительностью 12 недель. Исследование III фазы также включало долгосрочное немаскированное продление терапии до 12 месяцев приема препарата. В этих исследованиях в качестве сопутствующей терапии были разрешены все препараты, влияющие на дыхательную систему, за исключением антихолинергических, например, бета-агонисты длительного действия, муколитики и антибиотики.
Эффект на функцию легких представлен в таблице 4. Не выявлено достоверного улучшения симптомов и состояния здоровья (оценка обострений проводилась по опроснику респираторных и системных симптомов и качества жизни - по опроснику для муковисцидоза).
Таблица 4 Скорректированная средняя разница с плацебо для абсолютных изменений от исходного уровня после 12 недель
| II фаза | III фаза | |||||
| Все пациенты (Nспирива= 176,Nплацебо= 168) | Все пациенты(Nспирива= 293,Nплацебо= 147) | ≤ 11 лет(Nспирива= 95, Nплацебо= 47) | ≥ 12 лет(Nспирива= 198, Nплацебо= 100) | |||
| Среднее (95% ДИ) | р- значение | Среднее (95% ДИ) | р- значение | Среднее (95% ДИ) | Среднее (95% ДИ) | |
| ОФВ1 AUC0-4ч (предполагаемый %)а абсолютные изменения | 3,39 (1,67; 5,12) | <0,001 | 1,64 (-0,27; 3,55) | 0,092 | -0,63 (-4,53; 3,32) | 2,58 (0,50; 4,65) |
| ОФВ1 AUC0-4ч (литры) абсолютные изменения | 0,09 (0,05; 0,14) | <0,001 | 0,07 (0,02; 0,12) | 0,010 | 0,01 (-0,07; 0,08) | 0,10 (0,03; 0,17) |
| МинимальныйОФВ1 (предполагаемый%)а абсолютные изменения | 2,22 (0,38; 4,06) | 0,018 | 1,40 (-0,50; 3,30) | 0,150 | -1,24 (-5,20; -271) | 2,56 (0,49; 4,62) |
| МинимальныйОФВ1 (литры) абсолютные изменения | 0,06 (0,01; 0,11) | 0,028 | 0,07 (0,02; 0,12) | 0,012 | -0,01 (-0,08; 0,06) | 0,10 (0,03; 0,17) |
а Составные первичные конечные точки.
Все нежелательные явления, наблюдавшиеся в исследованиях у пациентов с муковисцидозом, являются известными нежелательными реакциями тиотропия (см. раздел «Побочное действие»). Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями в течение 12 недель двойного слепого периода были кашель (4,1%) и сухость во рту (2,8%).
Количество и процент пациентов, у которых зарегистрированы нежелательные явления, представляющие особый интерес при муковисцидозе, независимо от их взаимосвязи с приемом препарата, представлены в таблице 5. При использовании тиотропия наблюдалось усиление, хотя и не достоверное, признаков и симптомов, относящихся к проявлениям муковисцидоза, особенно у пациентов 211 лет.
Таблица 5 Процентное содержание пациентов с нежелательными явлениями, представляющих особый интерес при муковисцидозе, по возрастным группам, при приеме в течение более 12 недель, независимо от оценки взаимосвязи с приемом препарата (объединенные данные II и III фаз исследования)
| ≤ 11 лет | ≥ 12 лет | |||
| Nплацебо = 96 | Nспирива = 158 | Nплацебо = 215 | Nспирива = 307 | |
| Боль в животе | 7,3 | 7,0 | 5,1 | 6,2 |
| Запор | 1,0 | 1,9 | 2,3 | 2,6 |
| Синдром обструкции дистальных отделов кишечника | 0,0 | 0,0 | 1,4 | 1,3 |
| Инфекции дыхательных путей | 34,4 | 36,7 | 28,4 | 28,3 |
| Повышение вязкости мокроты | 1,0 | 5,1 | 5,6 | 6,2 |
| Обострение | 10,4 | 14,6 | 18,6 | 17,9 |
«Синдром обструкции дистальных отделов кишечника» и «Повышение вязкости мокроты» являются предпочтительными терминами согласно MedDRA. «Инфекции дыхательных путей» является MedDRA групповым термином высокого уровня. «Боль в животе», «Запор» и «Обострение» являются собирательными предпочтительными терминами MedDRA.
У 34 (10,9%) пациентов, рандомизированных в группу плацебо, и 56 (12,0%) пациентов, рандомизированных в группу СПИРИВА РЕСПИМАТ, были зарегистрированы серьезные нежелательные явления.
Фармакокинетика
Общие сведения
Тиотропия бромид является нехиральным четвертичным аммониевым соединением, плохо растворимым в воде. Тиотропия бромид может применяться в виде раствора для ингаляций, вводимого при помощи ингалятора РЕСПИМАТ. Примерно 40% ингалируемой дозы достигает легких, которые являются органом-мишенью; оставшееся количество попадает в желудочно-кишечный тракт. Некоторые из фармакокинетических данных, описанных ниже, были получены при использовании более высоких доз, чем рекомендуемые для лечения.
Общие характеристики действующего вещества после применения лекарственного препарата
Абсорбция
После ингаляции у молодых здоровых добровольцев данные экскреции с мочой показывают, что примерно 33% ингалируемой дозы достигает системного кровотока. Абсолютная биодоступность пероральных растворов тиотропия бромида составляет 2-3%. Не ожидается, что прием пищи повлияет на абсорбцию этого четвертичного аммониевого соединения.
Максимальные концентрации тиотропия в плазме крови наблюдаются через 5-7 минут после ингаляции.
В равновесном состоянии максимальная концентрация тиотропия в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составила 10,5 пг/мл с быстрым снижением в соответствии с многокамерной моделью. Равновесная остаточная концентрация в плазме крови составила 1,60 пг/мл.
Равновесная максимальная концентрация тиотропия в плазме крови 5,15 пг/мл достигалась через 5 минут после введения такой же дозы пациентам с бронхиальной астмой.
Системная экспозиция тиотропия после ингаляции через ингалятор РЕСПИМАТ была сходна с экспозицией после ингаляции через ингалятор ХандиХалер.
Распределение
Препарат связывается с белками плазмы крови на 72%, объем распределения составляет 32 л/кг. Локальная концентрация в легких неизвестна, но путь введения предполагает существенно более высокие концентрации препарата в легких. Исследования на крысах показали, что тиотропия бромид не проникает через гематоэнцефалический барьер даже в минимальных количествах.
Биотрансформация
Степень биотрансформации незначительна. Это подтверждается тем, что после внутривенного введения препарата молодым здоровым добровольцам в моче обнаруживается 74% тиотропия бромида в неизмененном виде. Тиотропия бромид является эфиром, который неферментативно распадается до спирта (N-метилскопин) и дитиенилгликолиевой кислоты; эти соединения не оказывают влияния на мускариновые рецепторы. В исследованиях in vitro на культуре клеток гепатоцитов человека и микросомах печени человека показано, что некоторая часть препарата (< 20% дозы после внутривенного введения) метаболизируется путем окисления цитохромом Р450 с последующей конъюгацией с глютатионом и образованием различных метаболитов во II фазе биотрансформации. Исследования in vitro на микросомах печени человека свидетельствует о том, что ферментативный путь метаболизма может тормозиться ингибиторами изоферментов CYP 2D6 (и 3А4), хинидином, кетоконазолом и гестоденом. Таким образом, CYP 2D6 и 3А4 участвуют в метаболизме тиотропия бромида и отвечают за элиминацию небольшой части препарата. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А в микросомах печени человека.
Элиминация
Эффективный период полувыведения тиотропия составляет 27-45 часов после ингаляции у здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ. У пациентов с бронхиальной астмой эффективный период полувыведения после ингаляции составляет 34 часа.
Общий клиренс после внутривенного введения препарата молодым здоровым добровольцам составлял 880 мл/мин. Внутривенно введенный тиотропий выводится, в основном, почками в неизмененном виде (74%).
После ингаляции раствора у пациентов с ХОБЛ почечная экскреция в стационарном состоянии составляет 18,6% (0,93 мкг) дозы, оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. После ингаляции раствора у здоровых добровольцев почечная экскреция составляет 20,1-29,4% дозы, оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. В стадии фармакокинетического равновесия у пациентов с бронхиальной астмой 11,9% (0,595 мкг) дозы выводится в неизмененном виде с мочой через 24 часа после приема препарата. Почечный клиренс тиотропия превышает клиренс креатинина, что подтверждает выведение препарата с мочой.
При регулярном ингаляционном применении тиотропия один раз в сутки у пациентов с ХОБЛ фармакокинетическое стационарное состояние достигалось на 7-й день без признаков кумуляции в последующий период.
Линейность/нелинейность фармакокинетики
Тиотропия бромид демонстрирует линейную фармакокинетику в терапевтических дозах независимо от лекарственной формы.
Характеристика отдельных групп пациентов
Пожилые пациенты
Как и для всех других лекарственных препаратов с преимущественно почечной экскрецией препарата увеличение возраста пациента ассоциировалось со снижением почечного клиренса тиотропия (с 347 мл/мин. у пациентов с ХОБЛ в возрасте <65 до 275 мл/мин. у пациентов с ХОБЛ £65 лет). Это не вызывало соответствующих повышений значений AUC0-6,ss или Cmax,ss. У пациентов с бронхиальной астмой экспозиция тиотропия не зависела от возраста.
Нарушения функции почек
После ингаляционного применения тиотропия один раз в сутки в период стационарного состояния фармакокинетики у пациентов с ХОБЛ и легким нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин.) наблюдалось незначительное увеличение AUC0-6,ss (на 1,8-30%) и аналогично значений Cmax,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин.).
У пациентов с ХОБЛ и средним или тяжелым нарушением функции почек (КК < 50 мл/мин.) внутривенное введение тиотропия привело к двукратному увеличению общей экспозиции (значение AUC0-4ч увеличивалось на 82%, а Cmax на 52%) по сравнению с пациентами с ХОБЛ и нормальной функцией почек, что подтверждалось концентрацией в плазме крови после ингаляции сухого порошка. У пациентов с бронхиальной астмой и легким нарушением функции почек (КК 50-80 мл/мин.) ингаляционное введение тиотропия не приводило к соответствующему увеличению экспозиции в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек.
Нарушения функции печени
Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий выводится преимущественно почками (74% у молодых здоровых добровольцев) и метаболизируется простым неферментативным расщеплением эфира до фармакологически неактивных метаболитов.
Пациенты японской национальности с ХОБЛ
В перекрестном сравнительном исследовании средние пиковые концентрации тиотропия в плазме крови через 10 минут после ингаляционного введения препарата в стационарном состоянии были от 20% до 70% выше у пациентов с ХОБЛ в японской популяции по сравнению с европеоидной расой, однако признаков более высокой смертности или кардиологического риска у пациентов японской национальности по сравнению с европеоидными пациентами не выявлено. Данных по фармакокинетике для других народов или рас недостаточно.
Дети
Бронхиальная астма
Максимальная и общая (AUC и выведение с мочой) экспозиция тиотропия у пациентов с бронхиальной астмой в возрасте 6-11 лет, 12-17 лет и ≥ 18 лет является сопоставимой. Исходя из значений выведения с мочой общая экспозиция тиотропия у пациентов в возрасте 1-5 лет была на 52-60% ниже, чем в других более старших возрастных группах. Было установлено, что общая экспозиция, скорректированная с учетом площади поверхности тела, была сопоставима во всех возрастных группах. СПИРИВА РЕСПИМАТ у пациентов в возрасте 1-5 лет вводился с использованием ингалятора с лицевой маской.
ХОБЛ
Исследования с участием детей с ХОБЛ не проводились.
Муковисцидоз
После ингаляции 5 мкг тиотропия его концентрация в плазме крови у пациентов с муковисцидозом в возрасте 5 лет и старше в равновесном состоянии через 5 минут после введения дозы составила 10,1 пг/мл с последующим быстрым снижением. Биодоступность препарата у пациентов с муковисцидозом в возрасте менее 5 лет, у которых использовался ингалятор с маской, была примерно в 3-4 раза ниже, чем у пациентов с муковисцидозом в возрасте 5 лет и старше. Экспозиция тиотропия у пациентов с муковисцидозом в возрасте менее 5 лет зависела от массы тела.
Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи
Прямая зависимость между фармакокинетикой и фармакодинамикой отсутствует.
Показания к применению
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)
Тиотропий показан в качестве поддерживающей бронходилатирующей терапии с целью облегчения симптомов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
Бронхиальная астма
СПИРИВА РЕСПИМАТ показан в качестве дополнительной поддерживающей терапии у пациентов в возрасте от 6 лет и старше с тяжелой бронхиальной астмой, у которых наблюдалось одно или более тяжелых обострений бронхиальной астмы за предыдущий год (см. разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения и дозировка»).
Способ применения и дозировка
Режим дозирования
Лекарственный препарат предназначен только для ингаляционного применения. Картридж может использоваться только с ингалятором РЕСПИМАТ.
Одна терапевтическая доза состоит из двух ингаляционных доз из ингалятора РЕСПИМАТ.
Рекомендуемая доза для взрослых составляет 5 мкг тиотропия в виде двух ингаляций из ингалятора РЕСПИМАТ один раз в сутки в одно и то же время.
Не следует превышать рекомендуемую дозу.
При лечении бронхиальной астмы оценка полного терапевтического эффекта препарата возможна после его применения в течение нескольких дней. Взрослым пациентам с тяжелой бронхиальной астмой тиотропий следует принимать в комбинации с ингаляционными глюкокортикостероидами (≥ 800 мкг будесонида в сутки или эквивалентные дозы другого лекарственного препарата) и по меньшей мере с еще одним препаратом базисной терапии.
<