Состав
Один флакон содержит 45 мг (45 мг/0,5 мл) или 90 мг (90 мг/1,0 мл) устекинумаба.
Вспомогательные вещества: сахароза, L-гистидин (в том числе L-гистидина гидрохлорида моногидрат), полисорбат 80, вода для инъекций.
Описание
Опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. Раствор может содержать единичные прозрачные частицы белка.
Фармакотерапевтическая группа
Интерлейкина ингибиторы. Код ATX: L04AC05.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Устекинумаб представляет собой полностью человеческие моноклональные антитела класса IgG1k с молекулярным весом около 148600 дальтон, продуцируемые рекомбинантной клеточной линией и проходящие многоступенчатую очистку, включая инактивацию и удаление вирусных частиц. Устекинумаб обладает высокой специфичностью к субъединице р40 интерлейкинов (ИЛ) человека ИЛ-12 и ИЛ-23. Препарат блокирует биологическую активность ИЛ-12 и ИЛ-23, предотвращая связывание р40 с рецептором ИЛ-12Л-β1, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток. Устекинумаб не может связываться с ИЛ-12 и ИЛ-23, уже связанными с рецептором ИЛ-12Л-р1. Поэтому препарат вряд ли будет воздействовать на комплемент- или антитело-зависимую цитотоксичность клеток, экспрессирующих рецепторы к ИЛ-12 и/или ИЛ-23.
ИЛ-12 и ИЛ-23 являются гетеродимерными цитокинами, которые секретируются активированными антиген-презентирующими клетками, в частности, макрофагами и дендритными клетками. ИЛ-12 активирует NK-клетки, стимулирует дифференциацию CD4+ Т-клеток до Т-хелперов 1 (Th1), а также усиливает выработку интерферона гамма (ИФНγ). ИЛ-23 стимулирует образование Т-хелперов 17 (Th17) и увеличивает секрецию ИЛ-17А, ИЛ-21 и ИЛ-22. Уровни ИЛ-12 и ИЛ-23 повышены в крови и коже у пациентов с псориазом. Концентрация ИЛ12/23р40 в сыворотке крови является фактом дифференциации пациентов с псориатическим артритом, что подтверждает участие ИЛ-12 и ИЛ-23 в патогенезе псориатических заболеваний. Полиморфизм генов, кодирующих ИЛ-23А, ИЛ-23Я и ИЛ-12В, определяет предрасположенность к таким заболеваниям. Кроме того, гены ИЛ-12 и ИЛ-23 имеют повышенную экспрессию в пораженной псориазом коже, и обусловленная ИЛ-12 выработка ИФНγ прямо пропорциональна выраженности псориатического заболевания. Чувствительные к ИЛ-23 Т-клетки обнаруживались в энтезисах на мышиных моделях воспалительного артрита, в которых ИЛ-23 вызывал энтезиальное воспаление.
Препарат Стелара® проявляет клиническую эффективность при псориазе и псориатическом артрите, посредством связывания субъединицы р40 ИЛ-12 и ИЛ-23 и нарушения выработки цитокинов Th1 и Th17, которые являются ключевыми звеньями патогенеза данных заболеваний.
Фармакодинамика
Применение препарата Стелара® приводит к значительному ослаблению гистологических проявлений псориаза, включая гиперплазию и пролиферацию клеток эпидермиса. Эти данные согласуются с клинической эффективностью.
У пациентов с псориазом и/или псориатическим артритом устекинумаб не оказывает существенного влияния на соотношение циркулирующих в крови иммунных клеток, включая клетки памяти и неактивированные Т-клетки, а также на концентрацию цитокинов в крови. Концентрация системных маркеров воспаления у пациентов, принимающих устекинумаб, находится в пределах нормы, а показатели 4 маркеров (MDC, VEGF, MCSF-1 и YKL-40) незначительно отличаются у пациентов, принимающих препарат Стелара®, по сравнению с группой плацебо.
Анализ мРНК, выделенной из биопсийных образцов кожных очагов псориаза исходно и через 2 недели лечения, показал, что применение препарата Стелара® приводило к снижению экспрессии генов, кодирующих его молекулярные мишени - ИЛ-12 и ИЛ-23, а также генов, кодирующих воспалительные цитокины и хемокины - моноцитарный хемотаксический фактор (МСР)-1, фактор некроза опухоли (ТNF)-альфа, интерферон- гамма - индуцибельный белок (IP)-10 и ИЛ-8. Эти данные согласуются со значительным клиническим эффектом лечения у пациентов с псориазом.
Клинический эффект лечения псориаза и псориатического артрита, по-видимому, зависит от концентрации устекинумаба в плазме крови. У пациентов с псориазом с лучшим результатом по шкале оценки площади и тяжести псориаза PASI среднее значение концентрации устекинумаба в плазме крови было выше, чем у больных с меньшим клиническим эффектом. В целом, доля больных, у которых улучшение по шкале PASI достигало 75%, увеличивалась по мере повышения концентрации устекинумаба в плазме крови. У пациентов с псориатическим артритом, достигших оценки ACR 20, наблюдается более высокая средняя концентрация устекинумаба в плазме крови по сравнению с пациентами, не ответившими на лечение. Число пациентов с псориатическим артритом, достигших улучшения по шкале ACR20 и ACR50, увеличивалось по мере повышения концентрации устекинумаба в плазме крови.
Иммунизация
В долгосрочном клиническом исследовании 3 фазы у взрослых пациентов, получавших препарат Стелара® по крайней мере 3,5 года развивался иммунный ответ, схожий с таковым у контрольной группы пациентов, больных псориазом, но не проходящих систематического лечения, при введении вакцины, содержащей пневмококковый полисахарид или противостолбнячной вакцины.
У примерно одинакового количества (%) взрослых пациентов, получающих лечение препаратом Стелара®, и пациентов из контрольной группы достигалась защитная концентрация противопневмококковых и противостолбнячных антител. Титры антител также были примерно одинаковы.
Фармакокинетика
Всасывание
Среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmах) после однократного подкожного введения 90 мг устекинумаба здоровым добровольцам составляло 8,5 дня. У больных псориазом эта величина при дозах препарата 45 или 90 мг была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев.
Абсолютная биодоступность устекинумаба после однократного подкожного введения больным псориазом составила 57,2%.
Распределение
Среднее значение объема распределения устекинумаба в терминальной фазе выведения после однократного внутривенного введения больным псориазом колебалось от 57 до 83 мл/кг.
Метаболизм
Метаболический путь устекинумаба не известен.
Выведение
Средняя величина системного клиренса устекинумаба после однократного внутривенного введения больным псориазом колебалась от 1,99 до 2,34 мл/сут/кг.
Средний период полувыведения (Т1/2) устекинумаба у больных псориазом и/или псориатическим артритом составлял примерно 3 недели, и в разных исследованиях варьировал от 15 до 32 дней.
Линейность
Системная экспозиция устекинумаба (Сmах и площадь под кривой «концентрация-время», AUC) у пациентов с псориазом увеличивалась пропорционально введенным дозам после однократного внутривенного введения доз в диапазоне от 0,09 мг/кг до 4,5 мг/кг, а также после однократного подкожного введения доз в диапазоне от 24 мг до 240 мг.
Изменение концентраций устекинумаба в плазме крови с течением времени после однократных или многократных повторных введений препарата было в основном предсказуемо. Равновесная концентрация устекинумаба в плазме крови достигается к 28-й неделе при предложенном режиме терапии (вторая инъекция 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель). В среднем, равновесная концентрация препарата у пациентов с псориазом составляет 0,21-0,26 мкг/мл для дозы 45 мг и 0,47-0,49 мкг/мл для дозы 90 мг. Кумуляции препарата в сыворотке крови не наблюдалось на протяжении лечения при режиме дозирования 1 инъекция каждые 12 недель.
Влияние массы тела пациента на фармакокинетику препарата
Концентрация препарата в плазме крови зависит от массы тела пациента с псориазом и/или псориатическим артритом. При введении одинаковых доз (45 мг или 90 мг), у пациентов с массой тела более 100 кг средняя концентрация устекинумаба в плазме была меньше, чем у пациентов с массой тела менее 100 кг. Однако средняя минимальная концентрация устекинумаба в плазме крови пациентов с массой тела более 100 кг, которым вводили 90 мг препарата, была сравнима с таковой в группе пациентов с массой тела менее 100 кг, которым вводили 45 мг препарата.
Популяционный фармакокинетический анализ
Кажущийся клиренс (CL/F) и объем распределения (V/F) составляли 0,465 л/сут и 15,7л, соответственно, по данным, полученных у пациентов с псориазом. Период полувыведения (Т1/2) препарата составлял примерно 3 недели. Пол, возраст и принадлежность к той или иной расе не влияли на кажущийся клиренс устекинумаба. На кажущийся клиренс (CL/F) препарата влияла масса тела пациентов, при этом у пациентов с большей массой тела величина CL/F была больше. Средний кажущийся клиренс у пациентов с массой тела более 100 кг был примерно на 55% выше такового у пациентов с меньшей массой тела. Объем распределения (V/F) у пациентов с массой тела более 100 кг был примерно на 37% выше такового у пациентов с меньшей массой тела. Аналогичные результаты получены при подтверждающем анализе популяционных данных среди пациентов с псориатическим артритом.
Было проанализировано влияние коморбидных состояний (сахарный диабет, артериальная гипертензия, гиперлипидемия) на фармакокинетику препарата у пациентов с псориазом. У пациентов с сахарным диабетом величина CL/F была в среднем на 29% выше, чем у здоровых пациентов.
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что существует тенденция увеличения клиренса устекинумаба у пациентов с положительным иммунным ответом. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью отсутствуют.
Концентрация устекинумаба в сыворотке у детей от 12 до 18 лет больных псориазом, принимающих рекомендованную дозу, сравнима с концентрацией устекинумаба у взрослых пациентов с псориазом, принимающих рекомендованную для взрослых дозу, в то время как концентрация устекинумаба в сыворотке у детей больных псориазом, принимающих половину рекомендованной дозы, была ниже чем таковая у взрослых пациентов.
Популяционный фармакокинетический анализ среди пациентов старше 65 лет не выявил влияния возраста на величины кажущегося клиренса (CL/F) и объема распределения (V/F).
Применения алкоголя и табака не влияло на фармакокинетику устекинумаба.
Показания
Бляшечный псориаз
Взрослые пациенты
Лечение пациентов старше 18 лет с умеренной или тяжелой степенью бляшечного псориаза при отсутствии ответа или при наличии противопоказаний или непереносимости к другой системной терапии, включая циклоспорин, метотрексат или псорален с ультрафиолетовым облучением (PUVA).
Дети
Лечение детей в возрасте от 12 лет со средней или тяжелой степенью бляшечного псориаза при отсутствии эффекта от лечения или при непереносимости других методов системной терапии или фототерапии.
Псориатический артрит
Лечение пациентов старше 18 лет с активным псориатическим артритом (ПсА) в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на предыдущую терапию небиологическими болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами.
Противопоказания
Клинически значимая повышенная чувствительность к устекинумабу или любому вспомогательному веществу препарата; Детский возраст до 12 лет (по показанию «бляшечный псориаз»), до 18 лет (по показанию «псориатический артрит»); Беременность и лактация; Серьезные инфекционные заболевания в острой фазе, в том числе туберкулез; Злокачественные новообразования.С осторожностью
Хронические или рецидивирующие паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы. Злокачественные опухоли в анамнезе. Пожилой возраст.Применение во время беременности и лактации
Беременность
В ходе изучения препарата животным вводили дозу в 45 раз превышающую рекомендованную клиническую дозу для человека, при этом не было выявлено явлений тератогенности, врожденных аномалий или отставании в развитии. Однако результаты исследований на животных не всегда применимы к человеку.
Неизвестно, может ли устекинумаб при применении у беременных женщин привести к неблагоприятному влиянию на плод или повлиять на репродуктивную функцию. Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.
Не рекомендуется применять препарат во время беременности, должны быть использованы эффективные методы контрацепции во время и 15 недель после лечения препаратом.
Лактация
Исследования на обезьянах показали, что устекинумаб выделяется с грудным молоком. Неизвестно абсорбируется ли препарат системно после всасывания. Поскольку многие препараты и иммуноглобулины выделяются с грудным молоком, и поскольку препарат Стелара® может вызывать неблагоприятные реакции у грудных детей, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания в период приема препарата или об отмене терапии устекинумабом.
Способ применения и дозы
Препарат Стелара® предназначен для подкожных инъекций.
Взрослые пациенты
Бляшечный псориаз
Рекомендуемая доза составляет 45 мг. Вторую инъекцию делают 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель.
Пациенты с массой тела более 100 кг
У пациентов с массой тела более 100 кг рекомендуемая доза составляет 90 мг. Вторую инъекцию делают 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель. У таких пациентов доза 45 мг также была эффективна, однако в дозе 90 мг препарат показал большую эффективность.
При отсутствии ответа на терапию к 28 неделе рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата.
Коррекция дозы
Пациентам, у которых клиническая эффективность препарата при применении каждые 12 недель выражена недостаточно, следует увеличить дозу препарата до 90 мг каждые 12 недель. В случае если такой режим дозирования не эффективен, дозу препарата 90 мг следует вводить каждые 8 недель.
Возобновление лечения
Возобновление лечения по предложенной схеме - вторая инъекция через 4 недели спустя после первого применения, а затем каждые 12 недель - было так же эффективно, как и впервые проводимая терапия.
Псориатический артрит
Рекомендованная доза составляет 45 мг. Вторую инъекцию делают 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель.
У пациентов с массой тела более 100 кг препарат рекомендуется использовать в дозе 90 мг.
При неэффективности терапии в течение 28 недель рекомендуется рассмотреть целесообразность применения препарата.
Дети (от 12 лет)
Бляшечный псориаз
Рекомендованная доза зависит от массы тела пациента, как показано в таблице 1. Вторую инъекцию делают 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель.
Таблица 1. Рекомендованная доза препарата Стелара® у детей с бляшечным псориазом
| Масса тела | Рекомендованная доза |
| Менее 60 кг | 0,75 мг/кг* |
| От 60 кг до 100 кг | 45 мг |
| Более 100 кг | 90 мг |
* - для расчета необходимого объема препарата (мл) для пациентов с массой тела менее 60 кг используйте следующую формулу: масса тела (кг) × 0,0083 (мл/кг) или смотрите таблицу 2. Рассчитанный объем препарата округляется до сотой доли мл (0,01 мл). Инъекция осуществляется градуированным шприцем вместимостью 1 мл. Для пациентов, которым необходима доза менее 45 мг, препарат Стелара® выпускается во флаконах с дозировкой 45 мг.
Таблица 2. Объемы препарата Стелара® для детей больных псориазом с массой тела менее 60 кг
| Масса тела (кг) | Доза (мг) | Объем препарата (мл) | ||
| 30 | 22,5 | 0,25 | ||
| 31 | 23,3 | 0,26 | ||
| 32 | 24,0 | 0,27 | ||
| 33 | 24,8 | 0,27 | ||
| 34 | 25,5 | 0,28 | ||
| 35 | 26,3 | 0,29 | ||
| 36 | 27,0 | 0,30 | ||
| 37 | 27,8 | 0,31 | ||
| 38 | 28,5 | 0,32 | ||
| 39 | 29,3 | 0,32 | ||
| 40 | 30,0 | 0,33 | ||
| 41 | 30,8 | 0,34 | ||
| 42 | 31,5 | 0,35 | ||
| 43 | 32,3 | 0,36 | ||
| 44 | 33,0 | 0,37 | ||
| 45 | 33,8 | 0,37 | ||
| 46 | 34,5 | 0,38 | ||
| 47 | 35,3 | 0,39 | ||
| 48 | 36,0 | 0,40 | ||
| 49 | 36,8 | 0,41 | ||
| 50 | 37,5 | 0,42 | ||
| 51 | 38,3 | 0,42 | ||
| 52 | 39,0 | 0,43 | ||
| 53 | 39,8 | 0,44 | ||
| 54 | 40,5 | 0,45 | ||
| 55 | 41,3 | 0,46 | ||
| 56 | 42,0 | 0,46 | ||
| 57 | 42,8 | 0,47 | ||
| 58 | 43,5 | 0,48 | ||
| 59 | 44,3 | 0,49 | ||
Детям препарат применяется в условиях стационара.
При неэффективности терапии в течение 28 недель рекомендуется рассмотреть целесообразность применения препарата.
Применение у пожилых пациентов (старше 65 лет)
Из 4135 пациентов, принимавших препарат Стелара®, 252 являлись пациентами в возрасте старше 65 лет (183 пациента с псориазом и 69 - с псориатическим артритом). В ходе клинических исследований не было выявлено влияния возраста на клиренс или объем распределения препарата.
Применение у детей
Безопасность и эффективность устекинумаба у детей младше 12 лет не изучалась.
Применение при почечной и печеночной недостаточности
Изучения препарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводилось.
Указания по введению препарата
Препарат предназначен для подкожного введения.
Препарат не следует смешивать с другими жидкостями для инъекции. Если для введения дозы 90 мг используют 2 флакона по 45 мг препарата, следует сделать 2 последовательные инъекции. При этом вторая инъекция должна быть сделана сразу же после первой. Инъекции следует делать в разные области. Не встряхивайте препарат. Длительное энергичное встряхивание может повредить препарат. Не используйте препарат, если его встряхивали. В начале лечения инъекции препарата Стелара® должен делать только медицинский персонал, однако, в последующем, если врач сочтет это возможным, сам пациент или его опекуны могут делать инъекции препарата Стелара®, соблюдая все необходимые предосторожности и пройдя предварительно обязательное обучение технике подкожных инъекций, с последующим контролем врача.
У детей в возрасте от 12 до 18 лет все инъекции должны проводиться медицинским персоналом.
Рекомендованными местами для инъекции являются верхняя часть бедра или область живота примерно 5 см ниже пупка. Также можно использовать область плеча (см. Рис 1). Следует избегать инъекций в область, пораженную псориазом.
Рис. 1 Рекомендованные места для инъекции
Перед введением препарата внимательно осмотрите содержимое флакона. Раствор должен быть опалесцирующим от бесцветного до светло-желтого цвета, может содержать единичные прозрачные частицы белка. При изменении цвета, помутнении или наличии твердых частиц раствор использовать нельзя.
Тщательно вымойте руки и обработайте место инъекции ватным тампоном, смоченным антисептиком. Не прикасайтесь к этой зоне до того, как сделаете инъекцию.
Рис. 2
Снимите защитный колпачок с флакона с препаратом (Рис. 2). Не снимайте резиновый колпачок. Протрите резиновый колпачок ватным тампоном, смоченным антисептиком. Снимите защитный колпачок с иголки шприца (шприц не входит в комплект упаковки препарата). Не допускайте контакта иголки с посторонними предметами и не трогайте
Поставьте флакон с препаратом на ровную поверхность и воткните иглу шприца в резиновый колпачок флакона. Переверните флакон с препаратом и воткнутым в него шприцом как это показано на рисунке 3.
Рис. 3
Для введения взрослым пациентам или детям в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела более 60 кг, наберите всё содержимое флакона в шприц. Объем препарата для введения детям в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела менее 60 кг должен быть предварительно рассчитан медицинским персоналом. Во избежание попадания пузырьков воздуха в шприц, кончик иглы, пока вы набираете препарат в шприц, всегда должен находиться в жидкости.
Выньте шприц из флакона. Держите шприц иголкой в направлении от себя и проверьте наличие в нем пузырьков воздуха. При наличии пузырьков воздуха в шприце осторожно постучите по стенке шприца, пока пузырьки воздуха не переместятся вверх (Рис.4).
Рис. 4
Надавите на поршень шприца, чтобы выпустить пузырьки воздуха. Не кладите шприц и не допускайте контакта иглы с посторонними предметами.
Аккуратно зажмите кожу в области инъекции между большим и указательным пальцами. Не зажимайте сильно. Воткните иголку в кожу и медленно опустите поршень шприца до предела (Рис.5).
Рис. 5
После этого отпустите кожу и осторожно выньте иглу. Из места инъекции может выделиться небольшое количество крови. Это нормально. Приложите ватный тампон, смоченный антисептиком, к месту инъекции и подержите несколько секунд. Не трите место инъекции. При необходимости заклейте пластырем.
Неиспользованное количество препарата должно быть уничтожено. Использованный шприц, иглу и флакон необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями по уничтожению такого рода отходов. Повторное использование шприца, иглы или флакона запрещено. Флаконы могут быть выброшены с обычным мусором.
Побочные эффекты
Побочные эффекты у взрослых пациентов
Наиболее частыми неблагоприятными явлениями (> 5 %) в контролируемых и не контролируемых клинических исследованиях применения препарата взрослыми пациентами при псориазе и псориатическом артрите были назофарингит, головная боль и инфекции верхних дыхательных путей. Большинство этих явлений были умеренно выраженными и не требовали прекращения лечения.
Далее представлены нежелательные явления из данных клинических исследований с участием взрослых пациентов, а также нежелательные явления, выявленные в ходе пострегистрационного применения препарата Стелара®. Побочные действия препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), включая единичные случаи.
Инфекции:
Часто: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.
Нечасто: воспаление подкожной жировой клетчатки, одонтогенные инфекции, опоясывающий лишай, вирусные инфекции верхних дыхательных путей, вульвовагинальные грибковые инфекции.
В плацебо-контролируемых исследованиях у больных с псориазом и/или псориатическим артритом частота инфекции и серьезной инфекции при применении препарата Стелара® и плацебо была одинакова (частота инфекции - соотв. 1,38 и 1,35 случая на человеко-год лечения, частота серьезных инфекций - соотв. 0,03 (27/829) и 0,03 (11/385) случая на человеко-год лечения).
В ходе клинических исследований контролируемых и неконтролируемых периодов псориаза и псориатического артрита, основываясь на 10953 человеко-лет лечения у 5884 пациентов, средний период наблюдения составил 0,99 год; 3,2 года - при исследованиях псориаза, 1,0 год - при исследованиях псориатического артрита. Частота инфекций при применении препарата Стелара® составляла 0,91 случая на человеко-год лечения. Частота возникновения серьезной инфекции составляла 0,02 случая на человеко-год лечения (178/10953). Серьезные инфекции включали анальный абсцесс, воспаление подкожной жировой клетчатки, пневмонию, дивертикулит, гастроэнтерит и вирусные инфекции.
В клинических исследованиях у пациентов с латентным туберкулезом, которые одновременно принимают изониазид, туберкулез не развивался.
Психические нарушения.
Нечасто: депрессия.
Со стороны центральной нервной системы:
Часто: головокружение, головная боль.
Нечасто: поражение лицевого нерва.
Со стороны дыхательной системы:
Часто: боль в горле и гортани.
Нечасто: заложенность носа.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто: диарея, тошнота, рвота.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто: зуд.
Нечасто: шелушение кожи, акне.
Редко: эксфолиативный дерматит.
Со стороны костно-мышечной системы:
Часто: боль в спине, миалгия, артралгия.
Общие расстройства и реакции в месте введения:
Часто: усталость, эритема в месте введения, боль в месте введения.
Нечасто: реакции в месте введения (включая кровоизлияние, гематому, уплотнение, припухлость и зуд), астения.
Злокачественные опухоли
В 3-х клинических плацебо-контролируемых исследованиях у больных с псориазом и псориатическим артритом частота развития злокачественных опухолей (не включая немеланомную форму рака кожи) у пациентов, получавших устекинумаб и плацебо, составляла соотв. 0,12 (1/829) и 0,26 (1/385) случая на 100 человек/год. Частота развития иных, чем меланома, форм рака кожи при применении препарата Стелара® и плацебо составляла соотв. 0,48 (4/829) и 0,52 (2/385) случая на 100 человек/год. Частота развития злокачественных опухолей у больных, получавших препарат Стелара®, была сравнима с частотой возникновения опухолей среди населения в целом.
В ходе клинических исследований контролируемых и неконтролируемых периодов псориаза и псориатического артрита, основываясь на 10935 человеко-лет лечения у 5884 пациентов, средний период наблюдения составил 1,0 год; 3,2 года - при исследованиях псориаза, 1,0 год - при исследованиях псориатического артрита. Злокачественные опухоли, за исключением немеланомного рака кожи, были зарегистрированы у 58 пациентов за 10935 человеко-лет наблюдения (частота - 0,53 на 100 человеко-лет наблюдения у пациентов, получающих препарат Стелара®). Частота развития злокачественных опухолей (не включая немеланомную форму рака кожи), зарегистрированная у пациентов, получающих препарат Стелара®, была сравнима с частотой возникновения опухолей среди населения в целом (стандартизованный коэффициент развития = 0,92 [95% доверительный интервал: 0,69, 1,20], с учетом возраста, пола и расы).
Наиболее часто, помимо немеланомного рака кожи, наблюдались злокачественные опухоли простаты, кишечника, молочных желез и меланома.
Частота развития немеланомного рака кожи была 0,49 на 100 человеко-лет наблюдения у пациентов, получающих препарат Стелара® (53 пациента за 10919 человеко-лет наблюдения). Соотношение пациентов с базально- и плоскоклеточным раком кожи (4:1) сопоставимо с соотношением, ожидаемым среди населения в целом (см. Особые указания).
Реакции гиперчувствительности
В клинических исследованиях сыпь и крапивница наблюдались менее чем у 1 % больных.
Иммуногенность
В клинических исследованиях у 12,4 % пациентов, получавших препарат Стелара®, формировались антитела к устекинумабу. Явной корреляции между формированием антител и наличием реакций в месте инъекции не обнаружено. При наличии антител к устекинумабу пациенты чаще имели более низкую эффективность препарата, хотя наличие антител не исключает достижения клинического эффекта. Большинство пациентов с псориазом, имевших антитела к устекинумабу, обладали также и нейтрализующими такие антитела антителами.
Побочные эффекты у детей
Безопасность препарата Стелара® изучена у 110 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет при длительности терапии до 60 недель. Нежелательные реакции, наблюдаемые у детей, сходны с таковыми у взрослых.
Нежелательные явления, выявленные в пострегистрационном применении препарата Стелара®
Со стороны иммунной системы:
Нечасто: реакции гиперчувствительности (включая сыпь и крапивницу);
Редко: серьезные реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию и ангионевротический отек).
Инфекции и паразитарные заболевания:
Нечасто: инфекции нижних дыхательных путей.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
Нечасто: пустулезный псориаз.
Редко: псориатическая эритродермия.
Передозировка
Во время проведения клинических исследований пациентам однократно внутривенно вводили дозы до 6 мг/кг без развития дозолимитирующей токсичности. В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние больного для выявления признаков и симптомов побочных эффектов и при их развитии следует немедленно начинать соответствующую симптоматическую терапию.
Взаимодействия
Исследования лекарственного взаимодействия на людях не проводились.
Для оценки влияния наиболее часто совместно применяемых препаратов, таких как парацетамол (ацетаминофен), ибупрофен, ацетилсалициловая кислота, метформин, аторвастатин, напроксен, левотироксин и гидрохлоротиазид на фармакокинетику устекинумаба, был проведен популяционный фармакокинетический анализ в рамках исследований III фазы с участием пациентов с псориазом. Какого-либо взаимодействия между совместно применяемыми лекарственными средствами не установлено.
Метотрексат, нестероидные противовоспалительные препараты и оральные кортикостероиды, или предшествующее воздействие анти-ФНО (anti-TNF) - альфа при совместном применении с устекинумабом не повлияли на его фармакокинетику у пациентов с псориатическим артритом.
Эффекты ИЛ-12 и ИЛ-23 на ферменты CYP450 были изучены in vitro на гепатоцитах человека. Исследование