Инструкция по применению Вальцит (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Одна таблетка, покрытая оболочкой, содержит

активное вещество - валганцикловира гидрохлорида 450 мг,

вспомогательные вещества: повидон К-30 23,90 мг, кросповидон 23,90 мг, целлюлоза микрокристаллическая 47,80 мг, стеариновая кислота 6,00 мг,

состав оболочки таблетки: гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид, полиэтиленгликоль 400, железа оксид красный, полисорбат 80.

Таблетки, покрытые оболочкой, розового цвета, овальной формы, выпуклые, с маркировкой «VGC» на одной стороне и «450» - на другой.

Механизм действия

Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (предшественник) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир, синтетический аналог 2 - дезоксигуанозина,- подавляет размножение вирусов герпес-группы. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят ЦМВ, вирусыпростого герпеса -1 и -2 (herpes simplex 1 и 2), вирус герпеса человека типов6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна-Барра (EBV), вирус ветряной оспы(Varicella/zoster) и вирус гепатита В.

ВЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловира монофосфа-та. Дальнейшеефосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованиемганцикловира трифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточномуметаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированныхЦМВ и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира извнеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препаратасоставляет 18 часов, между 6 и 24 часами. Поскольку

фосфорилированиеганцикловира в большой степени зависит от действия вирусной киназы, онопроисходит преимущественно в инфицированных клетках.

Виростатическаяактивность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК (дезоксирибонуклеиновойкислоты) путем: (1) конкурентного подавления встраивания дезоксигуанозинатрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы, (2) включениемганцикловира трифосфата в вирусную ДНК, приводящим к прекращению удлинениявирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению. Типичная противовирусная подавляющаяконцентрация (IC50) в отношении ЦМВ, находится в диапазоне от 0,08 мкМ (0,02мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Клиническийпротивовирусный эффект Вальцита проявляется уменьшением выделения ЦМВ изорганизма больных СПИД с исходных 46% до 7% через 4 недели лечения Вальцитом.

Всасывание

Валганцикловир является предшественником ганцикловира, хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. В стенке кишечника и печени валганцикловир быстро превращается в ганцикловир. Абсолютная биодоступность ганцикловира из валганцикловира составляет около 60%, что почти в 10 раз выше, чем при приеме ганцикловира внутрь. Системная экспозиция к валганцикловиру невысокая и держится недолго. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC24) и максимальная концентрация (Смакс) составляют, соответственно, примерно 1% и 3% от концентраций ганцикловира.

При приеме валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг во время приемы пищи наблюдается линейная зависимость AUC ганцикловира от дозы. При этом прием валганцикловира в рекомендованной дозе 900 мг сопровождается увеличением средних значений AUC24 (примерно на 30%), и Смакс (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, Вальцит рекомендуется принимать во время еды.

Распределение

Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир, связывание валганцикловира с белками не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях препарата от 0,5 до 51 мкг/мл составляет 1,2%. Равновесный объем распределения ганцикловира после внутривенного введения равнялся 0,680±0,161 л/кг.

Метаболизм

Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира; других метаболитов найдено не было. После однократного приема внутрь 1000 мг радиоактивно меченного ганцикловира, радиоактивность каждого из метаболитов, обнаруживаемых в кале или моче, составляла не более 1-2%.

Выведение

Основным путем выведения валганцикловира, так же как и ганцикловира, является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится 81,5± 22% системного клиренса ганцикловира.

Больные с почечной недостаточностью

Ухудшение функции почек приводит к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с последующим увеличением периода полувыведения терминальной фазы. Следовательно, больным с нарушением функции почек требуется коррекция дозы.

Больные на гемодиализе

Больным, получающим гемодиализ (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), не рекомендуется назначать таблетки Вальцит. Это обусловлено тем, что таким пациентам требуется индивидуальная доза Вальцита менее 450 мг.

Больные с печеночной недостаточностью

Фармакокинетику валганцикловира изучали у больных со стабильно функциони-рующим трансплантатом печени. Абсолютная биодоступность ганцикловира, образующегося из однократной дозы 900 мг валганцикловира, - примерно 60%, что совпадает с показателем у других групп пациентов. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC0-24) ганцикловира сопоставима с таковой после внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг больным, перенесшим пересадку печени.

-лечение цитомегаловирусного ретинита у больных СПИД

-профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов группы риска после трансплантации

органов.

-повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или любомукомпоненту препарата. Из-за сходного химического строения Вальцита и

ацикловираи валацикловира возможны реакции перекрестной чувствительности к этимпрепаратам.

-детский возраст до 18 лет

Ганцикловирпроникает через плаценту посредством пассивной диффузии. Поэтому следует избегать назначения Вальцита при беременности, если только потенциальный положительный эффект для матери не оправдывает возможный риск для плода.

Пери-и постнатальное развитие при использовании валганцикловира и ганцикловира не изучалось, но нельзя исключить возможность выведения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка.Следовательно, с учетом потенциальных преимуществ терапии Вальцитом для кормящей матери, необходимо принять решение об отмене препарата или прекращении грудного вскармливания.

Вовремя лечения женщины детородного периода должны обязательно применять надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения Вальцитом и не менее 90 дней после его окончания.Вальганцикловир вызывает подавление сперматогенеза.

Внимание!Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации подозированию. Вальцит следует принимать внутрь во время еды.

Стандартный режим дозирования

Индукционная терапия цитомегаловирусного (ЦМВ) ретинита

Взрослымпациентам с активным ЦМВ ретинитом Вальцит назначают в дозе 900 мг два раза всутки в течение 21 дня. Более длительная индукционная терапия повышает рисктоксичности для костного мозга.

Поддерживающая терапия цитомегаловирусного (ЦМВ) ретинита

Послеиндукционной терапии или у взрослых больных с неактивным ЦМВ ретинитомрекомендованная доза составляет 900 мг один раз в сутки. Если течение ретинитаухудшается, курс индукционной терапии можно повторить.

Профилактика цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции после трансплантации органов

Длявзрослых больных, перенесших трансплантацию органов, суточная доза составляет900 мг один раз в сутки. Начать лечение необходимо в первые 10 суток со дня пересадкиоргана и продолжать по 100-е сутки.

Почечная недостаточность

Необходимотщательно мониторировать уровень креатинина в сыворотке или клиренс креатинина.Коррекцию дозы проводят в зависимости от клиренса креатинина, как показано втаблице 1.

Таблица1. Дозирование Вальцита таблеток 450 мг для больных с почечной недостаточностью

Клиренс креатинина (мл/мин)	Доза для индукционной терапии	Доза для поддерживающей терапии/профилактики
≥60	900 мг 2 раза в сутки	900 мг 1 раз в сутки
40 - 59	450 мг 2 раза в сутки	450 мг 1 раз в сутки
25 - 39	450 мг 1 раз в сутки	450 мг каждые 2 дня
10 - 24	450 мг каждые 2 дня	450 мг 2 раза в неделю
>10	Не рекомендуется	Не рекомендуется

Клиренскреатинина рассчитывается в зависимости от уровня креатинина в сыворотке последующей формуле:

длямужчин: = (140 - возраст [лет] *массатела [кг] ) / (72 *0,011*креатининсыворотки [мкмоль/л])

дляженщин = 0,85 *показательдля мужчин

Больные с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией,тромбоцитопенией или панцитопенией

Убольных, получающих Вальцит (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелойлейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетениякостного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, еслиабсолютное количество нейтрофилов меньше 500/мкл или тромбоцитов меньше 25000/мкл, а также, если уровень гемоглобина ниже 8 г/дл.

Пожилые больные

У больных этой возрастной группы безопасность и эффективностьне изучались.

Дети

Применение у детей до 18 лет не рекомендуется, так как безопасность иэффективность Вальцита не изучались в контролируемых исследованиях.

Побочныеэффекты, выявленные более чем у 5% пациентов с ЦМВ ретинитом и послетрансплантации органов:

-диарея, тошнота, рвота, боли в животе, запор, боли в верхней половине живота,

диспепсия, увеличение живота, асцит,нарушение функции печени

-лихорадка, слабость, отеки нижних конечностей, периферические отеки,

слабость, снижение веса, снижение аппетита,анорексия, кахексия, дегидратация,

реакция отторжения трансплантата

-нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения

-кандидоз полости рта, фарингит, назофарингит, синусит, инфекции верхних

дыхательных путей, пневмония, пневмоцистнаяпневмо ния, инфекции мочевых

путей

-головная боль, бессонница, периферическая нейропатия, парестезии, тремор,

головокружение

-дерматит, ночные поты, зуд, акне

-одышка, продуктивный кашель, выделения из носа, плевральный выпот

-отслойка сетчатки, нечеткое зрение

-депрессия

- боли в спине, артралгии, боли в конечностях,судороги в мышцах

-почечная недостаточность, дизурия

-артериальная гипертензия, артериальная гипотензия

-гиперкреатининемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия,

гипергликемия, гипофосфатемия, гипокальциемия

-послеоперационные осложнения, боли после операции, инфекционные осложне-

ния послеоперационной раны, усиление дренажараны, плохое заживление раны.

Серьезныенежелательные явления, связанные с приемом Вальцита, с частотой менее 5%:

- панцитопения,угнетение функции костного мозга, апластическая анемия. Тяжелая нейтропения(менее 500/мкл), анемия (уровень гемоглобина ниже 65 г/л), тромбоцитопения(менее 25000/мкл), встречалсь чаще у пациентов при терапии

ЦМВ ретинита (16%, 7%, 3%), чем приназначении у больных после пересадки

органов (5%, 1%, 0%).

- снижениеклиренса креатинина, гиперкреатининемия. Повышение уровня

креатинина отмечалось чаще у пациентов послетрансплантации органов по

сравнению с больными, получавшими лечение поповоду ЦМВ ретинита.

Нарушение функции почек – характерноеосложнение у пациентов после

трансплантации.

-угрожающие жизни кровотечения, возможно связаны с развитием

тромбоцитопении

- судороги, психические отклонения, галлюцинации,спутанность, ажитация

-гиперчувствительность к валганцикловиру.

ПосколькуВальцит быстро превращается в ганцикловир, ниже приводятся нежелательныеявления, описанные при лечении ганцикловиром, и не упоминавшиеся выше:

- сухостьво рту, холангит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм,гастрит, желудочно-кишечные расстройства, желудочно-кишечное кровотечение,язвенный стоматит, панкреатит, глоссит

-гепатит, желтуха

- бактериальные,грибковые и вирусные инфекции, недомогание, мукозит, дрожь,

сепсис

- алопеция,эксфолиативный дерматит, реакции фотосенсибилизации, сухость

кожи, потливость, крапивница, анафилаксия

- астения,мигрень, кошмарные сны, амнезия, тревога, атаксия, кома, эмоциональныерасстройства, гиперкинезы, гипертонус, снижение либидо, миоклоническиеподергивания, нервозность, сонливость, нарушения интеллекта

- болив костях и мышцах, миастенический синдром

- гематурия,импотенция, частое мочеиспускание, почечная недостаточность

- повышениеактивности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы,

лактатдегидрогеназы в крови, снижение уровняглюкозы в крови,

гипопротеинемия

- амблиопия,слепота, боли в ухе, кровоизлияния в глаз, боли в глазных яблоках,

глухота, глаукома, нарушения вкусовоговосприятия, головокружение,

изменения в стекловидном теле

- эозинофилия,лейкоцитоз, лимфоаденопатия, спленомегалия,

- аритмии,в том числе, желудочковые, тромбофлебит глубоких вен, флебит, тахикардия,вазодилатация

- застойныеявления в придаточных пазухах носа

- сахарныйдиабет, снижение фертильности у мужчин

У одного взрослого пациента применение препарата в течение нескольких дней в дозах, не менее, чем в 10 раз превышающих рекомендованные для него с учетом поражения почек (снижение клиренса креатинина), развилось угнетение костного мозга (медуллярная аплазия) с летальным исходом.

Возможно,что передозировка валганцикловира может проявиться признаками почечной недостаточности.

Лечение:симптоматическое и поддерживающее.

Лекарственные взаимодействия ганцикловира

Связываниеганцикловира с белками плазмы составляет лишь 1-2%, поэтому реакций, связанныхс замещением белкового связывания, ожидать не следует.

Имипенем-циластатин. У больных, получавших одновременно ганцикловир иимипенем/циластатин, отмечались судороги. Совместного назначения этихпрепаратов следует избегать, если только потенциальные преимущества такоголечения не превышают возможный риск.

Пробенецид. Одновременныйпероральный прием пробенецида может примерно на 20% уменьшать почечный клиренсганцикловира и статистически достоверно (40%) увеличивать его площадь подкривой. Это объясняется механизмом взаимодействия - конкуренцией за канальцевуюпочечную экскрецию. Больных, одновременно принимающих пробенецид и Вальцит,необходимо тщательно наблюдать, чтобы вовремя выявить признаки токсичностиганцикловира.

Зидовудин. Приназначении одновременно с пероральным ганцикловиром АUC зидовудина можетненамного, но статистически достоверно возрастать (17%); кроме того, отмечаетсятенденция, хотя статистически недостоверная, к снижению концентрацийганцикловира. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызыватьнейтропению и анемию, некоторые пациенты могут не переносить одновременныйприем этих препаратов в полных дозах.

Диданозин. Обнаружено,что концентрации диданозина в плазме при одновременном, как внутривенном, так ипероральном, применении ганцикловира заметно повышаются. При приемеганцикловира внутрь в дозе 3 и 6 г в сутки AUC диданозина возрастала на84-124%, а при внутривенном введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/ кг/сутки AUCдиданозина увеличивалась на 38-67%. Причиной данного увеличения может быть либоповышение биодоступности, либо торможение метаболизма. Клинически значимоговлияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако, с учетом повышенияплазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следуеттщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсическогодействия диданозина.

Микофенолата мофетил. С учетом результатов исследования по однократномувведению рекомендованной дозы в/в ганцикловира и пероральному приему мофетиламикофенолата, а также известного влияния нарушения функции почек нафармакокинетику ганцикловира и мофетила микофенолата, можно ожидать, чтоодновременное назначение этих препаратов, конкурирующих в процессе канальцевойсекреции, приведет к повышению концентрации ганцикловира и фенольногоглюкуронида микофенольной кислоты (МФКГ). Существенного измененияфармакокинетики микофенольной кислоты (МФК) не отмечалось, корректировать дозумофетила микофенолата не требуется. У больных с нарушением функции почек,которые одновременно получают ганцикловир и мофетила микофенолат, необходимособлюдать рекомендации по коррекции дозы ганцикловира и проводить тщательноенаблюдение.

Зальцитабинувеличивает площадь под кривой концентрация-время (AUC0-8) пероральногоганцикловира на 13%. Статистически значимых изменений другихфармакокинетических параметров не происходит. Клинически значимые измененияфармакокинетики зальцитабина при одновременном пероральном приеме ганцикловиратакже отсутствовали, несмотря на небольшое увеличение константы скоростиэлиминации.

Ставудин. Приодновременном приеме ставудина и перорального ганцикловира статистическизначимого фармакокинетического взаимодействия не отмечается.

Триметоприм статистически достоверно (на 16,3%) уменьшаетпочечный клиренс перорального ганцикловира, что сопровождается статистическидостоверным снижением скорости терминальной элиминации и соответствующимвозрастанием периода полувыведения на 15%. Однако, клиническая значимость этихизменений маловероятна, поскольку (AUC0-8) и Смакс при этом не изменяются.Единственным статистически достоверным изменением фармакокинетическихпараметров триметоприма при одновременном приеме ганцикловира было увеличение минимальнойконцентрации (Смин). Однако вряд ли это имеет клиническое значение, поэтомукоррекции дозы не требуется.

Циклоспорин. Присравнении концентраций циклоспорина перед приемом следующей дозы данных о том,что ганцикловир изменяет фармакокинетику циклоспорина, получено не было. Тем неменее, после начала применения ганцикловира отмечалось некоторое повышениемаксимального уровня креатинина в сыворотке.

Другие возможные лекарственные взаимодействия

Назначениеганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивныйэффект или нарушающими функцию почек (например, дапсоном, пентамидином,флюцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В,нуклеозидными аналогами и гидроксимочевиной), может усиливать их токсическоедействие. Поэтому эти препараты можно применять одновременно с ганцикловиромтолько в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск.

Вальцитследует считать потенциально тератогенным и канцерогенным для человека, то естьего применение может вызывать врожденные пороки развития и рак. Кроме того,вероятно, что Вальцит может временно или необратимо подавлять сперматогенез.

Убольных, получающих Вальцит (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелойлейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения костногомозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютноечисло нейтрофилов меньше 500/мкл или число тромбоцитов меньше 25000/мкл, атакже если уровень гемоглобина ниже 8 г/дл. В ходе лечения рекомендуетсярегулярно определять развернутую формулу крови и содержание тромбоцитов.Больным с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией или тромбоцитопениейрекомендуется назначать гемопоэтические факторы роста и/или прерывать приемпрепарата.

Биодоступностьганцикловира из Вальцита в 10 раз выше, чем при приеме оральных формганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять на Вальцит в соотношении 1:1.Больных, которых переводят с капсул ганцикловира, следует информировать о рискепередозировки, если они будут принимать большее число таблеток Вальцита, чемрекомендовано.

Больнымс почечной недостаточностью требуется коррекция дозы, основанная на величинеклиренса креатинина. Больным на гемодиализе (клиренс креатинина менее 10мл/мин), не рекомендуется назначать Вальцит.

Влияние на способность к вождению автомобиля и работу смашинами и механизмами

Судороги,седация, головокружение, атаксия или спутанность сознания, которые описаны при лечении Вальцитом и ганцикловиром, могут нарушить способность к

выполнению заданий, требующих определенного уровня концентрации, включая вождение автомобиля и работу с машинами и механизмами.

Правила обращения с препаратом

Таблетки нельзя разламывать или размельчать. Поскольку Вальцит представляет собой потенциальный тератогенный и канцерогенный риск для человека, необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась. Следует избегать прямогоконтакта разломившейся или размельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками. В случаях такого контакта нужно тщательно промыть это место водой с мылом, при попадании в глаза их тщательно промывают простой водой.

Таблетки,покрытые оболочкой, 450 мг: по 60 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с плотно запаянной алюминиевой мембраной с закручивающейся крышкой из полипропилена с защитой от детей. По 1 флакону в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.

Хранить при температуре ниже 30ºС в сухом месте.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

По рецепту