Описание
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой голубого цвета.
Состав
1 таблетка содержит:
активное вещество: 200 мг эмтрицитабина, 300 мг тенофовира дизопроксил фумарата (эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила);
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат, крахмал прежелатинизированный 1500, кроскармеллоза натрия, магния стеарат;
состав оболочки: Opadry Blue II 32K80963 (лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), триацетин, краситель индигокармина алюминиевый лак (Е132)).
активное вещество: 200 мг эмтрицитабина, 300 мг тенофовира дизопроксил фумарата (эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила);
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат, крахмал прежелатинизированный 1500, кроскармеллоза натрия, магния стеарат;
состав оболочки: Opadry Blue II 32K80963 (лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), триацетин, краситель индигокармина алюминиевый лак (Е132)).
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные средства для системного применения. Комбинации противовирусных препаратов для лечения ВИЧ инфекции.
Код АТX: J05AR03
Код АТX: J05AR03
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Эмтрицитабин - это нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотид) аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита В. Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием клеточных ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир могут быть полностью фосфорилированы при одновременном присутствии в клетках. Эмтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентно ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что приводит к прекращению синтеза цепи ДНК.
Эмтрицитабин и тенофовир дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих, не наблюдалось признаков токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo.
Противовирусная активность in vitro
При использовании комбинации эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата in vitro отмечался синергизм противовирусной активности. В исследованиях комбинированного применения препарата с ингибиторами протеаз ВИЧ и с нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 отмечались аддитивные или синергические эффекты.
Резистентность
In vitro: В исследованиях in vitro и у некоторых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, наблюдалась резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру в связи с развитием мутаций M184V/I или K65R, соответственно.
Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутацией M184V/1 были кросс-резистентными к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R может также быть отобрана абакавиром или диданозином и приводит к сниженной чувствительности к этим средствам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Пациентам с ВИЧ-1, которые имеют мутацию K65R, следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата. Кроме того, замещение K70E в обратной транскриптазе ВИЧ-1 было отобрано тенофовиром и приводит к низкоуровневой пониженной восприимчивости к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру. ВИЧ-1, экспрессирующий три или более мутаций, связанных с аналогом тимидина (thymidine analogue associated mutations - TAMs), которые включали мутацию обратной транскриптазы M41L или L210W, проявлял сниженную чувствительность к тенофовира дизопроксила фумарату.
In vivo - лечение ВИЧ-1: В ходе открытого рандомизированного клинического исследования (GS-01-934) у пациентов, которые раньше не получали лечения антиретровирусными препаратами, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1 из плазмы крови всех пациентов с подтвержденной ВИЧ РНК > 400 копий/мл на 48, 96 или 144 неделе, либо на момент преждевременного прекращения введения исследуемого препарата. По состоянию на 144 неделю:
• мутация M184V/I развилась в 2 из 19 (10,5%) изолятов, полученных от пациентов в группе приема комбинации эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренц, и в 10 из 29 (34,5%) изолятов, проанализированных у пациентов группы приема комбинации ламивудин/зидовудин/эфавиренц (значение р < 0,05, сравнение по точному критерию Фишера среди всех пациентов группы приема эмтрицитабин+тенофовира дизопроксила фумарат, со всеми пациентами группы приема ламивудин/зидовудин);
• ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R или K70E;
• генотипическая резистентность к эфавиренцу, главным образом мутация K103N, развилась у вируса, полученного от 13 из 19 (68%) пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренц, в сравнении с 21 из 29 (72%) пациентов в группе сравнения.
Предэкспозиционная профилактика in vivo: образцы плазмы из 2 клинических исследований субъектов, неинфицированных ВИЧ-1, iPrEx и Partners PrEP, были проанализированы на 4 варианта ВИЧ-1, экспрессирующих аминокислотные замещения (т.е. K65R, K70E, M184V и M184I), которые потенциально обеспечивают вирусу резистентность к тенофовиру или эмтрицитабину. В клиническом исследовании iPrEx ни один вариант ВИЧ-1, экспрессирующий K65R, K70E, M184V или M184I, не был обнаружен во время сероконверсии среди субъектов, инфицированных ВИЧ-1 после включения в испытание. У 3 из 10 испытуемых, у которых была острая ВИЧ-инфекция при включении в испытание, были обнаружены ВИЧ-мутации M184I и M184V у 2 из 2 пациентов в группе приема препарата и у 1 из 8 пациентов в группе приема плацебо.
В клиническом исследовании Partners PrEP не было выявлено ни одного варианта ВИЧ-1 с экспрессией K65R, K70E, M184V или M184I во время сероконверсии среди субъектов, инфицированных ВИЧ-1 во время исследования. У 2 из 14 испытуемых, у которых была острая ВИЧ-инфекция при включении в испытание, мутация K65R была обнаружена у 1 из 5 пациентов ВИЧ-инфицированных в группе приема 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата), а мутация M184V (связанная с резистентностью к эмтрицитабину) была обнаружена у 1 из 3 ВИЧ-инфицированных субъектов в группе приема препарата.
Фармакокинетика
Всасывание
Одна таблетка, содержащая эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, биоэквивалентна одной твердой желатиновой капсуле эмтрицитабина 200 мг и одной таблетке тенофовира дизопроксила фумарата 245 мг, покрытой пленочной оболочкой. После перорального приёма препарата здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасываются, а тенофовира дизопроксила фумарат превращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке в диапазоне от 0,5 до 3 часов после введения натощак. Приём препарата с едой приводил к задержке достижения максимальных концентраций тенофовира приблизительно на три четверти часа и увеличению значений AUC и Сmax тенофовира приблизительно на 35% и 15%, соответственно, при приёме с пищей с высоким или низким содержанием жиров по сравнению с приёмом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется принимать препарат вместе с пищей.
Распределение
После внутривенного введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял около 1,4 л/кг и 800 мл/кг, соответственно. После перорального введения эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир широко распределяются во всем организме. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. Связывание тенофовира с белком плазмы или с белком сыворотки in vitro составляло менее 0,7% и 7,2%, соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.
Биотрансформация
Метаболизм эмтрицитабина ограничен. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой части с образованием 3-сульфоксид диастереомеров (приблизительно 9% от дозы) и соединение с глюкуроновой кислотой с образованием 2-О- глюкуронида (приблизительно 4% дозы). Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибировали in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный любой из основных изоформ CYP450 человека, принимающих участие в биотрансформации препаратов. Также эмтрицитабин не ингибировал уридин-5-дифосфоглюкуронил трансферазу - фермент, ответственный за глюкуронидацию.
Выведение
Эмтрицитабин главным образом выводится почками при полном определении достигнутой дозы в моче (приблизительно 86%) и фекалиях (приблизительно 14%). 13% дозы эмтрицитабина определялись в моче в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составлял 307 мл/мин. Период полувыведения эмтрицитабина после перорального введения составляет около 10 часов.
Тенофовир главным образом выводится через почки посредством фильтрации и активной канальцевой секреции, при этом после внутривенного введения приблизительно 70-80% дозы выводится с мочой в неизменном виде. Кажущийся клиренс тенофовира составляет около 307 мл/мин. Почечный клиренс был оценен в приблизительно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что канальцевая секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального введения период полувыведения тенофовира составляет около 12-18 часов.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пожилые пациенты
Фармакокинетические исследования эмтрицитабина или тенофовира у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не проводились.
Пол
Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола идентична.
Этническое происхождение
Не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики эмтрицитабина у представителей разных этнических групп. Особенности фармакокинетики тенофовира у представителей разных этнических групп не изучались.
Дети
Фармакокинетика тенофовира в равновесном состоянии оценивалась у 8 ВИЧ-инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 18 лет) с массой тела ≥ 35 кг и у 23 ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 12 лет. Достигнутая концентрация тенофовира в плазме у этих пациентов детского возраста, получавших перорально суточную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) или 6,5 мг/кг массы тела тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) до максимальной дозы 245 мг была схожа с концентрацией, достигнутой у взрослых, получавших суточную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата). Исследования фармакокинетики тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) у детей в возрасте до 2 лет не проводились. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у младенцев, детей и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) сходна с таковой у взрослых.
Нарушения функции почек
Существуют ограниченные данные по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с почечными нарушениями после одновременного введения отдельных монопрепаратов или в составе комбинированного препарата. Параметры фармакокинетики главным образом определялись после введения разовых доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг пациентам, неинфицированным ВИЧ, с разной степенью почечных нарушений. Степень почечных нарушений определялась в соответствии с исходными значениями клиренса креатинина (КК) (нормальная функция почек при КК > 80 мл/мин; легкие нарушения при КК = 50-79 мл/мин; умеренные нарушения при КК = 30-49 мл/мин и тяжелые нарушения при КК = 10-29 мл/мин).
Средняя (%CV) экспозиция к эмтрицитабину увеличивалась с 12 (25%) мкг*час/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 20 (6%) мкг*час/мл, 25 (23%) мкг*час/мл и 34 (6%) мкг*час/мл у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно. Средняя (%CV) экспозиция к тенофовиру увеличивалась с 2 185 (12%) мкг*час/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 3 064 (30%) мкг*час/мл, 6 009 (42%) мкг*час/мл и 15 985 (45%) мкг*час/мл у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно.
Ожидается, что увеличенный интервал дозирования препарата у пациентов с умеренными почечными нарушениями приведет в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек к большим пиковым концентрациям в плазме крови и более низким уровням Cmin. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (end-stage renal disease - ESRD), которым необходим гемодиализ, экспозиция препарата значительно увеличивалась в течение 72 часов до 53 (19%) мкг*час/мл эмтрицитабина и в течение 48 часов до 42 857 (29%) нг*час/мл тенофовира.
Прием тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с эмтрицитабином 1 раз в сутки у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50-60 мл/минуту) приводил к 2-4 разовому повышению экспозиции тенофовира и ухудшению функции почек.
Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у детей с нарушением функции почек не изучалась.
Нарушения функции печени
Фармакокинетика препарата у пациентов с нарушением функции печени не исследовалась. Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов, неинфицированных вирусом гепатита типа В (ВГВ), с разной степенью печеночной недостаточности. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у инфицированных ВГВ пациентов была аналогичной фармакокинетике у здоровых лиц и ВИЧ-инфицированных пациентов.
Разовая доза 245 мг тенофовира дизопроксила применялась у пациентов, не инфицированных ВИЧ, с разной степенью нарушений функции печени, которая определялась соответственно классификации Чайлд-Пью-Тюркотт (ЧПТ). Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не изменялись у пациентов с нарушениями печени, что указывало на отсутствие потребности в коррекции дозы для этих пациентов. Средние (%CV) значения Сmax и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2 050 (50,8%) нг*час/мл соответственно у здоровых добровольцев, в сравнении с 289 (46,0%) нг/мл и 2 310 (43,5%) нг*час/мл у пациентов с умеренными нарушениями функции печени, и 305 (24,8%) нг/мл и 2 740 (44,0%) нг*час/мл у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Механизм действия
Эмтрицитабин - это нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотид) аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита В. Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием клеточных ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир могут быть полностью фосфорилированы при одновременном присутствии в клетках. Эмтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентно ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что приводит к прекращению синтеза цепи ДНК.
Эмтрицитабин и тенофовир дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих, не наблюдалось признаков токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo.
Противовирусная активность in vitro
При использовании комбинации эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата in vitro отмечался синергизм противовирусной активности. В исследованиях комбинированного применения препарата с ингибиторами протеаз ВИЧ и с нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 отмечались аддитивные или синергические эффекты.
Резистентность
In vitro: В исследованиях in vitro и у некоторых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, наблюдалась резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру в связи с развитием мутаций M184V/I или K65R, соответственно.
Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутацией M184V/1 были кросс-резистентными к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R может также быть отобрана абакавиром или диданозином и приводит к сниженной чувствительности к этим средствам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Пациентам с ВИЧ-1, которые имеют мутацию K65R, следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата. Кроме того, замещение K70E в обратной транскриптазе ВИЧ-1 было отобрано тенофовиром и приводит к низкоуровневой пониженной восприимчивости к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру. ВИЧ-1, экспрессирующий три или более мутаций, связанных с аналогом тимидина (thymidine analogue associated mutations - TAMs), которые включали мутацию обратной транскриптазы M41L или L210W, проявлял сниженную чувствительность к тенофовира дизопроксила фумарату.
In vivo - лечение ВИЧ-1: В ходе открытого рандомизированного клинического исследования (GS-01-934) у пациентов, которые раньше не получали лечения антиретровирусными препаратами, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1 из плазмы крови всех пациентов с подтвержденной ВИЧ РНК > 400 копий/мл на 48, 96 или 144 неделе, либо на момент преждевременного прекращения введения исследуемого препарата. По состоянию на 144 неделю:
• мутация M184V/I развилась в 2 из 19 (10,5%) изолятов, полученных от пациентов в группе приема комбинации эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренц, и в 10 из 29 (34,5%) изолятов, проанализированных у пациентов группы приема комбинации ламивудин/зидовудин/эфавиренц (значение р < 0,05, сравнение по точному критерию Фишера среди всех пациентов группы приема эмтрицитабин+тенофовира дизопроксила фумарат, со всеми пациентами группы приема ламивудин/зидовудин);
• ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R или K70E;
• генотипическая резистентность к эфавиренцу, главным образом мутация K103N, развилась у вируса, полученного от 13 из 19 (68%) пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренц, в сравнении с 21 из 29 (72%) пациентов в группе сравнения.
Предэкспозиционная профилактика in vivo: образцы плазмы из 2 клинических исследований субъектов, неинфицированных ВИЧ-1, iPrEx и Partners PrEP, были проанализированы на 4 варианта ВИЧ-1, экспрессирующих аминокислотные замещения (т.е. K65R, K70E, M184V и M184I), которые потенциально обеспечивают вирусу резистентность к тенофовиру или эмтрицитабину. В клиническом исследовании iPrEx ни один вариант ВИЧ-1, экспрессирующий K65R, K70E, M184V или M184I, не был обнаружен во время сероконверсии среди субъектов, инфицированных ВИЧ-1 после включения в испытание. У 3 из 10 испытуемых, у которых была острая ВИЧ-инфекция при включении в испытание, были обнаружены ВИЧ-мутации M184I и M184V у 2 из 2 пациентов в группе приема препарата и у 1 из 8 пациентов в группе приема плацебо.
В клиническом исследовании Partners PrEP не было выявлено ни одного варианта ВИЧ-1 с экспрессией K65R, K70E, M184V или M184I во время сероконверсии среди субъектов, инфицированных ВИЧ-1 во время исследования. У 2 из 14 испытуемых, у которых была острая ВИЧ-инфекция при включении в испытание, мутация K65R была обнаружена у 1 из 5 пациентов ВИЧ-инфицированных в группе приема 245 мг тенофовира дизопроксила (в виде фумарата), а мутация M184V (связанная с резистентностью к эмтрицитабину) была обнаружена у 1 из 3 ВИЧ-инфицированных субъектов в группе приема препарата.
Фармакокинетика
Всасывание
Одна таблетка, содержащая эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, биоэквивалентна одной твердой желатиновой капсуле эмтрицитабина 200 мг и одной таблетке тенофовира дизопроксила фумарата 245 мг, покрытой пленочной оболочкой. После перорального приёма препарата здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасываются, а тенофовира дизопроксила фумарат превращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке в диапазоне от 0,5 до 3 часов после введения натощак. Приём препарата с едой приводил к задержке достижения максимальных концентраций тенофовира приблизительно на три четверти часа и увеличению значений AUC и Сmax тенофовира приблизительно на 35% и 15%, соответственно, при приёме с пищей с высоким или низким содержанием жиров по сравнению с приёмом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется принимать препарат вместе с пищей.
Распределение
После внутривенного введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял около 1,4 л/кг и 800 мл/кг, соответственно. После перорального введения эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир широко распределяются во всем организме. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. Связывание тенофовира с белком плазмы или с белком сыворотки in vitro составляло менее 0,7% и 7,2%, соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.
Биотрансформация
Метаболизм эмтрицитабина ограничен. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой части с образованием 3-сульфоксид диастереомеров (приблизительно 9% от дозы) и соединение с глюкуроновой кислотой с образованием 2-О- глюкуронида (приблизительно 4% дозы). Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибировали in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный любой из основных изоформ CYP450 человека, принимающих участие в биотрансформации препаратов. Также эмтрицитабин не ингибировал уридин-5-дифосфоглюкуронил трансферазу - фермент, ответственный за глюкуронидацию.
Выведение
Эмтрицитабин главным образом выводится почками при полном определении достигнутой дозы в моче (приблизительно 86%) и фекалиях (приблизительно 14%). 13% дозы эмтрицитабина определялись в моче в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составлял 307 мл/мин. Период полувыведения эмтрицитабина после перорального введения составляет около 10 часов.
Тенофовир главным образом выводится через почки посредством фильтрации и активной канальцевой секреции, при этом после внутривенного введения приблизительно 70-80% дозы выводится с мочой в неизменном виде. Кажущийся клиренс тенофовира составляет около 307 мл/мин. Почечный клиренс был оценен в приблизительно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что канальцевая секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального введения период полувыведения тенофовира составляет около 12-18 часов.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пожилые пациенты
Фармакокинетические исследования эмтрицитабина или тенофовира у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не проводились.
Пол
Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола идентична.
Этническое происхождение
Не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики эмтрицитабина у представителей разных этнических групп. Особенности фармакокинетики тенофовира у представителей разных этнических групп не изучались.
Дети
Фармакокинетика тенофовира в равновесном состоянии оценивалась у 8 ВИЧ-инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 18 лет) с массой тела ≥ 35 кг и у 23 ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 12 лет. Достигнутая концентрация тенофовира в плазме у этих пациентов детского возраста, получавших перорально суточную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата) или 6,5 мг/кг массы тела тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) до максимальной дозы 245 мг была схожа с концентрацией, достигнутой у взрослых, получавших суточную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в виде фумарата). Исследования фармакокинетики тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) у детей в возрасте до 2 лет не проводились. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у младенцев, детей и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) сходна с таковой у взрослых.
Нарушения функции почек
Существуют ограниченные данные по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с почечными нарушениями после одновременного введения отдельных монопрепаратов или в составе комбинированного препарата. Параметры фармакокинетики главным образом определялись после введения разовых доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг пациентам, неинфицированным ВИЧ, с разной степенью почечных нарушений. Степень почечных нарушений определялась в соответствии с исходными значениями клиренса креатинина (КК) (нормальная функция почек при КК > 80 мл/мин; легкие нарушения при КК = 50-79 мл/мин; умеренные нарушения при КК = 30-49 мл/мин и тяжелые нарушения при КК = 10-29 мл/мин).
Средняя (%CV) экспозиция к эмтрицитабину увеличивалась с 12 (25%) мкг*час/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 20 (6%) мкг*час/мл, 25 (23%) мкг*час/мл и 34 (6%) мкг*час/мл у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно. Средняя (%CV) экспозиция к тенофовиру увеличивалась с 2 185 (12%) мкг*час/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 3 064 (30%) мкг*час/мл, 6 009 (42%) мкг*час/мл и 15 985 (45%) мкг*час/мл у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно.
Ожидается, что увеличенный интервал дозирования препарата у пациентов с умеренными почечными нарушениями приведет в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек к большим пиковым концентрациям в плазме крови и более низким уровням Cmin. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (end-stage renal disease - ESRD), которым необходим гемодиализ, экспозиция препарата значительно увеличивалась в течение 72 часов до 53 (19%) мкг*час/мл эмтрицитабина и в течение 48 часов до 42 857 (29%) нг*час/мл тенофовира.
Прием тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с эмтрицитабином 1 раз в сутки у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50-60 мл/минуту) приводил к 2-4 разовому повышению экспозиции тенофовира и ухудшению функции почек.
Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у детей с нарушением функции почек не изучалась.
Нарушения функции печени
Фармакокинетика препарата у пациентов с нарушением функции печени не исследовалась. Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов, неинфицированных вирусом гепатита типа В (ВГВ), с разной степенью печеночной недостаточности. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у инфицированных ВГВ пациентов была аналогичной фармакокинетике у здоровых лиц и ВИЧ-инфицированных пациентов.
Разовая доза 245 мг тенофовира дизопроксила применялась у пациентов, не инфицированных ВИЧ, с разной степенью нарушений функции печени, которая определялась соответственно классификации Чайлд-Пью-Тюркотт (ЧПТ). Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не изменялись у пациентов с нарушениями печени, что указывало на отсутствие потребности в коррекции дозы для этих пациентов. Средние (%CV) значения Сmax и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2 050 (50,8%) нг*час/мл соответственно у здоровых добровольцев, в сравнении с 289 (46,0%) нг/мл и 2 310 (43,5%) нг*час/мл у пациентов с умеренными нарушениями функции печени, и 305 (24,8%) нг/мл и 2 740 (44,0%) нг*час/мл у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Показания к применению
Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Предэкспозиционная профилактика в сочетании с практикой безопасного секса с целью снижения риска инфицирования ВИЧ-1 половым путем у взрослых с высоким риском заражения.
Предэкспозиционная профилактика в сочетании с практикой безопасного секса с целью снижения риска инфицирования ВИЧ-1 половым путем у взрослых с высоким риском заражения.
Способ применения и дозировка
Лечение должен начать врач, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции.
Режим дозирования
Лечение ВИЧ инфекции у взрослых: 1 таблетка 1 раз в сутки.
Профилактика ВИЧ-1 инфекции у взрослых: 1 таблетка 1 раз в сутки.
Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять препарат и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если после пропуска приема дозы прошло более 12 часов и пора принимать следующую дозу, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо вернуться к обычному режиму приема препарата.
Если в течение 1 часа после приема препарата у пациента возникла рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота у пациента возникла более, чем через 1 час после приема препарата, то еще одну таблетку принимать не следует.
Особые указания по дозированию
Пациенты пожилого возраста
Не требуется коррекция режима дозирования.
Нарушения функции почек
Эмтрицитабин и тенофовир выводятся из организма вместе с мочой, поэтому у пациентов с нарушением функции почек повышается AUC эмтрицитабина и тенофовира (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).
Препарат следует применять у пациентов с КК < 80 мл/мин только в том случае, если потенциальная польза лечения превышает потенциальный риск (см. таблицу 1).
Таблица 1. Рекомендации по режиму дозирования у взрослых пациентов с нарушением функции почек
Нарушения функции печени
Не требуется коррекция режима дозирования у пациентов с нарушением функции печени (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата у детей младше 18 лет не установлена.
Способ применения
Принимать внутрь, предпочтительно во время еды.
Режим дозирования
Лечение ВИЧ инфекции у взрослых: 1 таблетка 1 раз в сутки.
Профилактика ВИЧ-1 инфекции у взрослых: 1 таблетка 1 раз в сутки.
Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять препарат и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если после пропуска приема дозы прошло более 12 часов и пора принимать следующую дозу, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо вернуться к обычному режиму приема препарата.
Если в течение 1 часа после приема препарата у пациента возникла рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота у пациента возникла более, чем через 1 час после приема препарата, то еще одну таблетку принимать не следует.
Особые указания по дозированию
Пациенты пожилого возраста
Не требуется коррекция режима дозирования.
Нарушения функции почек
Эмтрицитабин и тенофовир выводятся из организма вместе с мочой, поэтому у пациентов с нарушением функции почек повышается AUC эмтрицитабина и тенофовира (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).
Препарат следует применять у пациентов с КК < 80 мл/мин только в том случае, если потенциальная польза лечения превышает потенциальный риск (см. таблицу 1).
Таблица 1. Рекомендации по режиму дозирования у взрослых пациентов с нарушением функции почек
| Степень нарушения функции почек | Лечение ВИЧ-1 инфекции | Профилактика ВИЧ-1 инфекции |
|---|---|---|
| Легкие нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин) | Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют о целесообразности приема препарата один раз в сутки. | Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют о целесообразности приема препарата один раз в сутки у ВИЧ-1 неинфицированных лиц с КК 60-80 мл/мин. Препарат не рекомендуется для использования у ВИЧ-1 неинфицированных лиц с КК<60 мл/мин, поскольку он не изучался в этой популяции. |
| Умеренные нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин) | Применение препарата каждые 48 часов рекомендуется на основании моделирования фармакокинетических данных после однократного приема эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у лиц, не инфицированных ВИЧ, с различной степенью нарушения функции почек. | Тенвир ЕМ не рекомендуется использовать в этой популяции. |
| Тяжелые нарушения функции почек (КК < 30 мл/мин) и пациенты, которые находятся на гемодиализе | Применение препарата не рекомендуется, потому что с помощью комбинированной таблетки нельзя достичь соответствующего уменьшения дозы. | Тенвир ЕМ не рекомендуется использовать в этой популяции. |
Не требуется коррекция режима дозирования у пациентов с нарушением функции печени (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата у детей младше 18 лет не установлена.
Способ применения
Принимать внутрь, предпочтительно во время еды.
Побочное действие
Классификация частоты развития побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, но < 1/10), нечасто (≥1/1000, но < 1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – нейтропения; нечасто – анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто – аллергические реакции.
Нарушения метаболизма и питания: очень часто – гипофосфатемия; часто – гипергликемия, гипертриглицеридемия; нечасто – гипокалиемия; редко – лактатацидоз.
Психические нарушения: часто – бессонница, аномальные сновидения.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружения.
Желудочно-кишечные нарушения: очень часто – диарея, тошнота, рвота; часто – повышение уровня амилазы, включая повышение уровня амилазы поджелудочной железы, повышение уровня липазы сыворотки, боль в животе, диспепсия, вздутие живота, метеоризм; нечасто – панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансфераты (АЛТ) в сыворотке, гипербилирубинемия, повышение уровня трансаминазы; редко – стеатоз печени, гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – сыпь; часто – везикулобулёзная сыпь, пустулёзная сыпь, макулопапулёзная сыпь, зуд, крапивница,
изменение цвета кожи (повышенная пигментация); нечасто – ангионевротический отек.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: очень часто –повышенный уровень креатинкиназы; нечасто – рабдомиолиз, мышечная слабость; редко – остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто является одной из причин переломов), миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – повышенный уровень креатинина, протеинурия, проксимальная почечная тубулопатия, включая синдром Фанкони; редко – почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит), нефрогенный несахарный диабет.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – астения; часто – боль.
Описание отдельных побочных реакций
Нарушение функции почек
Поскольку прием препарата может привести к нарушению функции почек, рекомендуется контролировать их функцию (см. раздел «Меры предосторожности»). Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее, у некоторых пациентов, отмена тенофовира приводила к неполному восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ-инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира (см. раздел «Меры предосторожности»).
Взаимодействие с диданозином
Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению системной концентрации диданозина на 40-60%, что может увеличивать риск развития побочных реакций, связанных с приемом диданозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактатацидоза, иногда с летальным исходом.
Метаболические параметры
Масса тела и концентрация липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться во время антиретровирусной терапии (см. раздел «Меры предосторожности»).
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения (см. раздел «Меры предосторожности»).
Остеонекроз
Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Меры предосторожности»).
Дети
Данных по безопасности для детей до 18 лет недостаточно. В этой популяции прием препарата противопоказан.
Другие особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Поскольку тенофовир может вызывать поражение почек, пациентам с нарушением функции почек, принимающим данный препарат, рекомендуется постоянный контроль функции почек (см. разделы «Меры предосторожности» и «Способ применения и дозировка»).
Ко-инфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС
Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее, как ожидалось, повышение уровней ACT и AЛT у данной группы пациентов встречалось чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.
Обострения гепатита после прекращения лечения
У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ отмечались клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения лечения.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – нейтропения; нечасто – анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто – аллергические реакции.
Нарушения метаболизма и питания: очень часто – гипофосфатемия; часто – гипергликемия, гипертриглицеридемия; нечасто – гипокалиемия; редко – лактатацидоз.
Психические нарушения: часто – бессонница, аномальные сновидения.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружения.
Желудочно-кишечные нарушения: очень часто – диарея, тошнота, рвота; часто – повышение уровня амилазы, включая повышение уровня амилазы поджелудочной железы, повышение уровня липазы сыворотки, боль в животе, диспепсия, вздутие живота, метеоризм; нечасто – панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансфераты (АЛТ) в сыворотке, гипербилирубинемия, повышение уровня трансаминазы; редко – стеатоз печени, гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – сыпь; часто – везикулобулёзная сыпь, пустулёзная сыпь, макулопапулёзная сыпь, зуд, крапивница,
изменение цвета кожи (повышенная пигментация); нечасто – ангионевротический отек.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: очень часто –повышенный уровень креатинкиназы; нечасто – рабдомиолиз, мышечная слабость; редко – остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто является одной из причин переломов), миопатия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – повышенный уровень креатинина, протеинурия, проксимальная почечная тубулопатия, включая синдром Фанкони; редко – почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит), нефрогенный несахарный диабет.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – астения; часто – боль.
Описание отдельных побочных реакций
Нарушение функции почек
Поскольку прием препарата может привести к нарушению функции почек, рекомендуется контролировать их функцию (см. раздел «Меры предосторожности»). Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее, у некоторых пациентов, отмена тенофовира приводила к неполному восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ-инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира (см. раздел «Меры предосторожности»).
Взаимодействие с диданозином
Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению системной концентрации диданозина на 40-60%, что может увеличивать риск развития побочных реакций, связанных с приемом диданозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактатацидоза, иногда с летальным исходом.
Метаболические параметры
Масса тела и концентрация липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться во время антиретровирусной терапии (см. раздел «Меры предосторожности»).
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения (см. раздел «Меры предосторожности»).
Остеонекроз
Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Меры предосторожности»).
Дети
Данных по безопасности для детей до 18 лет недостаточно. В этой популяции прием препарата противопоказан.
Другие особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Поскольку тенофовир может вызывать поражение почек, пациентам с нарушением функции почек, принимающим данный препарат, рекомендуется постоянный контроль функции почек (см. разделы «Меры предосторожности» и «Способ применения и дозировка»).
Ко-инфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС
Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее, как ожидалось, повышение уровней ACT и AЛT у данной группы пациентов встречалось чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.
Обострения гепатита после прекращения лечения
У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ отмечались клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения лечения.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ.
Применение для преэкспозиционной профилактики у пациентов с неустановленным или положительным ВИЧ-1-статусом.
Детский возраст до 18 лет.
Применение для преэкспозиционной профилактики у пациентов с неустановленным или положительным ВИЧ-1-статусом.
Детский возраст до 18 лет.
Передозировка
В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать относительно проявлений токсичности (см. раздел «Побочное действие») и, если необходимо, применять стандартное поддерживающее лечение.
До 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира могут быть выведены с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится ли эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.
До 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира могут быть выведены с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится ли эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Исследование взаимодействия проведены только у взрослых.
Поскольку препарат содержит эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, то любые взаимодействия, характерные для активных веществ, могут иметь место и для комбинированного препарата. Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.
Фармакокинетика равновесного состояния эмтрицитабина и тенофовира не подвергалась влиянию, если эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат принимались вместе, в сравнении с введением каждого лекарственного препарата отдельно.
Исследования in vitro и клинического фармакокинетического взаимодействия показали низкую возможность взаимодействий, опосредованных CYP450, при участии эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата с другими лекарственными средствами.
Совместное применение не рекомендуется
Тенвир ЕМ не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, которые содержат эмтрицитабин, тенофовира дизопроксила (в виде фумарата), тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин и (см. раздел «Меры предосторожности»). Тенвир ЕМ не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.
Диданозин: Одновременное применение препарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Меры предосторожности»). При совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата с диданозином отмечалось значимое повышение Cmax и AUC последнего.
Лекарственные средства, выводимые через почки: Эмтрицитабин и тенофовир в основном выводится из организма через почки, совместное применение препарата с лекарственными средствами, которые снижают функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию (на пример, цидофовир), может увеличить концентрацию в сыворотке крови эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно применяемых препаратов.
Следует избегать применения препарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств. Некоторые примеры включают, но не ограничиваются аминогликозидами, амфотерицином В, фоскарметом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром или интерлейкином-2 (см. раздел «Меры предосторожности»).
Взаимодействия эмтрицитабина
In vitro эмтрицитабин не ингибировал метаболизм, опосредованный любой из следующих изоформ CYP450 человека: IA2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4. Эмтрицитабин не ингибировал активность фермента, ответственного за глюкуронидацию.
Нет клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном назначении эмтрицитабина с индинавиром, зиновудином, ставудином или фамцикловиром.
На данный момент не существует клинического опыта одновременного применения эмтрицитабина и аналогов цитидина. Таким образом, для лечения ВИЧ-инфекции Тенвир ЕМ не следует принимать в комбинации с ламивудином или зальцитабином (см. раздел «Меры предосторожности»).
Взаимодействия, касающиеся тенофовира
Одновременное назначение ламивудина, индинавира, эфавиренца, нелфинавира или саквинавира (усиленного ритонавира) вместе с тенофовира дизопроксила фумаратом не вызывало клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.
Если тенофовира дизопроксила фумарат применялся с лопинавиром/ритонавиром, изменений в фармакокинетике лапинавира и ритонавира не наблюдалось. Значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 30%, если тенофовира дизопроксила фумарат применялся с лопинавиром/ритонавиром. Более высокие концентрации тенофовира могут усиливать нежелательные явления, связанные с тенофовиром, включая почечные нарушения.
Если тенофовира дизопроксила фумарат применялся с атазанавиром, наблюдалось уменьшение концентраций атазанавира (уменьшение на 25% и 40% AUC и Cmin, соответственно, в сравнении с атазанавиром в дозе 400 мг). Если ритонавир добавлялся к атазанавиру, негативное влияние тенофовира на Cmin атазанавира было значительно меньше, в то время как уменьшение значения AUC оставалось тем же (уменьшение на 25% и 26% AUC и Cmin, соответственно, в сравнении с атазанавиром/ритонавиром 300/100 мг). Одновременное введение атазанавира/ритонавира с тенофовиром приводило к увеличению на 37% и 29% AUC и Cmin тенофовира, соответственно. Более высокие концентрации тенофовира могут усиливать нежелательные явления, связанные с тенофовиром, включая почечные нарушения.
Тенофовир выводится почками, как путем фильтрации, так и активной секреции через транспортеры органических анионов человека 1 (human organic anion transporter 1 - hOATl). Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с другими лекарственными препаратами, которые также активно выводятся через анионные транспортеры (например, с цидофовиром), может вызывать повышение концентрации тенофовира или лекарственного препарата, который применяется одновременно.
Тенофовира дизопроксила фумарат не оценивался у пациентов, которые получали нефротоксические лекарственные средства (например аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2). Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств. Если одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксических препаратов избежать невозможно, нужно проводить еженедельное наблюдение за функцией почек.
Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и метадона, рибавирина, рифампицина, адефовира дипивоксила или гормональных контрацептивов норгестимата/этинил эстрадиола не приводило к какому-либо фармакокинетическому взаимодействию.
Взаимодействия, касающиеся комбинации тенофовира и эмтрицитабина
Одновременное применение такролимуса с комбинированным средством эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат не приводило к каким-либо клинически значимым взаимодействиям.
Поскольку препарат содержит эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, то любые взаимодействия, характерные для активных веществ, могут иметь место и для комбинированного препарата. Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.
Фармакокинетика равновесного состояния эмтрицитабина и тенофовира не подвергалась влиянию, если эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат принимались вместе, в сравнении с введением каждого лекарственного препарата отдельно.
Исследования in vitro и клинического фармакокинетического взаимодействия показали низкую возможность взаимодействий, опосредованных CYP450, при участии эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата с другими лекарственными средствами.
Совместное применение не рекомендуется
Тенвир ЕМ не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, которые содержат эмтрицитабин, тенофовира дизопроксила (в виде фумарата), тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин и (см. раздел «Меры предосторожности»). Тенвир ЕМ не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.
Диданозин: Одновременное применение препарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Меры предосторожности»). При совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата с диданозином отмечалось значимое повышение Cmax и AUC последнего.
Лекарственные средства, выводимые через почки: Эмтрицитабин и тенофовир в основном выводится из организма через почки, совместное применение препарата с лекарственными средствами, которые снижают функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию (на пример, цидофовир), может увеличить концентрацию в сыворотке крови эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно применяемых препаратов.
Следует избегать применения препарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств. Некоторые примеры включают, но не ограничиваются аминогликозидами, амфотерицином В, фоскарметом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром или интерлейкином-2 (см. раздел «Меры предосторожности»).
Взаимодействия эмтрицитабина
In vitro эмтрицитабин не ингибировал метаболизм, опосредованный любой из следующих изоформ CYP450 человека: IA2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4. Эмтрицитабин не ингибировал активность фермента, ответственного за глюкуронидацию.
Нет клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном назначении эмтрицитабина с индинавиром, зиновудином, ставудином или фамцикловиром.
На данный момент не существует клинического опыта одновременного применения эмтрицитабина и аналогов цитидина. Таким образом, для лечения ВИЧ-инфекции Тенвир ЕМ не следует принимать в комбинации с ламивудином или зальцитабином (см. раздел «Меры предосторожности»).
Взаимодействия, касающиеся тенофовира
Одновременное назначение ламивудина, индинавира, эфавиренца, нелфинавира или саквинавира (усиленного ритонавира) вместе с тенофовира дизопроксила фумаратом не вызывало клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.
Если тенофовира дизопроксила фумарат применялся с лопинавиром/ритонавиром, изменений в фармакокинетике лапинавира и ритонавира не наблюдалось. Значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 30%, если тенофовира дизопроксила фумарат применялся с лопинавиром/ритонавиром. Более высокие концентрации тенофовира могут усиливать нежелательные явления, связанные с тенофовиром, включая почечные нарушения.
Если тенофовира дизопроксила фумарат применялся с атазанавиром, наблюдалось уменьшение концентраций атазанавира (уменьшение на 25% и 40% AUC и Cmin, соответственно, в сравнении с атазанавиром в дозе 400 мг). Если ритонавир добавлялся к атазанавиру, негативное влияние тенофовира на Cmin атазанавира было значительно меньше, в то время как уменьшение значения AUC оставалось тем же (уменьшение на 25% и 26% AUC и Cmin, соответственно, в сравнении с атазанавиром/ритонавиром 300/100 мг). Одновременное введение атазанавира/ритонавира с тенофовиром приводило к увеличению на 37% и 29% AUC и Cmin тенофовира, соответственно. Более высокие концентрации тенофовира могут усиливать нежелательные явления, связанные с тенофовиром, включая почечные нарушения.
Тенофовир выводится почками, как путем фильтрации, так и активной секреции через транспортеры органических анионов человека 1 (human organic anion transporter 1 - hOATl). Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с другими лекарственными препаратами, которые также активно выводятся через анионные транспортеры (например, с цидофовиром), может вызывать повышение концентрации тенофовира или лекарственного препарата, который применяется одновременно.
Тенофовира дизопроксила фумарат не оценивался у пациентов, которые получали нефротоксические лекарственные средства (например аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2). Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств. Если одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксических препаратов избежать невозможно, нужно проводить еженедельное наблюдение за функцией почек.
Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и метадона, рибавирина, рифампицина, адефовира дипивоксила или гормональных контрацептивов норгестимата/этинил эстрадиола не приводило к какому-либо фармакокинетическому взаимодействию.
Взаимодействия, касающиеся комбинации тенофовира и эмтрицитабина
Одновременное применение такролимуса с комбинированным средством эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат не приводило к каким-либо клинически значимым взаимодействиям.
Меры предосторожности
Общие
Передача ВИЧ: Несмотря на то, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Необходимо принимать соответствующие меры предосторожности для предотвращения передачи ВИЧ.
Пациенты с ВИЧ-1, несущие мутации
Не следует назначать препарат пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию, с ВИЧ-1, несущим мутацию K65R (см. раздел «Фармакодинамика»).
Общая стратегия профилактики ВИЧ-1
Препарат не всегда эффективен для профилактики инфицирования ВИЧ-1. Неизвестно, сколько времени после начала приема препарата требуется для наступления защитного эффекта.
Препарат следует использовать только для предэкспозиционной профилактики (ПрЭП) в рамках общей стратегии профилактики ВИЧ-1, включая использование других мер профилактики ВИЧ-1 (например, постоянное и правильное использование презервативов, знание ВИЧ-1 статуса, регулярное обследование на другие инфекции, передающиеся половым путем).
Риск развития резистентности при наличии не выявленной ВИЧ-1 инфекции
Препарат следует использовать только для снижения риска заражения ВИЧ-1 у лиц с подтвержденным ВИЧ-отрицательным статусом (см. раздел «Противопоказания»). Лица должны регулярно повторно подтверждать ВИЧ-отрицательный статус (например, по крайней мере каждые 3 месяца) с использованием комбинированного теста на антиген / антитело, на фоне приема препарата для ПрЭП.
Препарат не заменяет полный режим лечения ВИЧ-1, и у людей с не выявленной инфекцией ВИЧ-1, принимавших только тенофовир с эмтрицитабином выявлялись мутации ВИЧ-1, связанные с резистентностью.
При наличии клинических симптомов, связанных с острой вирусной инфекцией и подозрении на недавнее (менее 1 месяца) воздействие ВИЧ-1, использование препарата необходимо отложить, по меньшей мере, на один месяц, и подтвердить статус ВИЧ-1 до начала ПрЭП с помощью препарата Тенвир ЕМ.
Важность приверженности
Следует рекомендовать лицам, неинфицированным ВИЧ-1, строго придерживаться рекомендуемой схемы приема препарата. Эффективность препарата в снижении риска заражения ВИЧ-1 тесно коррелирует с приверженностью лечению, о чем свидетельствуют измеряемые концентрации лекарственного средства в крови.
Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В или С
ВИЧ-1 инфицированные пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Врачи должны обратиться к действующим руководствам по лечению ВИЧ-инфекции у пациентов, дополнительно инфицированных вирусом гепатита B (ВГВ) или вирусом гепатита C (ВГС).
Безопасность и эффективность препарата для ПрЭП у пациентов с инфекцией ВГВ или ВГС не были установлены.
В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С, пожалуйста, обратитесь к соответствующей инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем. См. также раздел «Применение совместно с ледипасвиром и софосбувиром или софосбувиром и валпатасвиром» ниже.
Тенофовир (дизопроксила фумарат) показан для лечения ВГВ, и эмтрицитабин продемонстрировал активность в отношен
Передача ВИЧ: Несмотря на то, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Необходимо принимать соответствующие меры предосторожности для предотвращения передачи ВИЧ.
Пациенты с ВИЧ-1, несущие мутации
Не следует назначать препарат пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию, с ВИЧ-1, несущим мутацию K65R (см. раздел «Фармакодинамика»).
Общая стратегия профилактики ВИЧ-1
Препарат не всегда эффективен для профилактики инфицирования ВИЧ-1. Неизвестно, сколько времени после начала приема препарата требуется для наступления защитного эффекта.
Препарат следует использовать только для предэкспозиционной профилактики (ПрЭП) в рамках общей стратегии профилактики ВИЧ-1, включая использование других мер профилактики ВИЧ-1 (например, постоянное и правильное использование презервативов, знание ВИЧ-1 статуса, регулярное обследование на другие инфекции, передающиеся половым путем).
Риск развития резистентности при наличии не выявленной ВИЧ-1 инфекции
Препарат следует использовать только для снижения риска заражения ВИЧ-1 у лиц с подтвержденным ВИЧ-отрицательным статусом (см. раздел «Противопоказания»). Лица должны регулярно повторно подтверждать ВИЧ-отрицательный статус (например, по крайней мере каждые 3 месяца) с использованием комбинированного теста на антиген / антитело, на фоне приема препарата для ПрЭП.
Препарат не заменяет полный режим лечения ВИЧ-1, и у людей с не выявленной инфекцией ВИЧ-1, принимавших только тенофовир с эмтрицитабином выявлялись мутации ВИЧ-1, связанные с резистентностью.
При наличии клинических симптомов, связанных с острой вирусной инфекцией и подозрении на недавнее (менее 1 месяца) воздействие ВИЧ-1, использование препарата необходимо отложить, по меньшей мере, на один месяц, и подтвердить статус ВИЧ-1 до начала ПрЭП с помощью препарата Тенвир ЕМ.
Важность приверженности
Следует рекомендовать лицам, неинфицированным ВИЧ-1, строго придерживаться рекомендуемой схемы приема препарата. Эффективность препарата в снижении риска заражения ВИЧ-1 тесно коррелирует с приверженностью лечению, о чем свидетельствуют измеряемые концентрации лекарственного средства в крови.
Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В или С
ВИЧ-1 инфицированные пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Врачи должны обратиться к действующим руководствам по лечению ВИЧ-инфекции у пациентов, дополнительно инфицированных вирусом гепатита B (ВГВ) или вирусом гепатита C (ВГС).
Безопасность и эффективность препарата для ПрЭП у пациентов с инфекцией ВГВ или ВГС не были установлены.
В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С, пожалуйста, обратитесь к соответствующей инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем. См. также раздел «Применение совместно с ледипасвиром и софосбувиром или софосбувиром и валпатасвиром» ниже.
Тенофовир (дизопроксила фумарат) показан для лечения ВГВ, и эмтрицитабин продемонстрировал активность в отношен