Инструкция по применению Тигацил (Порошок): описание, состав, ФТГ, МНН

Фармакотерапевтическая группа

Антибактериальные средства для системного применения. Тетрациклины.

Код ATX: J01AA12.

Качественный и количественный состав

Один флакон содержит:

активное вещество: тигециклин 50 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, хлористоводородная кислота (Е507), натрия гидроксид (Е524).

Описание

Оранжевый порошок или пористая масса.

Показания к применению

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей (ОИКМТ)

Тигециклин для инъекций показан для применения у пациентов в возрасте 18 лет и старше для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей, вызванных чувствительными к нему изолятами Escherichia coli, Enterococcus faecalis (ванкомицин-чувствительные изоляты), Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные и метициллин-резистентные изоляты), Streptococcus agalactiae, микроорганизмами группы Streptococcus anginosus (включает виды S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus), Streptococcus pyogenes, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae и Bacteroides fragilis.

Осложненные интраабдоминальные инфекции (ОИАИ)

Тигециклин для инъекций показан для применения у пациентов в возрасте 18 лет и старше для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций, вызванных чувствительными к нему изолятами Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis (ванкомицин-чувствительные изоляты), Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные и метициллин-резистентные изоляты), микроорганизмами группы Streptococcus anginosus (включает виды S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus), Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens и Peptostreptococcus micros.

Внебольничная бактериальная пневмония (ВБП)

Тигециклин для инъекций показан для применения у пациентов в возрасте 18 лет и старше для лечения внебольничной бактериальной пневмонии, вызванной чувствительными к нему изолятами Streptococcus pneumoniae (пенициллин-чувствительные изоляты), включая случаи сопутствующей бактериемии, Haemophilus influenzae и Legionella pneumophila.

Ограничения применения

ТИГАЦИЛ не показан для лечения инфекций при синдроме диабетической стопы. При проведении клинического исследования не удалось подтвердить не меньшую эффективность ТИГАЦИЛА для лечения инфекций при синдроме диабетической стопы.

ТИГАЦИЛ не показан для лечения госпитальной и пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких. В сравнительном клиническом исследовании у пациентов, получавших ТИГАЦИЛ, наблюдалось повышение смертности и снижение эффективности терапии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Режим дозирования и способ применения

Рекомендованный режим дозирования у взрослых

ТИГАЦИЛ рекомендуется применять в первоначальной дозе 100 мг с последующим применением в дозе 50 мг каждые 12 часов. ТИГАЦИЛ следует вводить путем внутривенной инфузии длительностью около 30–60 минут каждые 12 часов.

При осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, а также при осложненных интраабдоминальных инфекциях ТИГАЦИЛ рекомендуется применять в течение от 5 до 14 дней. При внебольничной бактериальной пневмонии ТИГАЦИЛ рекомендуется применять в течение от 7 до 14 дней. Длительность терапии зависит от тяжести заболевания, локализации инфекции, а также клинического и бактериологического ответа пациента.

Режим дозирования у пациентов с нарушением функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд–Пью) не требуется коррекция дозы. У пациентов (включая детей) с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд–Пью) дозу следует уменьшить на 50 %. Первоначальная доза ТИГАЦИЛА у взрослых должна составлять 100 мг, а последующую поддерживающую дозу следует снизить до 25 мг каждые 12 часов. Лечение пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд–Пью) необходимо проводить с осторожностью и под контролем клинического ответа (см. разделы «Фармакокинетика» и «Нарушение функции печени»).

Режим дозирования у пациентов детского возраста

Безопасность и эффективность терапевтических режимов, предложенных для применения у пациентов детского возраста, не оценивались в связи с повышением смертности, наблюдавшейся при применении ТИГАЦИЛА у взрослых пациентов. Следует избегать применения ТИГАЦИЛА у пациентов детского возраста, за исключением случаев, когда отсутствуют альтернативные антибактериальные препараты. В этих условиях следующие рекомендованные дозы предпочтительно должны вводиться в виде 60-минутной внутривенной инфузии:

дети в возрасте 8–11 лет должны получать по 1,2 мг/кг ТИГАЦИЛА каждые 12 часов внутривенно, но не более 50 мг ТИГАЦИЛА каждые 12 часов;

дети в возрасте 12–17 лет должны получать по 50 мг ТИГАЦИЛА каждые 12 часов.

Предлагаемые дозировки ТИГАЦИЛА для пациентов детского возраста были подобраны на основании данных экспозиции препарата, полученных в фармакокинетических исследованиях, включавших небольшое число пациентов детского возраста (см. разделы «Применение у пациентов детского возраста» и «Фармакокинетика»).

Отсутствуют данные, на основании которых можно было бы предоставить рекомендации по дозированию препарата ТИГАЦИЛ у пациентов детского возраста с нарушением функции печени.

Приготовление и введение

Содержимое каждого флакона ТИГАЦИЛА следует разводить с помощью 5,3 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций, или 5 % раствора декстрозы для инъекций, либо раствора Рингера лактата для инъекций для получения готового раствора с концентрацией тигециклина 10 мг/мл. (Примечание: В каждом флаконе имеется избыток препарата 6 %. Таким образом, 5 мл готового раствора эквивалентно 50 мг лекарственного средства.) Содержимое флакона необходимо осторожно вращать до полного растворения препарата. Для выполнения внутривенной инфузии готовый раствор подлежит переносу и дальнейшему разведению. Из флакона необходимо отобрать 5 мл готового раствора и ввести его в мешок для внутривенных инфузий емкостью 100 мл (для введения дозы 100 мг следует взять готовый раствор из двух флаконов, для введения дозы 50 мг следует взять готовый раствор из одного флакона). Максимальная концентрация препарата в инфузионном мешке не должна превышать 1 мг/мл. Цвет готового раствора должен быть от желтого до оранжевого: если это не так, его использование не допускается. Растворы препаратов для парентерального введения необходимо осматривать на предмет механических включений и изменения окраски (например, приобретения зеленой или черной окраски) до их введения. После разведения ТИГАЦИЛ можно хранить при комнатной температуре (не превышающей 25 °С/77 °F) не более 24 часов (на протяжении не более 6 часов во флаконе и оставшееся время препарат может храниться в инфузионном мешке). Если условия хранения разведенного препарата превышают температуру 25 °С (77 °F), тигециклин следует начать вводить немедленно. Как альтернатива, ТИГАЦИЛ при разведении с 0,9 % раствором хлорида натрия для инъекций или с 5 % раствором декстрозы для инъекций можно хранить в холодильнике при температуре 2–8 °С (36–46 °F) до 48 часов с последующим немедленным введением готового раствора в мешок для внутривенной инфузии.

ТИГАЦИЛ можно вводить внутривенно через отдельную инфузионную систему или через Y-образный порт. Если одна и та же инфузионная система используется для последовательного введения различных лекарственных средств, то систему необходимо промывать до и после инфузии ТИГАЦИЛА с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций либо 5 % раствора декстрозы для инъекций, либо раствора Рингера лактата для инъекций. При проведении инфузии препарата следует пользоваться раствором для инфузий, совместимым с тигециклином и любыми другими лекарственными средствами, которые вводятся через общую систему.

Совместимость препаратов

Совместимыми растворами для внутривенного введения являются 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций, 5 % раствор декстрозы для инъекций, а также раствор Рингера лактата для инъекций. При введении через Y-образный порт ТИГАЦИЛ при применении в сочетании с 0,9 % раствором хлорида натрия или в сочетании с 5 % раствором декстрозы для инъекций совместим со следующими препаратами или разбавителями: амикацин, добутамин, дофамина гидрохлорид, гентамицин, галоперидол, раствор Рингера лактата, лидокаина гидрохлорид, метоклопрамид, морфин, норэпинефрин, пиперациллин/тазобактам (с ЭДТА), калия хлорид, пропофол, ранитидина гидрохлорид, теофиллин и тобрамицин.

Применение ТИГАЦИЛА противопоказано у пациентов с выявленной гиперчувствительностью к тигециклину или вспомогательным компонентам, входящим в состав препарата (см. раздел «Качественный и количественный состав»). Зарегистрированы случаи анафилактической реакции (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Нежелательные реакции»).

Пациенты с гиперчувствительностью к антибиотикам класса тетрациклина могут быть гиперчувствительны к тигециклину.

Особые указания и меры предосторожности при применении

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: СМЕРТНОСТЬ ПО ЛЮБОЙ ПРИЧИНЕ

Мета-анализ клинических исследований 3-й и 4-й фаз выявил повышение смертности по любой причине у пациентов, получавших ТИГАЦИЛ, по сравнению с пациентами, получавшими препарат сравнения. Причина выявленного различия риска смертности в 0,6 % (95 % ДИ = 0.1; 1.2) не была установлена. ТИГАЦИЛ следует назначать в случаях, когда альтернативная терапии не подходит (см. особое предупреждение и разделы «Показания к применению», «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Нежелательные реакции»).

С целью снижения риска развития резистентности бактерий, а также для поддержания эффективности ТИГАЦИЛА и других антибактериальных лекарственных средств, ТИГАЦИЛ следует применять только для лечения инфекций с доказанной чувствительностью или высокой вероятностью наличия чувствительных к препарату бактерий. При наличии данных микробиологического исследования и чувствительности их следует учитывать при выборе или изменении курса антибактериальной терапии. При отсутствии такой информации локальные эпидемиологические данные и модели чувствительности могут способствовать эмпирическому выбору антибактериальной терапии.

Необходимо получить надлежащие образцы для бактериологического исследования с целью выделения и идентификации микроорганизмов, вызвавших инфекцию, и для определения чувствительности этих микроорганизмов к тигециклину. ТИГАЦИЛ может быть назначен в качестве эмпирической монотерапии до получения результатов лабораторных исследований.

Смертность по любой причине

Мета-анализ клинических исследований 3-й и 4-й фаз выявил повышение смертности по любой причине у пациентов, получавших ТИГАЦИЛ, по сравнению с пациентами, получавшими препарат сравнения. Во всех 13 исследованиях 3-й и 4-й фаз, в которых применялся препарат сравнения, смерть наступила у 4,0 % (150/3788) пациентов, получавших ТИГАЦИЛ, и у 3,0 % (110/3646) пациентов, получавших препараты сравнения. В сводном анализе этих исследований с применением модели случайных эффектов с учетом веса исследований, скорректированное различие риска смерти по любой причине между пациентами, получавшими ТИГАЦИЛ, и пациентами, получавшими препараты сравнения, составляло 0,6 % (95 % ДИ = 0.1; 1.2). Анализ смертности, зарегистрированной в этих исследованиях по изучению препарата по одобренным показаниям к применению (ОИКМТ, ОИАИ и ВБП), среди которых были и пострегистрационные исследования, показал, что скорректированная частота смертности составляла 2,5 % (66/2640) у пациентов, получавших тигециклин, и 1,8 % (48/2628) у пациентов, получавших препарат сравнения. Скорректированное различие риска смерти, стратифицированное по весу исследования, составляло 0,6 % (95 % ДИ = 0.0; 1.2).

Причина выявленного различия в смертности не установлена. Обычно причиной смерти было ухудшение инфекции, осложнения инфекции или изначально существовавшие сопутствующие заболевания. ТИГАЦИЛ следует назначать в случаях отсутствия альтернативной терапии (см. особое предупреждение и разделы «Показания к применению», «Особые указания и меры предосторожности при применении» и «Нежелательные реакции»).

Дисбаланс смертности и низкая частота излечения при госпитальной пневмонии

В исследовании среди пациентов с госпитальной пневмонией, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ), не удалось продемонстрировать эффективность ТИГАЦИЛА. В этом исследовании пациенты по итогам рандомизации получали ТИГАЦИЛ (в первоначальной дозе 100 мг и затем в дозе 50 мг каждые 12 часов) либо препарат сравнения. Пациентам также разрешалось получать определенную вспомогательную терапию. В подгруппе пациентов с пневмонией, связанной с ИВЛ, наблюдалась более низкая частота излечения при применении ТИГАЦИЛА (47,9 % по сравнению с 70,1 % в группе сравнения в клинически оцениваемой популяции).

В этом исследовании у пациентов с пневмонией, связанной с ИВЛ, при применении ТИГАЦИЛА наблюдалась более высокая смертность (25/131 [19,1 %] по сравнению с 15/122 [12,3 %] пациентами в группе препарата сравнения) (см. раздел «Нежелательные реакции»). Особенно высокая смертность наблюдалась среди получавших ТИГАЦИЛ пациентов с пневмонией, связанной с ИВЛ, и бактериемией на исходном уровне (9/18 [50,0 %] по сравнению с 1/13 [7,7 %] у пациентов, получавших препарат сравнения.

Анафилактические реакции

Анафилактические реакции зарегистрированы при применении почти всех антибактериальных препаратов, включая ТИГАЦИЛ; иногда они могут угрожать жизни пациента. ТИГАЦИЛ структурно схож с антибиотиками класса тетрациклинов, поэтому его применения следует избегать у пациентов с установленной гиперчувствительностью к тетрациклиновым антибиотикам.

Нежелательные эффекты на печень

У получавших тигециклин пациентов наблюдалось повышение концентрации общего билирубина, увеличение протромбинового времени и повышение активности трансаминаз. У ограниченного числа пациентов, получавших тигециклин, были зарегистрированы случаи выраженной дисфункции печени и печеночной недостаточности. Некоторые из этих пациентов получали множество сопутствующих лекарственных средств. Для выявления ухудшения функционального состояния печени во время применения тигециклина рекомендуется постоянное наблюдение за пациентами, у которых отмечаются аномальные изменения функциональных печеночных тестов, и оценка соотношения риск/польза продолжения терапии. Нарушение функции печени может развиваться после прекращения лечения препаратом.

Панкреатит

При применении тигециклина были зарегистрированы случаи острого панкреатита, включая случаи, приводившие к смерти пациентов. Следует предполагать этот диагноз у пациентов, получающих тигециклин и имеющих клинические симптомы, признаки или отклонения результатов лабораторных анализов, позволяющие предположить острый панкреатит. Сообщалось о случаях панкреатита у пациентов, не имеющих известных факторов риска этого заболевания. Как правило, состояние пациентов улучшалось после прекращения введения тигециклина. В случае подозрения на развитие панкреатита необходимо рассмотреть возможность отмены тигециклина (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Вредное воздействие на плод

ТИГАЦИЛ может причинить вред плоду при его применении у беременной женщины. Если пациентка забеременеет во время применения тигециклина, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Результаты исследований на животных указывают на то, что тигециклин проникает через плаценту и обнаруживается в тканях плода. При применении тигециклина наблюдалось снижение массы плода у крыс и кроликов (с задержкой оссификации) и потеря плода у кроликов (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»).

Изменение цвета зубов

Применение ТИГАЦИЛА в период развития зубов (вторая половина беременности, младенческий возраст и детский возраст до 8 лет) может привести к необратимым изменениям цвета зубов (окрашиванию зубов в желто-серо-коричневый цвет). В исследованиях ТИГАЦИЛА на крысах наблюдалось изменение цвета костей. ТИГАЦИЛ не следует применять в период развития зубов, за исключением случаев, когда другие препараты противопоказаны пациенту или вероятно неэффективны.

Диарея, вызванная Clostridium difficile

Случаи диареи, вызванной Clostridium difficile (СДСД), были зарегистрированы при использовании почти всех антибактериальных препаратов, включая ТИГАЦИЛ, и могут отличаться по степени тяжести от легкой формы диареи до летального колита. Лечение антибактериальными препаратами изменяет нормальную микрофлору толстого кишечника, приводя к повышенному росту С. difficile.

С. difficile вырабатывает токсины А и В, которые способствуют возникновению СДСД. Штаммы С. difficile, продуцирующие избыточное количество токсинов, повышают заболеваемость и летальность, поскольку такие инфекции могут быть резистентны к антибактериальной терапии и могут требовать колэктомии. Необходимо предполагать СДСД у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Необходим тщательный сбор медицинского анамнеза, поскольку сообщалось о случаях СДСД в течение двух месяцев после применения антибактериальных препаратов.

В случае подозрения или подтверждения СДСД может потребоваться прекратить применение антибиотиков, не воздействующих на С. difficile. В случае клинической необходимости следует вводить жидкости и электролиты, восполнять недостаток белка, применять антибиотики, направленные против С. difficile, и проводить хирургическое вмешательство.

Сепсис/септический шоку пациентов с перфорацией кишечника

Следует избегать монотерапии тигециклином у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями (ОИАИ), вызванными перфорацией кишечника с явными клиническими проявлениями. В исследованиях пациентов с ОИАИ (n=1642) у 6 пациентов, получавших ТИГАЦИЛ, и 2 пациентов, получавших имипенем/циластатин, наблюдалась перфорация кишечника с последующим сепсисом/септическим шоком. У 6 получавших ТИГАЦИЛ пациентов наблюдался более высокий показатель по шкале APACHE II (медиана составляла 13 баллов) по сравнению с 2 пациентами, получавшими имипенем/циластатин (показатели APACHE II составляли =4 и 6 баллов). Из-за различий показателя APACHE II на исходном уровне между группами лечения, а также в связи с небольшим общим количеством пациентов взаимосвязь данного исхода с лечением не может быть установлена.

Нежелательные эффекты препаратов класса тетрациклинов

ТИГАЦИЛ имеет структурное сходство с антибактериальными лекарственными средствами класса тетрациклинов, поэтому при его применении могут наблюдаться побочные эффекты, схожие с эффектами средств этого класса. В частности, могут наблюдаться следующие эффекты: фоточувствительность, идиопатическая внутричерепная гипертензия, а также антианаболический эффект, приводящий к повышению содержания азота мочевины крови, азотемии, ацидозу и гиперфосфатемии.

Возникновение бактерий, резистентных к препарату

Маловероятно, что назначение ТИГАЦИЛА при отсутствии доказанной или высокой вероятности бактериальной инфекции, обеспечит преимущества для пациента, но при этом увеличит риск появления бактерий, резистентных к антибиотикам.

Применение у пациентов детского возраста

Препарат не рекомендуется применять у пациентов младше 18 лет. Безопасность и эффективность препарата у пациентов младше 18 лет не установлена. В связи с повышенной смертностью, наблюдавшейся у взрослых пациентов, получавших ТИГАЦИЛ в клинических исследованиях, исследования по оценке безопасности и эффективности ТИГАЦИЛА у пациентов детского возраста не проводились.

В случаях отсутствия альтернативных антибактериальных препаратов были предложены режимы дозирования у пациентов детского возраста от 8 до 17 лет, основанные на данных фармакокинетических исследований среди пациентов детского возраста (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакокинетика»).

В связи с воздействием на развитие зубов применение у пациентов младше 8 лет не рекомендуется (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Применение у пациентов пожилого возраста

Среди всех пациентов, получавших ТИГАЦИЛ в клинических исследованиях 3-й фазы (n=2514), 664 пациента были в возрасте 65 лет и старше, 288 пациентов были в возрасте 75 лет и старше. Отсутствовали отличия в безопасности и эффективности между этими пациентами и более молодыми пациентами; однако нельзя исключать повышенную чувствительность к нежелательным явлениям у некоторых пациентов в старшем возрасте.

Не наблюдалось значимых различий в показателях экспозиции тигециклина между здоровыми пожилыми добровольцами и более молодыми людьми, получившими тигециклин однократно в дозе 100 мг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд–Пью) не требуется коррекция дозы. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд–Пью) первоначальная доза тигециклина должна составлять 100 мг, а последующую поддерживающую дозу следует снизить до 25 мг каждые 12 часов. Лечение пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд–Пью) необходимо проводить с осторожностью и под контролем клинического ответа (см. разделы «Режим дозирования и способ применения» и «Фармакокинетика»).

Информация, сообщаемая пациенту

Следует уведомить пациентов, членов их семей или осуществляющих уход лиц, что диарея является распространенной проблемой в результате применения антибактериальных препаратов. Иногда может возникать учащенный жидкий или кровавый понос, что может быть признаком более серьезной кишечной инфекции. Необходимо проинструктировать указанных лиц, что в случае развития тяжелого жидкого или кровавого поноса следует обратиться к лечащему врачу.

Пациентам следует сообщить о том, что антибактериальные препараты, включая ТИГАЦИЛ, должны применяться только для лечения бактериальных инфекций.

Они не применяются для лечения вирусных инфекций (например, простуды). При назначении ТИГАЦИЛА для лечения бактериальных инфекций пациентов следует информировать о том, что хотя пациент, как правило, чувствует себя лучше уже в начале курса лечения, препарат следует продолжать применять, в точности следуя указаниям врача. Пропуск доз или незавершение полного курса лечения может привести (1) к понижению эффективности проводимой терапии и (2) увеличению вероятности того, что бактерии смогут выработать резистентность и в будущем перестанут поддаваться лечению препаратом ТИГАЦИЛОМ или другими антибактериальными препаратами.

Пациентам рекомендуется посоветоваться с врачом о необходимости дополнительного метода контрацепции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»).

Во время лечения тигециклином может возникнуть головокружение, и это может повлиять на управление транспортом и работу с другими механизмами (см. раздел «Нежелательные реакции»),

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Варфарин

В случае применения ТИГАЦИЛА в сочетании с варфарином необходимо наблюдать за протромбиновым временем или проводить другой подходящий анализ свертывания крови (см. раздел «Фармакокинетика»).

Оральные контрацептивы

Одновременное применение антибактериальных препаратов с оральными контрацептивами может снижать эффективность последних.

Фертильность, беременность и лактация

Тератогенные эффекты: категория безопасности применения препарата при беременности D (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Не обнаружено тератогенного эффекта тигециклина на крыс или кроликов. В доклинических исследованиях безопасности 14С-меченный тигециклин проникал через плаценту и обнаруживался в тканях плода, в том числе в костной ткани. У крыс и кроликов наблюдалось снижение массы плода и повышение частоты аномалий развития скелета (задержка оссификации костей) при назначении тигециклина при экспозиции, превышавшей экспозицию у человека при применении суточной дозы препарата в 5 и 1 раз, основываясь на экспозиции (AUC) у крыс и кроликов (28 мкг∙ч/мл и 6 мкг∙ч/мл при применении препарата в дозах 12 и 4 мг/кг/сутки). Наблюдалось повышение частоты потери плода у кроликов при применении в дозах, токсичных для материнского организма, с экспозицией, эквивалентной дозе у человека.

Отсутствуют надлежащие и контролируемые исследования по применению тигециклина у беременных женщин. ТИГАЦИЛ следует использовать во время беременности только в случае, если возможная польза от его применения превосходит потенциальный риск для плода.

В исследованиях с введением 14С-меченного тигециклина животным тигециклин активно выделяется в молоко лактирующих крыс. Системная экспозиция тигециклина у детенышей, получающих препарат через грудное молоко, небольшая или отсутствует, что согласуется с данными о низкой биодоступности тигециклина при пероральном введении. Способность препарата проникать в грудное молоко у человека не установлена. Поскольку многие препараты выделяются в грудное молоко, необходимо проявлять осторожность при назначении ТИГАЦИЛА женщине, кормящей ребенка грудью (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нежелательные реакции

В нормативной документации по препарату описаны следующие серьезные нежелательные реакции:

Смертность по любой причине (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Дисбаланс смертности и более низкая частота излечения при госпитальной пневмонии (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Анафилаксия (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»),

Нежелательные эффекты на печень (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Панкреатит (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Опыт применения в клинических исследованиях

Поскольку клинические исследования проводятся при широком разнообразии условий, частоту нежелательных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях препарата, нельзя непосредственно сравнивать с частотой реакций, зарегистрированной при проведении клинических испытаний другого препарата, и она может не отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике.

В ходе клинических исследований ТИГАЦИЛ получило 2514 пациентов. Лечение ТИГАЦИЛОМ было прекращено в связи с нежелательными реакциями у 7 % пациентов по сравнению с 6 % пациентов в группах всех препаратов сравнения. В таблице 1 указана частота возникновения нежелательных реакций, наблюдавшихся у ≥2 % пациентов этих исследований в период до подтверждения излечения.

Таблица 1. Частота возникновения (%) нежелательных реакций, наблюдавшихся у ≥2 % пациентов в клинических исследованиях в период до подтверждения излечения

Система организма	ТИГАЦИЛ	Препараты сравненияа
Нежелательные реакции	(N=2514)	(N=2307)
Организм в целом
Боль в животе	6	4
Абсцесс	2	2
Астения	3	2
Головная боль	6	7
Инфекция	7	5
Сердечно-сосудистая система
Флебит	3	4
Пищеварительная система
Диарея	12	11
Диспепсия	2	2
Тошнота	26	13
Рвота	18	9
Система крови и лимфатическая система
Анемия	5	6
Нарушения обмена веществ и питания
Повышение уровня щелочной фосфатазы	3	3
Повышение уровня амилазы	3	2
Билирубинемия	2	1
Повышение содержания азота мочевины	3	1
Нарушение заживления ран	3	2
Гипонатриемия	2	1
Гипопротеинемия	5	3
Повышение уровня ACTб	4	5
Повышение уровня АЛТб	5	5
Респираторная система
Пневмония	2	2
Нервная система
Головокружение	3	3
Кожа и придатки кожи
Сыпь	3	4

а Ванкомицин/азтреонам, имипенем/циластатин, левофлоксацин, линезолид.

б У пациентов, получавших ТИГАЦИЛ, отклонения функциональных печеночных проб наблюдались чаще в период после окончания лечения, чем у пациентов, получавших препараты сравнения (у последних эти явления наблюдались чаще в период лечения).

Во всех 13 исследованиях 3-й и 4-й фаз, в которых применялся препарат сравнения, смерть наступила у 4,0 % (150/3788) пациентов, получавших ТИГАЦИЛ, и у 3,0 % (110/3646) пациентов, получавших препараты сравнения. В сводном анализе этих исследований с применением модели случайных эффектов с учетом веса исследований скорректированное различие риска смерти по любой причине между пациентами, получавшими ТИГАЦИЛ, и пациентами, получавшими препараты сравнения, составляло 0,6 % (95 % ДИ = 0,1; 1,2) (см. таблицу 2). Причина выявленного дисбаланса не установлена. Обычно причиной смерти было ухудшение инфекции, осложнения инфекции или наличие изначально сопутствующей патологии.

Таблица 2. Пациенты с летальными исходами, распределенные по типу инфекции

	ТИГАЦИЛ		Препарат сравнения		Различие рисков*
Тип инфекции	n/N	%	n/N	%	% (95 %ДИ)
ОИКМТ	12/834	1,4	6/813	0,7	0.7 (–0.3; 1.7)
ОИАИ	42/1382	3,0	31/1393	2,2	0.8 (–0.4; 2.0)
ВБП	12/424	2,8	11/422	2,6	0.2 (–2.0; 2.4)
ГП	66/467	14,1	57/467	12,2	1.9 (–2.4; 6.3)
П, не связанная с ИВЛа	41/336	12,2	42/345	12,2	0.0 (–4.9; 4.9)
П, связанная с ИВЛа	25/131	19,1	15/122	12,3	6.8 (–2.1; 15.7)
РПМ	11/128	8,6	2/43	4,7	3.9 (–4.0; 11.9)
ИСДС	7/553	1,3	3/508	0,6	0.7 (–0.5, 1.8)
Общее скорректированное количество	150/3788	4,0	110/3646	3,0	0.6 (0.1; 1.2)**

ВБП – внебольничная пневмония; ОИАИ – осложненные интраабдоминальные инфекции; ОИКМТ – осложненные инфекции кожи и мягких тканей; ГП – госпитальная пневмония; П, связанная с ИВЛ –пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких; РПМ – резистентные патогенные микроорганизмы; ИСДС – инфекции, связанные с синдромом диабетической стопы.

* Различия между долей умерших пациентов в группе ТИГАЦИЛА и группой препаратов сравнения, в %. Для каждого типа инфекции был вычислен 95 % ДИ с применением методики аппроксимации нормальным распределением без внесения поправки на непрерывность.

** Вычисленное совокупное скорректированное значение (модель случайных эффектов в зависимости от веса исследования) разности рисков и 95 % ДИ.

а Это подгруппы из выборки пациентов с ГП.

Примечание. Учтены исследования под следующими номерами: 300, 305, 900 (ОИКМТ), 301, 306, 315, 316, 400 (ОИАИ), 308 и 313 (ВБП), 311 (ГП), 307 [исследование инфекций, вызванных резистентными грамположительными патогенными микроорганизмами у пациентов с метициллин-резистентным золотистым стафилококком (MRSA) или ванкомицин-резистентной энтерококковой инфекцией (ВРЭИ)], а также 319 (ИСДС с остеомиелитом и без него).

Анализ смертности, зарегистрированной в этих исследованиях по изучению препарата при одобренных показаниях к применению (ОИКМТ, ОИАИ и ВБП), среди которых были и пострегистрационные исследования (одно по ОИКМТ и два по ОИАИ), установил, что скорректированная частота смертности составляла 2,5 % (66/2640) у пациентов, получавших тигециклин, и 1,8 % (48/2628) у пациентов, получавших препарат сравнения, соответственно. Скорректированное различие риска смерти, стратифицированное по весу исследования, составляло 0,6 % (95 % ДИ = 0,0; 1,2).

В сравнительных клинических исследованиях серьезные нежелательные реакции, связанные с инфекциями, чаще наблюдались у пациентов, получавших ТИГАЦИЛ (7 %), чем у пациентов, получавших препараты сравнения (6 %). Серьезные нежелательные реакции в виде сепсиса/септического шока чаще наблюдались у пациентов, получавших ТИГАЦИЛ (2 %), чем у пациентов, получавших препараты сравнения (1 %). Из–за различий между группами лечения на исходном уровне в рассматриваемой подгруппе пациентов взаимосвязь описанного исхода с лечением не установлена (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Наиболее частыми нежелательными реакциями были тошнота и рвота; которые обычно наблюдались в первые 1–2 дня лечения. В большинстве случаев тошнота и рвота, связанные с применением ТИГАЦИЛ А и препаратов сравнения, были легкими или умеренными по интенсивности. У получавших ТИГАЦИЛ пациентов тошнота наблюдалась с частотой 26 % (17 % случаев были легкими, 8 % – умеренными, 1 % – тяжелыми по интенсивности), рвота наблюдалась с частотой 18 % (11 % случаев были легкими, 6 % – умеренными, 1 % – тяжелыми по интенсивности).

У пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (ОИКМТ) тошнота наблюдалась с частотой 35 % в группе ТИГАЦИЛА и 9 % в группе ванкомицина/азтреонама, рвота наблюдалась с частотой 20 % в группе ТИГАЦИЛА и 4 % в группе ванкомицина/азтреонама. У пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями (ОИАИ) тошнота наблюдалась с частотой 25 % в группе ТИГАЦИЛА и 21 % в группе имипенема/циластатина, рвота наблюдалась с частотой 20 % в группе ТИГАЦИЛА и 15 % в группе имипенема/циластатина. У пациентов с внебольничной бактериальной пневмонией (ВБП) тошнота наблюдалась с частотой 24 % в группе ТИГАЦИЛА и 8 % в группе левофлоксацина, рвота наблюдалась с частотой 16 % в группе ТИГАЦИЛА и 6 % в группе левофлоксацина.

Причинами прекращения лечения ТИГАЦИЛА чаще всего были тошнота (1 %) и рвота (1 %). Наиболее распространенной причиной прекращения лечения препаратами сравнения была тошнота (<1 %).

Следующие нежелательные реакции наблюдались (<2 %) у пациентов, получавших ТИГАЦИЛ в рамках клинических исследований:

Организм в целом: воспалени