Инструкция по применению Тафинлар капсулы (капли): описание, состав, ФТГ, МНН

действующее вещество:

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.

Состав капсулы из гипромеллозы: гипромеллоза, железа оксид красный E712, титана диоксид Е 171.

Состав чернил: шеллак, железа оксид черный Е172, н-бутиловый спирт, изопропиловый спирт, пропиленгликоль, аммония гидроксид.

Капсулы 50 мг:

Твердые непрозрачные капсулы с корпусом и крышечкой темно-красного цвета; на крышечке капсулы черными чернилами нанесено «GS ТЕW», на корпусе капсулы - «50 mg». Содержимое капсул представляет собой порошок от белого до почти белого цвета. Капсулы 75 мг:

Твердые непрозрачные капсулы с корпусом и крышечкой темно-розового цвета; на крышечке капсулы черными чернилами нанесено «GS LHF» на корпусе капсулы - «75 mg». Содержимое капсул представляет собой порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, протеинкиназы ингибитор. Код АТХ: L01XE23.

Показания к применению

∙ Дабрафениб для монотерапии и в комбинации с траметинибом для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.

∙ Дабрафениб в комбинации с траметинибом показан для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) с мутацией гена BRAF V600.

Повышенная чувствительность к дабрафенибу или другим компонентам, входящим в состав препарата.

Способ применения и дозы

Лечение дабрафенибом следует начинать и проводить только под наблюдением врача с опытом применения противоопухолевых лекарственных средств.

Перед началом применения дабрафениба при монотерапии или при терапии в комбинации с траметинибом необходимо получить подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента. Эффективность и безопасность дабрафениба при лечении меланомы с мутацией гена BRAF «дикого» типа или при лечении НМРЛ с мутацией гена BRAF «дикого» типа не установлена. Дабрафениб не следует применять у пациентов с меланомой или у пациентов с НМРЛ с мутацией гена BRAF «дикого» типа.

Рекомендуемая доза дабрафениба как в качестве монотерапии, так и в комбинации с траметинибом составляет 150 мг (2 капсулы по 75 мг) два раза в сутки. Это соответствует общей суточной дозе 300 мг. Рекомендуемая доза траметиниба, применяемого в комбинации с дабрафенибом, составляет 2 мг один раз в сутки.

Продолжительность лечения

Рекомендуется, чтобы пациенты продолжали лечение дабрафенибом до того момента, пока пациенты получают пользу или пока не разовьется неприемлемая токсичность.

Пропущенные дозы

В случае пропуска дозы дабрафениба ее не следует принимать, если до следующего запланированного приема остается менее шести часов. Если доза траметиниба пропущена, когда дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, дозу траметиниба необходимо принять, только если остается больше 12 часов до следующей запланированной дозы.

Смотрите инструкцию по применению траметиниба для получения информации о способе применения в комбинации с дабрафенибом.

Коррекция дозы

Монотерапия и терапия в комбинации с траметинибом

Для контроля нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение лечения (смотрите таблицы 1 и 2).

Изменение дозы или прерывание терапии не рекомендуется при развитии таких нежелательных реакций, как плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) или новый случай первичной меланомы (см. раздел «Меры предосторожности»).

Необходимо прервать терапию, если температура пациента ≥38,5оC. Необходимо обследовать пациента на предмет признаков и симптомов инфекции (см. раздел «Меры предосторожности»).

Рекомендуемая схема уменьшения дозы и рекомендации по коррекции дозы представлены в таблице 1 и таблице 2 соответственно.

Таблица 1. Рекомендуемая схема уменьшения дозы

Корректировка дозы для дабрафениба ниже 50 мг два раза в день не рекомендуется, независимо от того, применяется ли он в монотерапии или в комбинации с траметинибом.

Корректировка дозы для траметиниба ниже 1 мг один раз в день не рекомендуется, когда он применяется в комбинации с дабрафенибом.

*См. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства, содержащего траметиниб.

Таблица 2. Схема коррекции дозы в зависимости от степени тяжести нежелательных реакций

– степень тяжести нежелательных реакций оценивается по шкале Стандартных критериев оценки нежелательных реакций (СТС-АЕ), версия 4.0.

После достижения контроля над нежелательными реакциями возможно увеличение дозы, которое проводится поэтапно в порядке обратном, указанному в таблицах 1 и 2. Доза дабрафениба не должна превышать 150 мг 2 раза в сутки.

При возникновении токсических реакций при терапии дабрафенибом в комбинации с траметинибом следует либо снизить дозу обоих препаратов, либо прервать или полностью прекратить лечение обоими препаратами, за исключением случаев, описанных ниже. Исключения, когда коррекция дозы необходима только для одного из двух препаратов, более подробно описаны ниже для лихорадки, увеита, некожных злокачественных новообразований, позитивных по мутации RAS (в основном, связанные с применением дабрафениба); снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), окклюзии вен сетчатки (ОВС), отслойки пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) и интерстициальной болезни легких (ИБЛ)/пневмонита (в основном, связанные с применением траметиниба).

Лихорадка

Лечение дабрафенибом, как при монотерапии, так и при комбинированной терапии с траметинибом следует прервать при повышении температуры тела ≥ 38,5оС; при этом лечение траметинибом следует продолжать в той же дозе. Следует начать применение жаропонижающих средств, таких как ибупрофен или парацетамол. В случае неэффективности жаропонижающих препаратов следует рассмотреть возможность применения пероральных глюкокортикостероидов. Необходимо провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов инфекции (см. раздел «Меры предосторожности»).

Прием дабрафениба может быть возобновлен после нормализации температуры тела в сочетании с соответствующей профилактикой жаропонижающими препаратами. При возобновлении лечения прием дабрафениба рекомендован в той же дозе.

Дозу дабрафениба следует снизить на один уровень в случае повторного развития лихорадки и/или в случае, если лихорадка сопровождалась другими тяжелыми симптомами, включая обезвоживание, артериальную гипотензию или почечную недостаточность.

Увеит

В случае развития увеита коррекции дозы дабрафениба не требуется, если воспалительный процесс хорошо контролируется применением препаратов для местного применения. При отсутствии ответа на лечение увеита офтальмологическими препаратами для местного применения следует прервать применение дабрафениба с последующим возобновлением после купирования местного воспалительного процесса. Возобновлять применение дабрафениба следует в дозе, уменьшенной на один уровень. При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом модификации дозы траметиниба не требуется.

Некожные злокачественные новообразования с положительной RAS-мутацией

Необходимо оценить соотношение пользы и риска, прежде чем продолжать терапию дабрафенибом у пациентов с некожными злокачественными новообразованиями с наличием RAS-мутации. Изменение дозы траметиниба не требуется в случае применения в комбинации с дабрафенибом (см. раздел «Меры предосторожности»).

Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка

Если дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, в случае развития бессимптомного абсолютного снижения ФВЛЖ более чем на 10% от исходного уровня, с показателем фракции выброса ниже нижней границы нормы, прием траметиниба следует прервать (см. инструкцию по применению траметиниба относительно рекомендаций по изменению дозы), а терапию дабрафенибом можно продолжать в той же дозе.

Окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС)

При возникновении у пациентов нарушений зрения, таких как снижение центрального зрения, помутнение зрения или потеря зрения в любое время в течение терапии с применением дабрафениба и траметиниба, необходимо корректировать дозу траметиниба (см. инструкцию по применению траметиниба). Изменение дозы дабрафениба не требуется в случае приема его в комбинации с траметинибом при подтвержденных случаях ОВС или ОПЭС.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/Пневмонит

Рекомендации по изменению дозы траметиниба у пациентов, получающих дабрафениб в комбинации с траметинибом при предполагаемой ИЛБ или пневмонии, включая пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами легочных заболеваний и новыми результатами обследований, к которым относятся кашель, одышка, гипоксия, плевральный выпот или инфильтраты, приведены в инструкции по применению траметиниба. Изменение дозы дабрафениба не требуется в случае его применения в комбинации с траметинибом при подтвержденных случаях ИЛБ или пневмонии.

Особые группы пациентов

Дети

Эффективность и безопасность дабрафениба у детей (младше 18 лет) не установлена. Какие-либо данные отсутствуют. Применение дабрафениба у детей не рекомендуется. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

У пациентов старше 65 лет коррекции начальной дозы не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени коррекции дозы не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции почек легкой и средней степени на клиренс дабрафениба и концентрацию его метаболитов после приема внутрь (см. раздел «Фармакокинетика»). В связи с отсутствием клинических данных по применению дабрафениба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени коррекции дозы препарата Тафинлар не требуется. В связи с отсутствием клинических данных по применению дабрафениба у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Поскольку основными путями выведения дабрафениба являются метаболизм в печени с последующей экскрецией с желчью, у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени повышен риск увеличения экспозиции дабрафениба. Следует с осторожностью применять дабрафениб у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени в случае монотерапии или комбинации с траметинибом.

Пациенты не европеоидной расы

Собранные данные по безопасности и эффективности дабрафениба у пациентов не европеоидной расы имеют ограниченный характер. По результатам популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено значимых различий в фармакокинетике дабрафениба между представителями монголоидной и европеоидной рас. Пациентам монголоидной расы корректировка дозы дабрафениба не требуется.

Способ применения

Капсулы необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Запрещается разжевывать или открывать капсулы, а также смешивать с пищей или жидкостями по причине химической нестабильности дабрафениба.

Препарат следует принимать по меньшей мере за один час до или через два часа после еды, чтобы интервал между приемом доз составлял приблизительно 12 часов. Следует принимать препарат в одно и то же время каждый день.

При применении дабрафениба и траметиниба в комбинации однократную суточную дозу траметиниба следует принимать в одно и то же время каждый день с утренней или вечерней дозой дабрафениба.

При рвоте после приема дабрафениба пациент не должен принимать дозу снова. Пациент должен, руководствуясь порядком приема, принять следующую дозу в установленное время.

Когда дабрафениб назначается в комбинации с траметинибом, прежде чем начинать комбинированную терапию, необходимо обратиться к инструкции по применению траметиниба для получения дополнительной информации о мерах предосторожности, связанных с лечением траметинибом.

Тест на подтверждение наличия мутации BRAF V600

Эффективность и безопасность дабрафениба у пациентов с меланомой с мутацией гена BRAF «дикого» типа или НМРЛ с мутацией гена BRAF «дикого» типа не устанавливалась, следовательно, не следует применять дабрафениб у пациентов с меланомой с BRAF «дикого» типа или НМРЛ с BRAF «дикого» типа (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Дабрафениб в комбинации с траметинибом у пациентов с меланомой, у которых заболевание прогрессировало при терапии ингибитором BRAF

Есть лишь ограниченные данные о пациентах, принимавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, у которых заболевание прогрессировало при предшествующем приеме ингибитора BRAF. Эти данные показывают, что эффективность комбинации может быть ниже у таких пациентов. Следовательно, у такой популяции пациентов, которые ранее получали ингибитор BRAF, следует рассматривать другие способы лечения перед назначением сочетания дабрафениба с траметинибом. Последовательность режимов лечения после прогрессирования во время терапии ингибиторами BRAF не была установлена.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг Безопасность и эффективность траметиниба в комбинации с дабрафенибом у пациентов с меланомой, позитивной по мутации BRAF V600, с метастазами в головной мозг, не оценивались.

Новые злокачественные новообразования

Когда дабрафениб применяется в монотерапии или в комбинации с траметинибом, могут возникать новые злокачественные новообразования кожи и других органов. Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК)

У пациентов, получавших дабрафениб, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, сообщалось о случаях ПКРК (включая кератоакантому). При монотерапии препаратом Тафинлар возникновение ПКРК отмечено у 10% пациентов с метастатической меланомой, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила 60 дней. При комбинированной терапии дабрафенибом с траметинибом возникновение ПКРК отмечено у 2 % пациентов, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила от 223 дня (диапазон от 56 до 510 дней).

Следует оценить состояние кожных покровов перед началом лечения дабрафенибом с последующим ежемесячным контролем на протяжении всего курса лечения и в период до 6 месяцев после лечения ПКРК. Мониторинг должен выполняться в течение 6 месяцев после прекращения применения дабрафениба или до начала применения другой противоопухолевой терапии. При подтверждении диагноза ПКРК следует провести хирургическое лечение пораженного участка, терапию дабрафенибом или комбинацией дабрафениба с траметинибом следует продолжить без коррекции дозы. Пациенту необходимо сообщить лечащему врачу о возникновении новых очагов поражения на коже.

Новые случаи первичной меланомы

Сообщалось о возникновении новых случаев первичной меланомы у пациентов, принимавших дабрафениб. В клинических исследованиях данные случаи выявлялись в течение первых 5 месяцев терапии и не требовали коррекции лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожных покровов (по схеме, описанной для ПКРК).

Некожные злокачественные образования

In vitro наблюдалась парадоксальная активация МАР-киназного сигнального каскада в клетках с «диким» типом BRAF с RAS мутацией, подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих дабрафениб. Случаи развития злокачественных образований, позитивных по мутации RAS были зарегистрированы в клинических исследованиях с применением других ингибиторов BRAF (хронический миеломоноцитарный лейкоз и некожный ПКР головы и шеи), исследованиях монотерапии дабрафенибом (аденокарцинома поджелудочной железы, аденокарцинома желчного протока) а также в исследованиях по применению дабрафениба в комбинации с ингибитором МЕК-киназы, траметинибом (колоректальный рак, рак поджелудочной железы).

До начала применения лечения пациенты должны пройти обследование головы и шеи с осмотром слизистой оболочки полости рта и пальпацией лимфатических узлов, компьютерной томографией органов грудной клетки / брюшной полости как минимум. Во время лечения необходимо выполнять мониторинг пациентов в зависимости от конкретного клинического случая, который может включать обследование головы и шеи каждые 3 месяца и компьютерную томографию органов грудной клетки / брюшной полости каждые 6 месяцев. Рекомендуется обследование анальной области и гинекологическое обследование (у женщин) перед началом и в конце лечения или в случае клинических показаний. С учетом клинических показаний необходимо выполнять анализ крови.

Прежде чем начать применение дабрафениба у пациентов с ранее имевшимся или сопутствующим злокачественным новообразованием иной локализации, позитивному по мутации RAS, необходимо оценить пользу/риск. При применении добрафениба в комбинации с траметинибом коррекции дозы последнего не требуется. Следует продолжить контроль состояния пациента с целью выявления вторичных/рецидивирующих RAS-положительных злокачественных новообразований иной локализации на период до 6 месяцев после отмены терапии дабрафенибом или вплоть до начала иной противоопухолевой терапии. В отношении выявленных отклонений от нормы должны применяться меры в соответствии с клинической практикой.

Кровотечение

Явления кровотечения, включая тяжелые кровотечения, возникали у пациентов, принимающих комбинацию дабрафениба и траметиниба (см. раздел «Побочное действие»). В случае развития симптомов кровотечения необходимо незамедлительное лечение (см. инструкцию по применению траметиниба).

Нарушение зрения

В ходе клинических исследований сообщалось об офтальмологических реакциях, включая увеит, иридоциклит и/или ирит, у пациентов, получающих терапию дабрафенибом в монотерапии и в комбинации с траметинибом. Во время проведения терапии необходимо регулярно контролировать у пациентов наличие жалоб и симптомов со стороны органа зрения (таких как нечеткость зрения, светобоязнь и боль глаз).

Изменение доз не требуется при условии, что воспаление глаз контролируется эффективными методами местного лечения. Если увеит не поддается офтальмологическому местному лечению, временно прекратить применение дабрафениба до тех пор, пока не пройдет воспаление, и затем возобновить применение дабрафениба в дозе, сниженной на один уровень. После постановки диагноза увеит изменение дозы траметиниба не требуется в случае его применения в комбинации с дабрафенибом.

ОПЭС и ОВС могут возникать при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом (см. инструкцию по применению траметиниба, раздел «Меры предосторожности»). После постановки диагноза ОПЭС и ОВС, в случае применения комбинации с траметинибом, изменение дозы дабрафениба не требуется.

Лихорадка

У пациентов, получавших дабрафениб как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, отмечалось появление лихорадки. У 1% пациентов в клинических исследованиях с применением дабрафениба в монотерапии были выявлены серьезные явления повышения температуры, не связанного с инфекциями, определяемые как лихорадка, сопровождающаяся тяжелой мышечной ригидностью, обезвоживанием, артериальной гипотензией, и/или острой почечной недостаточностью. Возникновение этих серьезных явлений повышения температуры, не связанного с инфекциями, обычно происходило в течение первого месяца применения дабрафениба в монотерапии. Пациенты с серьезными явлениями повышения температуры, не связанного с инфекциями, хорошо отвечали на прерывание приема дозы и/или уменьшения дозы и поддерживающее лечение. При терапии в комбинации препаратов частота возникновения и тяжесть лихорадки увеличиваются.

У пациентов с метастатической меланомой, которые получали дабрафениб в комбинации с траметинибом, в половине случаев первые эпизоды лихорадки отмечались в первый месяц терапии, при этом приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечалось 3 или более эпизодов лихорадки.

Терапия с применением дабрафениба должна быть временно прекращена, если температура пациента составляет > 38,5°С (см. таблицу 2 раздела «Способ применения и дозы»). Необходимо обследовать пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции. Как только лихорадка пройдет, применение дабрафениба можно возобновить, с соблюдением соответствующей профилактики с использованием нестероидных противовоспалительных лекарственных средств или парацетамола. Если одних жаропонижающих средств недостаточно, должно рассматриваться применение пероральных кортикостероидов. Если лихорадка связана с другими тяжелыми признаками и симптомами, применение дабрафениба должно быть возобновлено в уменьшенной дозе, как только лихорадка пройдет, и в соответствии с клинической практикой, (см. раздел «Способ применения и дозы»). Изменение дозы траметиниба не требуется в случае его применения в комбинации с дабрафенибом.

Снижение ФВЛЖ/Дисфункция левого желудочка

В клинических исследованиях у пациентов, получавших траметиниб, отмечалось снижение ФВЛЖ. Для получения дополнительной информации необходимо ознакомится с инструкцией по применению траметиниба, раздел «Меры предосторожности». Изменение дозы дабрафениба не требуется в случае применения в комбинации с траметинибом.

Нарушение функции почек

Почечная недостаточность выявлялась у < l% пациентов, получающих лечение дабрафенибом в монотерапии, и у ≤ 1% пациентов, получающих лечение дабрафенибом в комбинации с траметинибом. Наблюдаемые случаи, в основном, были связаны с лихорадкой и обезвоживанием, и имелся хороший ответ на прерывание применения дозы и применение общих поддерживающих мер. Сообщалось о гранулематозном нефрите (см. раздел «Побочное действие»). Во время проведения лечения необходимо осуществлять у пациентов регулярный контроль креатинина сыворотки. Если уровень креатинина повышается, может возникнуть необходимость прервать прием дабрафениба в соответствии с клиническими показаниями. Дабрафениб не исследовался у пациентов с почечной недостаточностью (определяется как уровень креатинина > 1,5 х верхняя граница нормы (ULN)), таким образом, в данной ситуации необходимо проявлять осторожность.

Нежелательные явления со стороны печени/нарушения функции печени

В клинических исследованиях с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени (см. раздел «Побочное действие»). Рекомендуется, чтобы у пациентов, получающих терапию дабрафенибом в комбинации с траметинибом, осуществлялся мониторинг функции печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом. Впоследствии мониторинг печени можно продолжать по клиническим показаниям. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию по применению траметиниба.

Артериальная гипертензия

В связи с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом у пациентов с существующей ранее гипертонией или при ее отсутствии сообщалось о повышениях давления крови (см. раздел «Побочное действие»). Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению траметиниба.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/Пневмонит

Случаи пневмонии или ИЛБ сообщались в клинических исследованиях с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению траметиниба, раздел «Меры предосторожности». Если дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, терапию с применением дабрафениба можно продолжать в той же дозе.

Сыпь

Сыпь наблюдалась примерно у 25% пациентов в клинических исследованиях, когда дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению траметиниба, раздел «Меры предосторожности».

Рабдомиолиз

Рабдомиолиз наблюдался у пациентов, принимающих дабрафениб в комбинации с траметинибом (см. раздел «Побочное действие»). Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению траметиниба, раздел «Меры предосторожности».

Панкреатит

Панкреатит наблюдался менее чем у 1% пациентов, получавших дабрафениб при монотератии и в комбинации с траметинибом в клинических исследованиях лечения меланомы, и у около 4% пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом в клинических исследованиях лечения НМРЛ. В одном из случаев состояние возникло при применении дабрафениба в первый день лечения, и возникло снова при повторном применении препарата в уменьшенной дозе. Необходимо немедленно обследовать пациентов с жалобами на боль в животе неясной этиологии с определением активности амилазы и липазы в сыворотке крови. Следует тщательно наблюдать пациента при возобновлении лечения дабрафенибом после эпизода панкреатита.

Тромбоз глубоких вен (ТГВ)/эмболия легочной артерии (ЭЛА)

Эмболия легочной артерии или тромбоз глубоких вен могут возникнуть в случае, когда дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом. Если у пациента развиваются симптомы легочной эмболии или тромбоза глубоких вен, такие как затруднение дыхания, боль в груди или отек рук или ног, они должны незамедлительно обратиться за медицинской помощью. При угрожающей жизни эмболии легких лечение траметинибом и дабрафенибом следует окончательно прекратить.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Случаи колита и перфорации желудочно-кишечного тракта, включая случаи с летальным исходом, сообщались у пациентов, принимающих дабрафениб в комбинации с траметинибом (см. раздел «Побочное действие»). Для получения дополнительной информации ознакомьтесь с инструкцией по применению траметиниба, раздел «Меры предосторожности».

Воздействие других лекарственных средств на дабрафениб

Дабрафениб является субстратом СYР2С8 и СYР3А4. Если возможно, необходимо избегать применения потенциальных индукторов этих изоферментов, поскольку эти средства могут снижать эффективность дабрафениба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Воздействие дабрафениба на другие лекарственные средства

Дабрафениб является индуктором метаболизирующих ферментов, который может приводить к утрате эффективности многих широко применяемых лекарственных препаратов (см. примеры в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Таким образом, при инициировании лечения с применением дабрафениба существенным является оценка использования препарата. Как правило, следует избегать сопутствующего применения дабрафениба с лекарственными препаратами, являющимися чувствительными субстратами определенных метаболизирующих ферментов или транспортеров, если невозможно осуществлять мониторинг эффективности и корректировку дозы.

Сопутствующее применение дабрафениба с варфарином приводит к снижению воздействия варфарина. Рекомендуется проявлять осторожность и осуществлять дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения в случае, когда дабрафениб применяется одновременно с варфарином, и при прекращении применения дабрафениба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Сопутствующее применение дабрафениба с дигоксином может приводить к снижению воздействия дигоксина. Рекомендуется проявлять осторожность и осуществлять дополнительный мониторинг дигоксина, когда дигоксин (субстрат транспортера) применяется одновременно с дабрафенибом и при прекращении применения дабрафениба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Краткий обзор профиля безопасности

Данные по безопасности дабрафениба в монотерапии были интегрированы из пяти клинических исследований и включали 578 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600, принимающих дабрафениб 150 мг два раза в сутки. Наиболее частыми (с частотой ≥ 15%) нежелательными явлениями при применении дабрафениба были гиперкератоз, головная боль, лихорадка, артралгия, утомляемость, тошнота, папиллома, алопеция, сыпь и рвота.

Комбинированная терапия дабрафенибом и траметинибом

Безопасность комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом оценивали в объединенной выборке для оценки безопасности из 641 пациента с неоперабельной или с метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 и распространенным НМРЛ, получавших лечение Тафинларом в дозе 150 мг перорально два раза в сутки и