Состав
действующие вещества: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 50 мг леводопы, 12,5 мг карбидопы, 200 мг энтакапона; или 100 мг леводопы, 25 мг карбидопы, 200 мг энтакапона; или 150 мг леводопы, 37,5 мг карбидопы, 200 мг энтакапона; или 200 мг леводопы, 50 мг карбидопы, 200 мг энтакапона;
вспомогательные вещества, крахмал кукурузный, маннит (Е 421), натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат, гипромелоза, сахароза, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), полисорбат 80, глицерин 85 %.
Фармакотерапевтическая группа
Противопаркинсонические средства. Допаминергические средства. Допа и допа-производные. Код АТС N04B А03.
Показания к применению
Лекарственное средство, содержащее леводопу, карбидопу и энтакапон, показано для лечения взрослых пациентов с болезнью Паркинсона и моторными флуктуациями в конце действия разовой дозы, которые не стабилизированы при назначении комбинации леводопа/ ингибитор допа-декарбоксилазы (ДДК).
Противопоказания
Способ применения и дозы
Таблетки следует принимать перорально независимо от приема пищи. В одной таблетке содержится одна лекарственная доза, необходимо принимать целую таблетку, таблетку нельзя делить на части или разламывать.
Оптимальная суточная доза Сталево для каждого пациента должна быть тщательно подобрана. Суточную дозу Сталево необходимо оптимизировать путем применения одной из следующих доз Сталево - 50/12,5/200 мг, 100/25/200 мг или 150/37,5/200 мг или 200/50/200 мг леводопы/карбидопы/энтакапона.
Пациентов следует предупредить о приеме только одной таблетки Сталево с подобранной дозой. У пациентов, которые применяют меньше чем 70-100 мг карбидопы в сутки, могут возникать тошнота и рвота. Так как опыт применения общей суточной дозы больше чем 200 мг карбидопы ограничен, а максимальная рекомендованная суточная доза энтакапона составляет 2000 мг, максимальная суточная доза Сталево составляет 10 таблеток для доз 50/12,5/200 мг и 100/25/200 мг. Для доз 150/37,5/200 мг и 200/50/200 мг максимальная суточная доза составляет 7 таблеток.
Обычно Сталево назначают пациентам, которые в данный момент принимают соответствующие дозы лекарственных средств со стандартным высвобождением: леводопа/ингибитор допа-декарбоксилазы (ДДК) и энтакапон.
Режим перевода пациентов, которые принимают препараты с леводопой/ДДК ингибитором (карбидопа или бенсеразид) и таблетки с энтакапоном, на Сталево.
а.Пациенты, которые в настоящее время принимают энтакапон и леводопа/карбидопа со стандартным высвобождением в дозах, эквивалентных дозам таблеток Сталево, могут быть прямо переведены на соответствующие таблетки Сталево. Например, пациент, который принимает одну таблетку 50/12,5 мг леводопы/карбидопы и одну таблетку энтакапона 200 мг четыре раза в день, может принимать одну 50/12,5/200 мг таблетку Сталево четыре раза в день вместо своих обычных доз леводопы/карбидопы и энтакапона.
б.Начиная лечение пациентов, которые на данный момент принимают дозы энтакапона и леводопы/карбидопы, которые неэквивалентны таблеткам Сталево 50/12,5/200 мг (или 100/25/200 мг, или 150/37,5/200 мг, или 200/50/200 мг), доза Сталево должна быть тщательно подобрана для получения оптимального клинического ответа. Сначала необходимо откорректировать дозу Сталево так, чтобы она как можно ближе отвечала общей суточной дозе леводопы, которую принимают.
в.Начиная лечение пациентов, которые сейчас принимают энтакапон и леводопа/бенсеразид в лекарственных формах со стандартным высвобождением, прием леводопы/бенсеразида необходимо прекратить накануне вечером и начать прием Сталево следующим утром. Начните с дозы Сталево, которая содержит такое же количество леводопы или немного больше (5-10 %).
Режим перевода на Сталево пациентов, которые сейчас не лечатся энтакапоном.
Начинать терапию Сталево можно с доз, соответствующих лечению, которые сейчас принимают пациенты с болезнью Паркинсона и моторными флуктуациями в конце действия разовой дозы, которые не стабилизированы при назначении текущего лечения комбинацией со стандартным высвобождением леводопа/ингибитор ДДК. Однако прямой перевод с леводопы/ингибитора ДДК на Сталево не рекомендован для пациентов с дискинезиями и для пациентов, получающих суточную дозу леводопы более 800 мг. Таким пациентам рекомендовано начинать лечение энтакапоном отдельно и при необходимости повышать дозу леводопы перед переводом на Сталево.
Энтакапон усиливает действие леводопы. Поэтому может потребоваться, особенно пациентам с дискинезией, снижение дозы леводопы на 10-30 % в первые дни или первые недели применения препарата Сталево. Суточная доза леводопы может быть снижена расширением интервалов между разовыми дозами препарата и/или снижением разовой дозы леводопы в зависимости от клинического состояния пациента.
Корректирование дозы на протяжении курса лечения.
Если необходима большая доза леводопы, нужно рассмотреть увеличение частоты приема разовых доз и/или использования альтернативной дозы Сталево в пределах рекомендаций по дозированию.
Если необходима меньшая доза леводопы, общую суточную дозу Сталево необходимо снизить путем уменьшения частоты приема, увеличивая время между приемами разовых доз, или путем уменьшения дозы Сталево.
Если вместе с таблетками Сталево принимаются другие препараты леводопы, следует придерживаться рекомендаций относительно максимального дозирования.
Прекращение терапии препаратом Сталево.
Если лечение препаратом Сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон) необходимо прекратить и пациента перевести на терапию комбинацией леводопа/ДДК ингибитор без энтакапона, для адекватного контроля за паркинсоническими симптомами необходимо увеличить дозу других противопаркинсонических препаратов, в особенности леводопы.
Применение для лечения детей.
Безопасность и эффективность применения Сталево для лечения пациентов, которые не достигли 18 лет, не установлена. Таким образом, не рекомендуется использование этого медицинского препарата для лечения пациентов, которым не исполнилось 18 лет.
Применение для лечения пациентов пожилого возраста.
У пациентов пожилого возраста не требуется специального подбора дозы.
Применение для лечения пациентов с печеночной недостаточностью.
Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести препарат нужно назначать с осторожностью. Может возникнуть необходимость в снижении дозы. Пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени препарат противопоказан.
Применение для лечения пациентов с почечной недостаточностью.
Почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику энтакапона. Ни о каких специальных исследованиях фармакокинетики леводопы и карбидопы у пациентов с почечной недостаточностью не сообщалось, поэтому пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, препарат Сталево следует назначать с осторожностью.
Побочные реакции
Наиболее часто возникающими нежелательными реакциями в ходе приема препарата Сталево являются: дискинезия (возникает примерно в 19% случаев); симптомы заболеваний желудочно-кишечного тракта, включая тошноту и диарею (возникают примерно в 15% и 12% случаев); скелетно-мышечные боли и боли в мышцах и соединительной ткани (возникают примерно в 12% случаев); являющееся безвредным окрашивание мочи в красно-коричневый цвет (хроматурия - примерно в 10% случаев). По результатам клинических исследований препарата Сталево или энтакапона в комбинации с леводопой/ингибитором допа-декарбоксилазы известно о таких серьезных явлениях как желудочно-кишечное кровотечение (нечасто) и отек Квинке (редко). Несмотря на отсутствие доказательств по результатам клинических исследований, при лечении препаратом Сталево возможно развитие тяжелых форм гепатита, чаще всего - холестатического, а также рабдомиолиза и злокачественного нейролептического синдрома.
В Таблице 1 приведены нежелательные реакции, собранные из обобщенных данных одиннадцати двойных слепых клинических исследований (участие в которых приняли 3230 пациентов) и данных постмаркетинговых исследований.
Список нежелательных реакций составлен по частоте их возникновения (наиболее распространённые приведены в начале списка) по следующим обозначениям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), редко ≥ 1/10000 - < 1/1000), очень редко (< 1/10000), нет данных (невозможно судить по имеющимся данным, нет результатов проведенных клинических или эпидемиологических исследований).
Таблица 1.Нежелательные реакции
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |||
| Часто: | Анемия | ||
| Нечасто: | Тромбоцитопения | ||
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | |||
| Часто: | Снижение веса*, снижение аппетита* | ||
| Психиатрические нарушения | |||
| Часто: | Депрессия, галлюцинации, спутанность сознания *, кошмары*, тревожность, бессонница | ||
| Нечасто: | Психоз, ажитация* | ||
| Нет данных: | Суицидальное поведение | ||
| Нарушения со стороны нервной системы | |||
| Очень часто: | Дискинезия* | ||
| Часто: | Обострение симптомов паркинсонизма (например, брадикинезия*), тремор, феномен включения-выключения, дистония, нарушения работы мозга (амнезия, деменция), сонливость, головокружение*, головная боль | ||
| Нет данных: | Злокачественный нейролептический синдром* | ||
| Нарушения со стороны органов зрения | |||
| Часто: | Затуманенное зрение | ||
| Нарушения сердечной деятельности | |||
| Часто: | Проявления ишемической болезни сердца, кроме инфаркта миокарда (стенокардия**), нарушение сердечного ритма | ||
| Нечасто: | Инфаркт миокарда** | ||
| Нарушения со стороны сосудов | |||
| Часто: | Ортостатическая гипотензия, гипертензия | ||
| Нечасто: | Желудочно-кишечное кровотечение | ||
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | |||
| Часто: | Одышка | ||
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |||
| Очень часто: | Диарея*, тошнота* | ||
| Часто: | Запор*, рвота*, диспепсия, дискомфорт и боль в животе*, сухость во рту* | ||
| Нечасто: | Колит*, дисфагия | ||
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | |||
| Нечасто: | Отклонения от нормы результатов печеночных проб * | ||
| Нет данных: | Гепатит, часто -холестатический * | ||
| Заболевания кожи и подкожных тканей | |||
| Часто: | Сыпь*, гипергидроз | ||
| Нечасто: | Окрашивание (кроме цвета мочи): кожи, ногтей, волос, пота* | ||
| Редко: | Отек Квинке | ||
| Нет данных: | Крапивница* | ||
| Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани | |||
| Очень часто: | Скелетно-мышечные боли и боли в мышцах и соединительной ткани* | ||
| Часто: | Мышечные спазмы, боль в суставах | ||
| Нет данных: | Рабдомиолиз* | ||
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | |||
| Очень часто: | Хроматурия* | ||
| Часто: | Инфекции мочевыводящих путей | ||
| Нечасто: | Задержка мочи | ||
| Общие нарушения и нарушения в месте введения | |||
| Часто: | Боль в груди, периферические отеки, нарушение походки, возможно сопровождающееся падением, астения, усталость | ||
| Нечасто: | Недомогание | ||
* Нежелательные реакции, приписываемые действию энтакапона или возникающие чаще (при различии в частоте возникновения минимум 1% по данным клинических исследований) при лечении энтакапоном по сравнению с лечением только леводопой/ингибитором допа-декарбоксилазы.
** Коэффициенты частоты возникновения инфарктов миокарда и других заболеваний сердца, обусловленных ишемией (0,43% и 1,54%, соответственно) взяты из данных 13 двойных слепых исследований при участии 2082 пациентов, получавших энтакапон для лечения моторных флуктуаций в связи с окончанием действия дозы.
Некоторые из этих нежелательных явлений связаны с повышенной дофаминергической активностью (дискинезия, тошнота и рвота), и отмечаются, как правило, в начале лечения. Снижение доз леводопы уменьшает степень и частоту возникновения данных дофаминергических реакций. Некоторые нежелательные реакции (включая диарею и окрашивание мочи в красно-коричневый цвет) возникают непосредственно из-за свойств энтакапона; в некоторых случаях энтакапон может вызвать также окрашивание кожи, ногтей, волос и пота. Иногда при лечении карбидопой/леводопой отмечаются судороги. Тем не менее, причинно-следственная связь между судорогами и применением данных веществ не установлена.
Расстройства контроля над побуждениями (импульсами) - патологическая зависимость от азартных игр, повышенная сексуальная активность, повышенное либидо, непреодолимое влечение к покупкам или тратам, компульсивное переедание (булимия) могут возникнуть у пациентов, принимающих агонисты дофамина и/или другие дофаминергические лекарственные средства, содержащие леводопу. Известны отдельные случаи, когда энтакапон в комбинации с леводопой вызывал чрезмерную сонливость в дневное время и эпизоды внезапного наступления сна.
Сообщение о нежелательных реакциях
Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с Вашим врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на неперечисленные в инструкции по применению. Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата. Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.
Передозировка
Существуют сообщения о применении суточной дозы леводопы и энтакапона 10000 мг и 40000 мг соответственно. Острые симптомы в таких случаях включают ажитацию, психоз, кому, брадикардию, вентрикулярную тахиаритмию, дыхание по типу Чейна-Стока, изменение цвета кожи, языка, конъюнктивы, хроматурию.
Терапия при острой передозировке препаратом Сталево подобна терапии при острой передозировке леводопой. Однако пиридоксин неэффективен для прекращения действия Сталево. Рекомендуется госпитализация, и необходимо предпринять общие поддерживающие мероприятия с немедленным промыванием желудка и многократным назначением активированного угля. Это может ускорить вывод энтакапона, в частности, снижая его всасывание/повторное всасывание из желудочно-кишечного тракта.
Необходим тщательный контроль состояния дыхательной, сердечно-сосудистой и мочевыводящей систем, должны быть предприняты соответствующие поддерживающие мероприятия. Необходимо начать ЭКГ-мониторинг, внимательно наблюдать за возможным развитием аритмий. В случае необходимости применить необходимую противоаритмическую терапию. Следует принять во внимание, что кроме Сталево, больной, возможно, принимал другие препараты. Значение диализа при лечении передозировки неизвестно.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность
Данные о лечении беременных женщин комбинацией леводопа/карбидопа/энтакапон отсутствуют. Исследования на животных выявили токсичность некоторых компонентов препарата для плода. Потенциальный риск для организма человека неизвестен. Препарат Сталево не следует назначать при беременности, кроме случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Леводопа экскретируется в грудное молоко. Существуют сведения о том, что лечение леводопой подавляет лактацию. Карбидопа и энтакапон экскретируются в молоко животных; однако данные о том, экскретируются ли данные вещества в грудное молоко у женщин, отсутствуют. Безопасность леводопы, карбидопы и энтакапона для грудных детей неизвестна. Женщинам противопоказано грудное вскармливание в период приема препарата Сталево.
Фертильность
Доклинические исследования энтакапона, карбидопы и леводопы (по отдельности) не выявили негативного влияния на репродуктивную систему. Исследования влияния комбинации данных препаратов на репродуктивную функцию животных не проводились.
Дети.
Применение препарата для данной категории пациентов не показано.
Меры предосторожности
Препарат Сталево не рекомендован для лечения медикаментозных экстрапирамидальных реакций.
Препарат Сталево с осторожностью назначают пациентам с ишемической болезнью сердца, при тяжелых формах заболеваний сердечно-сосудистой системы или легких, бронхиальной астме, заболеваниях почек или эндокринной системы, при язве желудка или судорогах в анамнезе.
У пациентов, перенесших инфаркт миокарда и имеющих поражения предсердного узла или желудочковые аритмии, необходимо проводить мониторинг работы сердца, особенно в период подбора начальных доз.
Всех пациентов, принимающих препарат Сталево, следует тщательно проверять на предмет изменений психического характера, депрессии с суицидальными тенденциями и других значимых антисоциальных реакций. Препарат Сталево с осторожностью назначают пациентам с психозами (в том числе в анамнезе).
Совместное лечение с нейролептиками (блокаторами дофаминовых рецепторов, особенно антагонистами Ог-рецепторов) следует назначать с осторожностью. Необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет потери противопаркинсонического действия препарата или ухудшения симптомов болезни Паркинсона.
Препарат с осторожностью назначают пациентам с хронической открытоугольной глаукомой; необходим тщательный мониторинг внутриглазного давления у пациента и фиксирование всех изменений давления.
Прием препарата Сталево может вызвать ортостатическую гипотензию. Препарат с осторожностью назначают пациентам, принимающим другие лекарственные средства, которые также могут вызвать ортостатическую гипотензию.
В комбинации с леводопой, энтакапон может вызывать сонливость и эпизодические мгновенные засыпания у пациентов с болезнью Паркинсона. Поэтому пациенты должны быть предупреждены о возможности возникновения указанных нежелательных реакций и необходимости соблюдения осторожности при вождении автотранспорта и работе с механизмами.
Клинические исследования подтвердили более частое возникновение дофаминергических нежелательных реакций (например, дискинезии) у пациентов, получающих лечение энтакапоном и агонистами дофамина (бромокриптин), селегилином и амандатином, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо с данной комбинацией препаратов. Возможна необходимость коррекции доз других принимаемых пациентом противопаркинсонических препаратов при назначении препарата Сталево пациентам, ранее не получающим энтакапон.
Редко у пациентов с болезнью Паркинсона на фоне дискинезий или злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) наблюдается рабдомиолиз. Необходимо контролировать резкое снижение дозы или внезапную отмену леводопы, в частности у пациентов, получающих лечение нейролептиками. ЗНС, рабдомиолиз и гипертермия характеризируется двигательными симптомами (мышечная ригидность, миоклония, тремор), изменениями психического состояния (возбуждение, спутанность сознания, кома), вегетативными дисфункциями (тахикардия, перепады кровяного давления), а также повышением содержания креатинфосфокиназы в сыворотке крови. В отдельных случаях наблюдаются только единичные из вышеперечисленных симптомов и признаков. Раннее выявление заболевания крайне важно для эффективного лечения ЗНС. Имеются сообщения о синдроме, схожем со злокачественным нейролептическим синдромом, характеризующимся мышечной ригидностью, повышенной температурой тела, изменениями психического состояния и повышением содержания креатинфосфокиназы в сыворотке крови, также связываемом с внезапной отменой противопаркинсонических средств. Из проведенных исследований, в ходе которых энтакапон внезапно отменяли, случаи развития ЗНС или рабдомиолиза в связи с отменой выявлены не были. С момента появления энтакапона на рынке известно об отдельных случаях развития ЗНС, особенно при внезапной отмене или уменьшении дозы энтакапона и сопутствующих дофаминергических препаратов. При необходимости смены лечения препаратом Сталево на леводопу и ингибиторы допа-декарбоксилазы, смена должна происходить постепенно; вероятно потребуется увеличение дозы леводопы.
При необходимости проведения общего наркоза, препарат Сталево можно принимать до тех пор, пока пациенту разрешен прием жидкостей и пероральный прием препаратов. Возобновление терапии препаратом в ранее назначенной дозировке возможно после общего наркоза как только пациент сможет самостоятельно принимать таблетки препарата.
При длительном лечении препаратом рекомендуется время от времени проводить контроль функций печени и почек, а также проводить контроль гематологической и сердечно-сосудистой системы.
Рекомендуется следить за массой тела пациента при диарее, чтобы не допустить избыточную потерю веса. Длительная непроходящая диарея, возникшая на фоне приема энтакапона, может служить признаком колита. При длительной непроходящей диарее прием препарата следует прекратить, назначить соответствующее лечение и установить причину появления диареи.
Пациентов необходимо проинформировать о возможном развитии поведенческих проявлений расстройства контроля над импульсами, которые включают патологическую зависимость от азартных игр, повышенную сексуальную активность, повышенное либидо, непреодолимое влечение к покупкам или тратам, компульсивное переедание (булимия) при применении агонистов дофамина и/или других дофаминергических лекарственных средств, содержащих леводопу. Во время приёма препарата необходимо регулярно контролировать развитие подобных проявлений. Если поведенческие проявления расстройства контроля над импульсами развились, рекомендуется пересмотреть лечение.
Лекарственный препарат нельзя назначать пациентам со злокачественной меланомой (при подозрении на меланому и злокачественной меланоме в анамнезе). Эпидемиологические исследования показали, что у пациентов с болезнью Паркинсона более высокий риск развития меланомы, чем у населения в целом (приблизительно в 2-6 раз). Остается неясным, является ли этот повышенный риск следствием болезни Паркинсона или других факторов, таких как лекарственные препараты, используемые для лечения болезни Паркинсона.
Пациенты, принимающие лекарственный препарат, а также лица, ухаживающие за ними, должны быть проинформированы о необходимости регулярного осмотра кожи на предмет появления меланомы. Предпочтительно, чтобы периодические осмотры проводил дерматолог.
Пациенты с прогрессирующей анорексией, астенией и снижением веса, в особенности за относительно короткий срок, нуждаются в общем медицинском обследовании и проверке функций печени.
Леводопа и карбидопа могут вызвать ложноположительный результат на тест-полосках для проверки ацетона в моче. При этом кипячение анализа мочи не изменяет полученную реакцию. Глюкозооксидазный метод может дать ложноотрицательный результат при проверке гликозурии.
В состав препарата Сталево входит сахароза. Пациентам, имеющим такие редкие наследственные заболевания, как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует принимать данный лекарственный препарат.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами
Прием препарата Сталево может оказать существенное влияние на способность управления автотранспортом и работу с механизмами. Леводопа, карбидопа и энтакапон при совместном приеме могут вызвать головокружение и симптоматическую ортостатическую гипотензию. Поэтому пациенты должны быть предупреждены о необходимости соблюдения осторожности при вождении автотранспорта и работе с механизмами.
Пациенты, принимающие препарат Сталево и испытывающие эпизоды сонливости и/или эпизоды внезапного наступления сна, не должны допускаться к вождению автотранспорта и работе с механизмами, так как они могут подвергнуть себя риску получения серьезных повреждений или даже смерти (например, при работе с механизмами).
Лечащий врач должен регулярно оценивать клиническое состояние пациента, а также действие и нежелательные реакции назначенных лекарственных средств для оценки степени ограничения или запрета для пациента к вождению автотранспорта и работе с механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Другие противопаркинсонические препараты: на сегодняшний день данных о несовместимости привычных противопаркинсонических препаратов и препарата Сталево не существует. Большие дозы энтакапона могут изменять степень всасывания карбидопы. Однако в рамках рекомендованной схемы лечения (200 мг энтакапона до 10 раз в день) взаимодействие с карбидопой не было обнаружено. По данным исследований влияния многократных доз на пациентов с болезнью Паркинсона, получающих лечение леводопой/ингибиторами допа-декарбоксилазы, энтакапон и селегилин не взаимодействуют друг с другом. При совместном приеме с препаратом Сталево дозировка селегилина не должна превышать 10 мг.
Указанные ниже действующие вещества следует принимать с осторожностью в ходе терапии лево допой:
Антигипертензивные средства: при назначении леводопы у пациентов, принимающих антигипертензивные средства, может возникнуть симптоматическая ортостатическая гипотензия. В таком случае необходима корректировка дозы антигипертензивного средства.
Антидепрессанты: редко при совместном приеме леводопы/карбидопы и трициклических антидепрессантов могут возникнуть нежелательные реакции, такие как гипертензия и дискинезия. Исследования на здоровых добровольцах, посвященные взаимодействию энтакапона и имипрамина и энтакапона и моклобемида, не выявили фармакодинамических взаимодействий данных веществ. В ходе лечения комбинированными препаратами леводопы, карбидопы и энтакапона и различными действующими веществами (ингибиторы МАО-А, трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата норадреналина (дезипрамин, мапротилин, венлафаксин), а также веществами, метаболизирующимися КОМТ (структурные соединения катехола, пароксетин), осуществлялось наблюдение за значительным количеством пациентов с болезнью Паркинсона. Фармакодинамические взаимодействия обнаружены не были. Тем не менее следует соблюдать осторожность при одновременном приеме перечисленных лекарственных средств и препарата Сталево.
Другие действующие вещества: антагонисты дофаминовых рецепторов (в т.ч. некоторые нейролептики и противорвотные средства), фенитоин и папаверин могут снизить терапевтический эффект леводопы. Необходим тщательный контроль за пациентами на предмет снижения реакции на лечение в случае одновременного приема указанных препаратов и препарата Сталево.
В силу сродства энтакапона к цитохрому Р450 2С9 in vitro препарат Сталево потенциально может вступить во взаимодействие с действующими веществами, метаболизм которых зависит от данного изофермента, например, с S-варфарином. Исследование взаимодействия данных веществ, проведенное на здоровых добровольцах, не выявило влияния энтакапона на изменения уровней S-варфарина в плазме, при этом АUС R-варфарина увеличилась в среднем на 18% (CI90 — 11-26%). Значения МНО повысились в среднем на 13% (CI90— 6-19%). Рекомендуется контролировать МНО у пациентов, которым на фоне терапии варфарином назначают препарат Сталево.
Другие формы взаимодействия: так как леводопа конкурирует с некоторыми аминокислотами, всасывание препарата Сталево у пациентов на высокобелковой диете может быть нарушено.
Леводопа и энтакапон могут образовывать хелаты с железом в желудочно-кишечном тракте, в силу чего прием препарата Сталево и препаратов железа должен иметь разницу в 2-3 ч.
Данные исследований in vitro: энтакапон связывается с 2-м участком связывания человеческого альбумина, в котором также происходит связывание других медицинских препаратов, включая диазепам и ибупрофен. По данным исследований in vitro, при приеме данных препаратов значительные сдвиги терапевтических концентраций маловероятны. По имеющимся актуальным данным, подобные взаимодействия не зафиксированы.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Согласно современным представлениям симптомы болезни Паркинсона связаны с истощением допамина в полосатом теле. Допамин не проникает через гематоэнцефалический барьер. Леводопа, предшественник допамина, проникает через гематоэнцефалический барьер и облегчает симптомы заболевания. Поскольку леводопа подвергается активному метаболизму в периферических органах, лишь небольшая часть назначенной дозы достигает центральной нервной системы в случае назначения леводопы без ингибиторов ферментов метаболизма. Карбидопа является периферическим ингибитором ДДК, уменьшающим метаболизм леводопы с образованием допамина в периферических органах, и за счет этого для головного мозга становится доступным больше леводопы. При назначении леводопы вместе с ингибитором ДДК декарбоксилирование леводопы снижается, и можно использовать более низкую дозу леводопы, благодаря чему уменьшается частота побочных эффектов, например тошноты. В условиях подавления декарбоксилазы ингибитором ДДК катехол-о-метилтрансфераза (КОМТ) становится важнейшим периферическим метаболическим ферментом, катализирующим превращение леводопы в 3-О-метилдопу (3-ОМД), потенциально вредный метаболит леводопы.
Энтакапон является обратимым, специфичным и, в основном, периферическим ингибитором КОМТ, предназначенным для назначения совместно с леводопой. Энтакапон замедляет клиренс леводопы из кровотока, вследствие чего увеличивается площадь под кривой (AUC), характеризующей фармакокинетический профиль леводопы. Вследствие этого усиливается и продлевается клинический ответ на каждую дозу леводопы.
Фармакокинетика.
Общие характеристики активных компонентов.
Абсорбция/распределение: имеются существенные межгрупповые и внутригрупповые отличия всасывания леводопы, карбидопы и энтакапона. Леводопа и энтакапон быстро всасываются и выводятся. В сравнении с леводопой карбидопа всасывается и выводится медленнее. Биодоступность леводопы составляла 15-33 % в случае приема в отдельности от двух других активных компонентов, биодоступность карбидопы составляла 40-70 %, а энтакапона - 35 % после приема дозы 200 мг перорально. Пища, богатая многочисленными нейтральными аминокислотами, может приводить к задержке и снижению абсорбции леводопы. На всасывание энтакапона пища значительно не влияет. Объемы распределения леводопы (Vd 0,36-1,6 л/кг) и энтакапона (Vdss 0,27 л/кг) достаточно низкие, данные по объему распределения карбидопы отсутствуют.
Леводопа связывается с белками плазмы лишь в незначительной мере, приблизительно на 10-30 %, а карбидопа - приблизительно на 36 %, тогда как энтакапон значительно связывается с белками плазмы (приблизительно 98 %), главным образом с альбумином сыворотки. В терапевтических концентрациях энтакапон не вытесняет другие экстенсивно связанные с белком активные вещества (например, варфарин, салициловую кислоту, фенилбутазон или диазепам) и не вытесняется этими веществами при применении их в терапевтических или более высоких концентрациях.
Метаболизм и выведение: леводопа подвергается активному метаболизму с образованием различных метаболитов; наиболее важными путями являются декарбоксилирование ДОПА-декарбоксилазой (ДДК) и О-метилирование катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ).
Карбидопа метаболизируется с образованием двух метаболитов, которые выводятся с мочой в форме глюкуронидов и неконъюгированных веществ. Экскреция в неизмененном виде составляет 30% от общей экскреции карбидопы с мочой.
Энтакапон почти полностью метаболизируется перед выведением с мочой (10-20 %) и желчью/калом (80-90 %). Основной метаболический путь представляет собой глюкуронидирование энтакапона и его активного метаболита (цис-изомера), содержание которого в плазме составляет приблизительно 5 % от общего энтакапона.
Общий клиренс леводопы составляет 0,55-1,38 л/кг/ч; энтакапона -0,70 л/кг/ч. При раздельном приёме период полувыведения (t1/2) леводопы составляет 0,6-1,3 часа, карбидопы 2 -3 часа и энтакапона 0,4 -0,7 часов.
Благодаря короткому периоду полувыведения при назначении повторных доз леводопы и энтакапона ис