Инструкция по применению Варфарин Никомед (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Состав

Активный компонент: варфарин натрия 2,5 мг

Вспомогательные компоненты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфата дигидрат, индигокармин Е132, повидон 30, магния стеарат Е470.

Описание

Круглые таблетки двояковыпуклой формы с крестообразной риской, светло-голубого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботическое средство. Антагонисты витамина K.

Код АТХ: B01AA03

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Варфарин представляет собой антикоагулянт, который блокирует в печени синтез витамин K-зависимых факторов свертывания крови. Витамин K необходим для синтеза факторов свертывания крови II, VII, IX и X в печени. Указанные факторы образуются путем карбоксилирования соответствующих белков-предшественников, при этом в ходе данного процесса витамин K окисляется до 2,3-эпоксида витамина K. Пероральные антикоагулянты предотвращают восстановление данного эпоксида обратно до витамина K. Вызываемая таким образом кумуляция эпоксида приводит к уменьшению концентрации витамина K в организме и снижению скорости образования факторов свертывания. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свертываемости замедляется. Начало антикоагулянтного действия наблюдается через 36–72 часа от начала применения препарата с развитием максимального эффекта на 5–7 день приема. После прекращения приема лекарственного средства продолжительность антикоагулянтного действия зависит от восстановления синтеза витамин K-зависимых факторов свертывания крови, которое происходит в течение 4–5 дней. Активность S-энантиомера варфарина в 2–5 раз превосходит активность R-энантиомера.

Фармакокинетика

Абсорбция

Варфарин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Однако скорость всасывания может незначительно варьировать в зависимости от индивидуальных особенностей организма.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 97–99 %.

Метаболизм

Варфарин представляет собой рацемическую смесь. Метаболиты, которые образуются в печени, являются неактивными или обладают очень низкой активностью. R- и S-изомеры метаболизируются в печени различными путями, при этом каждый из изомеров преобразуется в 2 различных спирта. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомера – CYP1A2 и CYP3A4. S-энантиомер обладает в 2–5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем R-энантиомер, однако период полувыведения последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9 (включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3), могут иметь повышенный риск проявления избыточной антикоагулянтной активности и развития кровотечений.

Выведение

Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в желудочно-кишечном тракте и выделяются с мочой. Период полувыведения составляет от 20 до 60 часов. Для R-энантиомера период полувыведения составляет от 37 до 89 часов, а для S-энантиомера – от 21 до 43 часов. Варфарин выделяется в грудное молоко в неактивной форме.

Показания к применению

профилактика системной эмболии у пациентов с ревматической болезнью сердца и фибрилляцией предсердий;

лечение и профилактика венозного тромбоза и легочной эмболии;

профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца;

лечение и профилактика транзиторной церебральной ишемической атаки.

Способ применения и дозы

Варфарин назначается один раз в сутки. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.

Взрослые пациенты

Пациенты, которые ранее не принимали варфарин:

Начальная доза составляет 5 мг/сутки (2 табл. в сутки) в течение первых 4-х дней. На 5-й день лечения определяется международное нормализованное отношение (МНО) и, в соответствии с этим показателем, определяется индивидуальная доза. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2,5–7,5 мг/сутки (1–3 таблетки в сутки).

Пациенты, которые ранее принимали варфарин:

Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы вплоть до 5-го дня лечения, когда проводят контроль МНО.

Применение более высоких нагрузочных доз варфарина не рекомендуется и в большинстве клинических ситуаций не оправдано. Более высокие нагрузочные дозы не приводят к ускорению достижения антикоагулянтного эффекта, но при этом повышают риск развития кровотечений.

Контроль антикоагулянтной активности:

Перед началом терапии необходимо провести тесты коагуляции. Варфарин обладает узким терапевтическим индексом, а чувствительность к варфарину может варьировать как у различных пациентов, так и у одного и того же пациента. По этой причине всегда следует проводить периодический контроль проводимой терапии. У некоторых пациентов отмечается повышенная по сравнению с другими чувствительность, что может быть обусловлено генетическими факторами (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»), пониженной функцией печени, застойной сердечной недостаточностью или лекарственными взаимодействиями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Терапевтические уровни МНО

Рекомендуется поддерживать показатель МНО от 2 до 3 в случае профилактики/лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий без поражения клапанов сердца, тяжелой дилятационной кардиомиопатии, осложненных пороков сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели МНО от 2,5 до 3,5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами.

Дети

Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0,2 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг в сутки при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями МНО. Рекомендуемые уровни МНО такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист.

Пожилые пациенты

Не существует специальных рекомендаций по приему варфарина у пожилых людей. Однако пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, так как они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Нарушение функций печени, вероятно, увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также участвует в метаболизме варфарина. У этой группы пациентов необходим тщательный мониторинг показателей МНО. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью применение варфарина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек требуется снизить дозу варфарина и проводить тщательный мониторинг (см. раздел «Меры предосторожности»).

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ

Геморрагический инсульт (см. раздел «Меры предосторожности»)

Клинически значимое кровотечение

В течение 72 часов после обширных хирургических вмешательств с риском развития тяжелого кровотечения (для получения информации об иных оперативных вмешательствах см. раздел «Меры предосторожности»)

В течение 48 часов после родов

Первый и третий триместры беременности (см. раздел «Беременность и лактация»)

Одновременный прием препаратов, взаимодействие с которыми может приводить к значительному увеличению риска кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)

Тяжелая печеночная недостаточность (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Меры предосторожности

Большинство нежелательных явлений, возникающих при приеме варфарина, являются следствием избыточного антикоагулянтного действия, поэтому необходимо регулярно пересматривать необходимость терапии и прекращать ее, когда продолжение лечения не требуется.

Начало терапии варфарином

Мониторирование

В первые дни назначения варфарина в стандартном режиме дозирования следует контролировать уровень МНО ежедневно либо через день. После того, как уровень МНО стабилизируется в нужном диапазоне значений, допустимо контролировать МНО реже.

У пациентов с повышенным риском развития избыточной коагуляции, например у пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии, печеночной или почечной недостаточностью, а также у пациентов, испытывающих затруднения при выполнении назначенной схемы лечения, рекомендуется более частое проведение оценки уровня МНО.

Тромбофилия

У пациентов с недостаточностью протеина C существует риск развития некроза кожи на начальном этапе лечения варфарином. В связи с этим терапию следует проводить без использования нагрузочных доз варфарина даже в случае сопутствующего введения гепарина. Пациенты с дефицитом протеина S также находятся в группе риска: в таких случаях рекомендуется менее интенсивное начало терапии варфарином.

Риск развития кровотечения

Кровотечение является наиболее частым нежелательным эффектом при применении пероральных антикоагулянтов. Варфарин следует назначать с осторожностью у пациентов с риском тяжелого кровотечения (например, пациенты, одновременно принимающие нестероидные противовоспалительные средства, пациенты после недавно перенесенного ишемического инсульта, пациенты с бактериальным эндокардитом, желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе). Факторы риска кровотечения включают в себя высокую интенсивность антикоагуляции (МНО > 4,0), возраст ≥ 65 лет, высокую степень вариабельности МНО, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, неконтролируемую артериальную гипертензию, цереброваскулярные заболевания, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, риск падения, анемию, злокачественные опухоли, травмы, почечную недостаточность, прием сопутствующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Всем пациентам, получающим варфарин, необходимо проводить регулярный мониторинг МНО. При этом пациентам с высоким риском развития кровотечения мониторинг МНО следует проводить чаще, тщательно корректировать дозу варфарина для достижения требуемых значений МНО и сокращать продолжительность терапии. Пациенты должны быть проинформированы о способах минимизации риска кровотечения и немедленно сообщать врачу о признаках и симптомах кровотечения. Следует контролировать МНО и снижать дозу либо пропускать прием препарата в случае необходимости после консультации с врачом. В случае если МНО оказывается слишком высоким, необходимо снизить дозу или приостановить терапию с последующим возобновлением. Уровень МНО следует контролировать в течение 2–3 дней, чтобы убедиться в его снижении. Любые сопутствующие антитромбоцитарные препараты следует назначать с осторожностью из-за повышенного риска кровотечения.

Кровотечение

Появление кровотечения может являться следствием передозировки варфарина. Информация по лечению кровотечений приведена в разделе «Передозировка». Случаи внезапного кровотечения при приеме терапевтических дозировок варфарина всегда необходимо изучить с мониторированием уровня МНО.

Ишемический инсульт

Прием антикоагулянтов после ишемического инсульта увеличивает риск вторичного кровоизлияния в область инфаркта мозга. Больным с мерцательной аритмией показан длительный прием варфарина, при этом риск раннего рецидива эмболии является низким, в связи с чем обоснованным является перерыв в лечении после ишемического инсульта. Терапию варфарином следует возобновить на 2–14 день после ишемического инсульта, в зависимости от размера инсульта и уровня артериального давления. У пациентов с обширным тромбоэмболическим инсультом или неконтролируемой артериальной гипертензией терапию варфарином следует прекратить на период 14 дней.

Кальцифилаксия

Кальцифилаксия является редким синдромом сосудистой кальцификации с кожным некрозом, который ассоциируется с высокой смертностью. Кальцифилаксия в основном наблюдается у пациентов с терминальной стадией хронического заболевания почек на диализе или у пациентов с известными факторами риска, такими как дефицит протеина C или S, гиперфосфатемия, гиперкальциемия, гипоальбуминемия. Редкие случаи кальцифилаксии были зарегистрированы у пациентов, принимавших варфарин при отсутствии сопутствующего заболевания почек. В случае выявления кальцифилаксии следует начать соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о прекращении приема варфарина.

Хирургические вмешательства

Хирургические вмешательства без риска тяжелого кровотечения могут быть выполнены при уровне МНО < 2,5. В случае хирургических вмешательств, при которых существует риск тяжелого кровотечения, прием варфарина следует прекратить за 3 дня до операции. При необходимости продолжения терапии антикоагулянтами, например, при риске жизнеугрожающей тромбоэмболии, уровень МНО должен быть снижен до < 2,5, и должна быть назначена терапия гепарином. В случае хирургических вмешательств и невозможности прекращения приема варфарина за 3 дня до операции, антикоагулянтный эффект должен быть компенсирован назначением витамина K в низкой дозе. Промежуток времени до возобновления терапии варфарином зависит от риска возникновения послеоперационного кровотечения. В большинстве случаев терапия варфарином может быть возобновлена, как только пациент будет способен принимать пероральные препараты.

Стоматологическая хирургия

Прием варфарина не следует прекращать перед рутинным стоматологическим хирургическим вмешательством, например, удалением зуба. При этом следует контролировать и, при необходимости, регулировать уровень МНО.

Острая пептическая язва

В связи с высоким риском кровотечения терапия варфарином у больных с острой пептической язвой должна проводиться с осторожностью.

Данные пациенты должны регулярно наблюдаться у врача, их необходимо проинформировать о том, как распознать кровотечение и что делать в случае его появления.

Взаимодействия

Многие лекарственные средства и пищевые продукты взаимодействуют с варфарином и влияют на протромбиновое время (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При любом изменении приема лекарственных средств, включая самостоятельное применение пациентом безрецептурных препаратов, следует активизировать мониторинг МНО. Пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщать лечащему врачу о начале приема дополнительных лекарственных средств, включая безрецептурные препараты, лекарственные средства растительного происхождения или витамины.

Заболевания щитовидной железы

Уровень метаболизма варфарина зависит от функционального состояния щитовидной железы. В связи с этим пациентов с гипер- или гипотиреозом следует тщательно обследовать перед началом терапии варфарином.

Другие ситуации, когда могут потребоваться изменения дозы

Следующие обстоятельства могут способствовать избыточному эффекту таблеток варфарина и обусловить необходимость снижения дозы:

снижение массы тела;

острое заболевание;

прекращение курения.

Следующие обстоятельства могут снизить эффект таблеток варфарина и потребовать повышения дозы:

увеличение массы тела;

диарея;

рвота.

Иные меры предосторожности

В случае если для достижения желаемого антикоагулянтного эффекта требуются дозы варфарина, превышающие обычные суточные дозы, следует заподозрить наличие врожденной либо приобретенной резистентности к варфарину.

Информация о генетических нарушениях

Генетическая вариабельность, в особенности в отношении ферментов CYP2C9 и VKORC1, может существенно влиять на необходимые дозы варфарина. Если известна семейная ассоциация с данными видами полиморфизма, следует соблюдать особую осторожность.

Не следует принимать варфарин пациентам с редкими генетическими нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Использование при беременности

На основании данных, полученных при применении варфарина у человека, варфарин может вызывать врожденные пороки развития и смерть плода в случае его приема в период беременности.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в период лечения варфарином.

Варфарин быстро проникает через плаценту. Прием варфарина противопоказан в первом и третьем триместрах беременности (см. раздел «Противопоказания»). Использование варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев явной необходимости.

Варфарин может вызывать тяжелые пороки развития и кровоточивость у плода. Возможны случаи смерти плода.

Использование варфарина в период беременности может привести к развитию фетального варфаринового синдрома – синдрому точечной хондродисплазии. Симптомами данного синдрома являются назальная гипоплазия и хондродисплазия, обнаруживаемая при рентгенографии (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), маленькие пальцы и кисти, атрофия зрительного нерва, микроцефалия, задержка умственного и физического развития, катаракта, ведущая к полной или частичной слепоте.

Использование в период грудного вскармливания

Варфарин выводится с грудным молоком, но влияния при применении его в терапевтических дозах на вскармливаемого ребенка не ожидается. Варфарин может быть использован в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данные в отношении фертильности отсутствуют или ограничены.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Варфарин обладает узким терапевтическим индексом, и ряд лекарственных средств вступает во взаимодействие с данным антикоагулянтом. Пациенты должны быть осведомлены о необходимости консультации с лечащим врачом до начала терапии каким-либо препаратом, при ее прекращении или замене. Данное правило также применимо и в отношении лекарственных средств, отпускаемых без рецепта, лекарственных средств растительного происхождения, а также лекарственных средств и витаминов, принимаемых в количествах, превышающих рекомендуемые суточные дозы. Интервалы для контроля терапии могут постепенно увеличиваться по мере повышения уверенности врача и пациента в выбранной схеме лечения. При назначении или отмене какого-либо дополнительного препарата мониторинг следует интенсифицировать для возможности корректировки дозы.

Лекарственные средства могут взаимодействовать с варфарином по фармакодинамическому и/или фармакокинетическому механизму.

Кинетические взаимодействия:

Варфарин метаболизируется ферментами печени. Под действием лекарственных средств, метаболизируемых этими же ферментами, возможно ингибирование или индуцирование данных ферментов. Это становится причиной повышения или снижения уровня варфарина в плазме (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Варфарин в высокой степени связывается с белками плазмы, что становится причиной возникновения взаимодействий по механизму высвобождения из этой связи.

Описание основных взаимодействий представлено в таблице ниже.

Лекарственные средства (ЛС), снижающие эффект варфарина (снижение МНО)

Группа Название Возможный механизм
ЛС, влияющие на работу сердечно-сосудистой системы Холестирамин Снижение абсорбции варфарина, влияние на кишечно-печеночную рециркуляцию
Бозентан Индуцирование опосредованного цитохромом CYP2C9/CYP3A4 метаболизма варфарина в печени
ЛС, влияющие на работу желудочно-кишечного тракта и метаболизм Апрепитант Индуцирование опосредованного цитохромом CYP2C99 метаболизма варфарина
Дерматологические ЛС Гризеофульвин Механизм взаимодействия гризеофульвина и варфарина неизвестен
Противоинфекционные ЛС Диклоксациллин Повышение метаболизма варфарина
Рифампицин Повышение метаболизма варфарина
Ритонавир Индуцирование опосредованного цитохромом CYP2C9 метаболизма варфарина
ЛС, влияющие на работу скелетно-мышечной системы Феназон Механизм взаимодействия феназона и варфарина неизвестен
ЛС, влияющие на работу нервной системы Барбитураты (напр., фенобарбитал) Повышение метаболизма варфарина
Противоэпилептические ЛС (напр., карбамазепин) Повышение метаболизма варфарина
Цитостатики Аминоглютетимид Повышение метаболизма варфарина
Азатиоприн Снижение абсорбции варфарина и повышение метаболизма варфарина
Невирапин Индуцирование опосредованного цитохромом CYP2C9 метаболизма варфарина
Препараты растительного происхождения Препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) Индуцирование изоформ цитохрома P450 3A4 и 1A2 (опосредует метаболизм R-варфарина) и цитохрома P450-2C9 (опосредует метаболизм S-варфарина).Повышение метаболизма варфарина через цитохромы P450-3A4 и 1A2 (R-варфарин) и цитохром P450-2C9 (S-варфарин).Эффект индуцирования ферментов может сохраняться в течение еще 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя.
Женьшень Возможно индуцирование метаболизма варфарина в печени. Следует избегать совместного применения.
Пищевые продукты Пищевые продукты с высоким содержанием витамина K (напр., капуста, брокколи, авокадо и шпинат) Антагонизм в отношении активности варфарина.

Лекарственные средства (ЛС), повышающие эффект варфарина (повышение МНО)

Группа Название Возможный механизм
ЛС, влияющие на работу крови и органов кроветворения АбциксимабТирофибранЭптифибатидКлопидогрелГепарин Ингибирование факторов свертываемости крови
ЛС, влияющие на работу желудочно-кишечного тракта и метаболизм Циметидин Снижение метаболизма варфарина
ЛС, влияющие на работу сердечно-сосудистой системы Амиодарон Снижение метаболизма варфарина в течение одной недели с начала совместного применения, эффект может сохраняться на протяжении 1–3 месяцев после отмены амиодарона
Этакриновая кислота Механизм взаимодействия этакриновой кислоты и варфарина неизвестен
Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил) Конкуренция за опосредованный цитохромом P450 3A4 метаболизм варфарина
Пропафенон Снижение метаболизма варфарина
Хинидин Снижение синтеза факторов свертываемости крови
Дерматологические ЛС Миконазол Снижение собственного клиренса варфарина и повышение содержания свободной фракции в плазме; ингибирование опосредованного цитохромом P450 метаболизма варфарина
ЛС, влияющие на мочеполовую систему и половые гормоны Стероидные гормоны (даназол, тестостерон) Ингибирование метаболизма варфарина и/или прямое влияние на коагуляцию и фибринолитическую систему
Гормоны для системного применения Гормоны щитовидной железы Повышение метаболизма витамин K-зависимых факторов свертываемости крови
Противоинфекционные ЛС Пенициллины (клоксациллин, амоксициллин) Механизм взаимодействия с варфарином неизвестен
Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин) Ингибирование метаболизма варфарина
Макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин) Снижение метаболизма варфарина
Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, метронидазол) Снижение метаболизма варфарина
Хлорамфеникол Снижение метаболизма варфарина
Сульфаметоксазол Ингибирование метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из мест связывания с белками
ЛС, влияющие на работу скелетно-мышечной системы Ацетилсалициловая кислота Вытеснение варфарина из связи с альбумином плазмы, ингибирование метаболизма варфарина, прямой гипопротромбинемический эффект ацетилсалициловой кислоты, эрозии желудка
НПВС Конкуренция за метаболизм посредством цитохрома P450 2C9
Лефлуномид Ингибирование лефлуномидом опосредованного цитохромом P450 2C9 метаболизма варфарина
Парацетамол (ацетаминофен) Ингибирование метаболизма варфарина или взаимодействие с факторами образования тромба. Маловероятно, что данный эффект будет проявляться при редком применении парацетамола в дозах менее 2 г в сутки.
Фенилбутазон Снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из мест связывания с белками
ЛС, влияющие на работу нервной системы Противоэпилептические ЛС (фосфенитоин, фенитоин) Вытеснение варфарина из мест связывания с белками и повышение метаболизма варфарина
Трамадол Конкуренция за опосредованный цитохромом P450 3A4 метаболизм варфарина
Антидепрессанты
Ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗС) (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин) Ингибирование метаболизма варфарина. Полагают, что ИОЗС ингибируют изофермент цитохрома P450 2C9 (CYP2C9). ИОЗС и варфарин в высокой степени связываются с альбумином. При сочетанном применении возможно их взаимное замещение в местах связывания с белками.
Цитостатики Фторурацил Снижение синтеза ферментов цитохрома P450 2C9, которые участвуют в метаболизме варфарина
Капецитабин Даун-регуляция изофермента CYP2C9
Иматиниб Конкурентное ингибирование изофермента CYP3A4 и вызываемое иматинибом ингибирование опосредованного CYP2C9 и CYP2D6 метаболизма варфарина
Ифосфамид Ингибирование изофермента CYP3A4
Тамоксифен Механизм взаимодействия тамоксифена и варфарина неизвестен
Иные ЛС Дисульфирам Снижение метаболизма варфарина
Пищевые продукты Клюква Ингибирование метаболизма варфарина посредством фермента CYP2C9

Препараты, повышающие либо понижающие МНО

Группа Название Возможный механизм
Пищевые добавки Коэнзим Q10 Сходная химическая структура коэнзима Q10 и витамина K2. Коэнзим Q10 может как снижать, так и повышать эффект варфарина.
Иные вещества Алкоголь Ингибирование или индуцирование метаболизма варфарина

Побочное действие

Желаемым эффектом терапии варфарином является достижение противосвертывающего действия. Однако сообщалось о нежелательных явлениях развития кровотечений. Примерами осложнений в виде кровотечений являются носовое кровотечение, кровохарканье, гематурия, кровотечение из десен, появление синяков, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровоизлияние, ректальное кровотечение и кровотечение из желудочно-кишечного тракта, кровоизлияние в мозг, а также продолжительное и обширное кровотечение после хирургических вмешательств и травм. Ожидается возможность развития кровотечений из всех органов, в некоторых случаях кровотечения могут носить тяжелый характер. Сообщалось о появлении у пациентов, находившихся на длительной антикоагулянтной терапии, кровотечений, ставших фатальными или приведших к необходимости госпитализации или переливанию крови. Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются пожилой возраст, высокая интенсивность антикоагулянтной терапии, наличие в анамнезе инсультов, наличие в анамнезе желудочно-кишечных кровотечений, сопутствующие заболевания и мерцательная аритмия.

Риск развития избыточной антикоагуляции и кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9 (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Необходим тщательный мониторинг уровней гемоглобина и МНО.

Реакции распределены по категориям частоты следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Внутри каждой группы реакции перечислены в порядке уменьшения их степени тяжести.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Очень часто: кровотечение (из различных органов)

Часто: повышенная чувствительность к варфарину после продолжительного лечения

Нарушения со стороны иммунной системы:

Часто: гиперчувствительность

Нарушения со стороны сосудов:

Редко: синдром «синего пальца»

Очень редко: васкулит

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: рвота, тошнота, диарея

Редко: мелена

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Редко: повышение активности ферментов печени, желтуха

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Редко: некроз, алопеция, сыпь, крапивница, зуд

Частота неизвестна: кальцифилаксия

Пациенты должны быть осведомлены о том, что в редких случаях варфарин может привести к возникновению серьезных заболеваний кожи, в том числе кальцифилаксии, которая может начаться с появления болезненной сыпи на коже и может привести к другим серьезным осложнениям. Эта нежелательная реакция встречается чаще у пациентов с хроническими заболеваниями почек. При появлении нежелательной реакции в форме болезненной сыпи на коже пациентам следует незамедлительно сообщить врачу.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволит обеспечить непрерывный мониторинг отношения пользы и риска лекарственного средства.

При появлении нежелательной реакции, указанной в данной инструкции по медицинскому применению или не упомянутой в ней, пациентам рекомендуется обратиться к лечащему врачу.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении».

Передозировка

Симптомы

Основной эффект передозировки варфарина – это повышение МНО и, как следствие, увеличение риска геморрагических осложнений. Начало повышения МНО коррелирует с периодом полувыведения фактора VII. Это повышение обычно происходит в течение 24 часов после приема, достигая максимума между 36 и 72 часами.

Клинические проявления передозировки возникают спустя несколько дней или недель после приема препарата и включают носовые кровотечения, кровоточивость десен, бледность, гематомы в области суставов и ягодиц, появление крови в моче и кале. Другими симптомами могут быть боли в области поясницы, кровоточивость губ и кровоточивость слизистых оболочек, боли в животе, рвота и петехиальная сыпь. Впоследствии может развиться паралич вследствие кровоизлияния в мозг, крайними проявлениями являются геморрагический шок и смерть.

Лечение

Польза промывания желудка при передозировке является сомнительной. Если пациент обращается к врачу в течение 1 часа после приема варфарина в дозе более 0,25