Состав
Каждый 1 мл концентрата содержит 20 мг панитумумаба.
Каждый флакон для однократного применения содержит:
Активное вещество: 100 мг панитумумаба в 5 мл.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия ацетата тригидрат, уксусная кислота ледяная (для регулирования рН), вода для инъекций.
При подготовке препарата в соответствие с инструкцией, приведенной в разделе «Меры предосторожности при утилизации и прочих манипуляциях», конечная концентрация панитумумаба не должна превышать 10 мг/мл.
Панитумумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG2, полученное из клеточной линии млекопитающих (яичники китайского хомячка) путем рекомбинантной ДНК-технологии.
Вспомогательные вещества обладают известным эффектом.
Каждый мл концентрата содержит 0,150 ммоль натрия, что составляет 3,45 мг натрия.
Описание
Концентрат для приготовления раствора для инфузий (стерильный концентрат).
Бесцветный раствор, может содержать полупрозрачные или белые видимые аморфные белковые частицы панитумумаба.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство, моноклональные антитела.
Код ATX: L01XC08.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Панитумумаб представляет собой рекомбинантное, полностью человеческое IgG2 моноклональное антитело, которое обладает высоким сродством и специфичностью к рецепторам эпидермального фактора роста человека (ЭФР). ЭФР – трансмембранный гликопротеин из семейства рецепторов тирозинкиназ типа I, включая ЭФР (HERl/c-ErbB-1), HER2, HER3 и HER4. Рецептор ЭФР стимулирует рост нормальных эпителиальных клеток, включая клетки кожи и волосяных фолликулов, и экспрессируется на различных типах опухолевых клеток.
Панитумумаб связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора ЭФР и ингибирует рецептор аутофосфорилирования, индуцированный всеми известными лигандами рецептора ЭФР. Связывание панитумумаба с рецептором ЭФР приводит к интернализации рецептора, ингибированию роста клеток, индукции апоптоза и снижению продукции интерлейкина-8 и фактора роста эндотелия сосудов.
KRAS (гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстена 2) и NRAS (гомолог нейробластомы вирусного онкогена RAS) относятся к семейству онкогенов RAS. Гены KRAS и NRAS кодируют небольшой гуанозинтрифосфат-связывающий белок, участвующий в трансдукции сигнала. Различные сигналы, в том числе из рецептора ЭФР, активируют KRAS и NRAS, которые, в свою очередь, стимулируют синтез других внутриклеточных белков для стимулирования клеточной пролиферации, выживаемости клеток и ангиогенеза.
Активирующие мутации генов RAS часто происходят в различных опухолевых клетках человека и играют определенную роль как в процессе онкогенеза, так и в прогрессии опухоли.
Фармакодинамические эффекты
Исследования in vitro и in vivo на животных показали, что панитумумаб ингибирует рост и выживаемость опухолевых клеток, экспрессирующих рецептор ЭФР. Не наблюдалось каких-либо противоопухолевых эффектов панитумумаба в ксенотрансплантатах опухоли человека, лишенных экспрессии рецептора ЭФР. Добавление панитумумаба к лучевой терапии, химиотерапии или другим таргетным терапевтическим агентам в исследованиях на животных увеличивало противоопухолевые эффекты по сравнению с лучевой терапией, химиотерапией или только таргетными препаратами.
Дерматологические реакции (включая воздействие на ногти), наблюдаемые у пациентов, получавших Вектибикс или другие ингибиторы рецепторов ЭФР, как известно, связаны с фармакологическими эффектами терапии (смотрите разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
Иммуногенность
Как и для всех терапевтических протеинов, существует потенциал для иммуногенности. Данные по разработке антител против панитумумаба оценивались с использованием двух различных скрининговых систем иммуноанализа для определения связанных антител к панитумумабу (иммуноферментный анализ, который позволяет определить высокоаффинные антитела и иммуноанализ Биосенсор, который позволяет определить антитела с высокой и низкой аффинностью).
Для пациентов, у которых сыворотка показала положительный результат при скрининговом иммуноанализе, проводился также биологический тест in vitro для обнаружения нейтрализующих антител.
В качестве монотерапии:
выявляемость связанных антител (за исключением выявления антител у пациентов до введения препарата и временно положительных) составляла < 1 %, как было установлено с помощью ИФА и 3,8 %, как было установлено с помощью иммунологического анализа Биокор;
выявляемость нейтрализующих антител (за исключением выявления антител у пациентов до введения препарата и временно положительных) составляла < 1 %;
при сравнении с пациентами, у которых антитела не вырабатывались, не наблюдалась взаимосвязь между наличием нейтрализующих антител к панитумумабу и изменениями фармакокинетических параметров, эффективностью и безопасностью.
В комбинации с химиотерапией на основе иринотекана или оксалиплатина:
выявляемость связанных антител (за исключением положительных пациентов до введения препарата) составляла 1 %, как было установлено с помощью ИФА и < 1 %, как было установлено с помощью анализа Биокор;
частота нейтрализующих антител (исключая пациентов с положительной реакцией) составила < 1 %;
не было обнаружено никаких доказательств изменения профиля безопасности у пациентов, у которых был положительный результат теста на антитела к Вектибиксу.
Обнаружение образования антител зависит от чувствительности и специфичности анализа. На положительный результат по определению антител может оказать влияние ряд факторов, включая метод анализа, метод отбора проб, время забора проб, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания, поэтому сравнение частоты возникновения антител к панитумумабу может быть недостоверным.
Клиническая эффективность в монотерапии
Эффективность Вектибикса в монотерапии у пациентов с метастазирующим колоректальным раком (мКРР), у которых наблюдается прогрессия заболевания на фоне или после предшествующих курсов химиотерапии, была изучена в открытом несравнительном исследовании (585 пациентов) и в двух рандомизированных контролируемых исследованиях по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией (463 пациента) и по сравнению с цетуксимабом (1010 пациентов).
Многоцентровое, рандомизированное, контролируемое исследование было проведено у 463 пациентов с метастатической карциномой ободочной или прямой кишки, экспрессирующей рецепторы ЭФР, после подтверждения прогрессирования на оксалиплатин или иринотекан-содержащей химиотерапии. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1, для получения Вектибикса в дозе 6 мг/кг один раз в две недели вместе с наилучшей поддерживающей терапии (не включая химиотерапию) или только наилучшей поддерживающей терапии. Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания или до развития непереносимой токсичности. При прогрессировании заболевания пациенты, которые получали только наилучшую поддерживающую терапию, имели право на переход в сопутствующее исследование для получения терапии Вектибиксом в дозе 6 мг/кг один раз в две недели.
Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП). Ретроспективно исследование было проанализировано на статус мутаций в генах KRAS во 2 экзоне (дикий тип KRAS по сравнению с мутированным типом KRAS). Образцы опухоли, полученные при первичной резекции колоректального рака, были проанализированы на наличие семи наиболее распространенных активирующих мутаций в кодоне 12 и 13 гена KRAS. 427 пациентов (92 %) были оценены для определения KRAS статуса, 184 из которых имели мутацию. Результаты эффективности, полученные из независимого анализа, представлены в таблице ниже. Не наблюдалась разница в общей выживаемости (ОВ) между двумя группами.
| Популяция KRAS дикого типа (экзон 2) | Популяция мутантного KRAS (экзон 2) | |||
| Вектибикс + наилучшая поддерживающая терапия (n = 124) | Наилучшая поддерживающая терапия (n = 119) | Вектибикс + наилучшая поддерживающая терапия (n = 84) | Наилучшая поддерживающая терапия (n = 100) | |
| Частота объективного ответа n (%) | 17 % | 0 % | 0 % | 0 % |
| Частота ответа | 22 % | 0 % | ||
| (оценивалась исследователем)а (95 % CI) | (14, 32) | (0,4) | ||
| Стабилизация заболевания | 34 % | 12 % | 12 % | 8 % |
| ВБП | ||||
| Относительный риск (95 % ДИ) | 0,49 (0,37, 0,65), р < 0,0001 | 1,07 (0,77, 1,48), р = 0,6880 | ||
| Медиана (недели) | 16,0 | 8,0 | 8,0 | 8,0 |
ДИ – доверительный интервал
а У пациентов из группы наилучшей поддерживающей терапии, которые перешли в группу панитумумаба после прогрессирования заболевания (95 % ДИ)
В эксплоративном анализе дополнительных мутаций образцов опухоли, полученных в данном исследовании, у 11 из 72 пациентов (15 %) с диким типом RAS в опухоли, которые получали панитумумаб, наблюдался объективный ответ по сравнению с 1 из 95 пациентов (1 %) с мутантным RAS статусом опухоли.
Кроме того, терапия панитумумабом ассоциировалась с улучшением ВБП по сравнению с поддерживающей терапией у пациентов с диким типом RAS в опухоли (относительный риск (ОР) = 0,38 [95 % ДИ: 0,27, 0,56]), но не у пациентов с мутантным типом RAS (ОР = 0,98 [95 % ДИ: 0,73, 1,31]). Эффективность Вектибикса также оценивалась в открытом исследовании у пациентов с мКРР с диким типом KRAS (экзон 2). В общей сложности 1010 пациентов, рефрактерных к химиотерапии, были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения Вектибикса или цетуксимаба, чтобы протестировать, что Вектибикс не уступает цетуксимабу. Первичной конечной точкой была общая выживаемость (ОВ). Вторичными конечными точками являлись – ВБП и частота объективного ответа (ЧОО).
Результаты данного исследования представлены в таблице ниже.
| Популяция KRAS дикого типа (экзон 2) | Вектибикс(n = 499) | Цетуксимаб(n = 500) |
| ОВ | ||
| Медиана (месяцы) (95 % ДИ) | 10,4 (9,4, 11,6) | 10,0 (9,3, 11,0) |
| Относительный риск (95 % ДИ) | 0,97 (0,84, 1,11) | |
| ВБП | ||
| Медиана (месяцы) (95 % ДИ) | 4,1 (3,2, 4,8) | 4,4 (3,2, 4,8) |
| Относительный риск (95 % ДИ) | 1,00 (0,88, 1,14) | |
| ЧОО | ||
| n (%) (95 % ДИ) | 22 % (18 %, 26 %) | 20 % (16 %, 24 %) |
| Относительный риск (95 % ДИ) | 1,15 (0,83, 1,58) | |
В целом, профиль безопасности панитумумаба был сходен с цетуксимабом, в частности, в отношении кожной токсичности. Однако инфузионные реакции чаще наблюдались при применении цетуксимаба (13 % по сравнению с 3 %), а нарушения электролитного баланса было более частым при применении панитумумаба, особенно гипомагниемия (29 % против 19 %).
Клиническая эффективность в комбинации с химиотерапией
Среди пациентов с мКРР и диким типом RAS показатели ВБП, ОВ и ЧОО были лучше для пациентов, которые получали панитумумаб в комбинации с химиотерапией (FOLFOX или FOLFIRI) по сравнению с только лишь с химиотерапией. Пациенты с дополнительными мутациями RAS помимо KRAS (экзон 2) не получали каких-либо преимуществ при добавлении панитумумаба к FOLFIRI, кроме того, у этих пациентов наблюдался неблагоприятный эффект при добавлении панитумумаба к FOLFOX. BRAF мутации в экзоне 15 являются прогностическим маркером неблагоприятного исхода. Мутации BRAF не являются предиктивным маркером эффективности панитумумаба в комбинации с FOLFOX или FOLFIRI.
Первая линия терапии в комбинации с FOLFOX
Эффективность Вектибикса в комбинации с оксалиплатином, 5-фторурацилом (5-ФУ) и лейковорином (FOLFOX) оценивали в рандомизированном контролируемом исследовании у 1183 пациентов с мКРР, первичной конечной точкой была ВБП. Вторичными конечными точками являлись ОВ, ЧОО, время до ответа, время до прогрессирования и продолжительность ответа. Исследование было проспективно проанализировано по статусу мутаций в генах KRAS (экзон 2), который был оценен у 93 % пациентов.
Предварительно запланированный ретроспективный анализ осуществлен у 641 пациента из 656 пациентов с диким типом KRAS (экзон 2) для мКРР. Образцы опухолей пациентов с KRAS (экзон 2) дикого типа (кодоны 12/13) были исследованы на наличие дополнительных мутаций RAS в экзоне 3 KRAS (кодон 61) и экзоне 4 (кодоны 117/146), а также экзоне 2 NRAS (кодоны 12/13), экзоне 3 (кодон 61) и экзоне 4 (кодоны 117/146), экзоне 15 BRAF (кодон 600). Выявляемость этих дополнительных RAS мутаций в популяции KRAS дикого типа экзон 2 составила примерно 16 %.
Результаты эффективности в зависимости от статуса мутаций RAS представлены в таблице ниже.
| Вектибикс + FOLFOX (месяцы) Медиана (95 % ДИ) | FOLFOX (месяцы) Медиана (95 % ДИ) | Разница (месяцы) | Отношение рисков (95 % ДИ) | ||
| Популяция с диким типом RAS | |||||
| ВБП | 10,1 (9,3, 12,0) | 7,9 (7,2, 9,3) | 2,2 | 0,72 (0,58, 0,90) | |
| ОВ | 26,0 (21,7, 30,4) | 20,2 (17,7, 23,1) | 5,8 | 0,78 (0,62, 0,99) | |
| Популяция с мутантным типом RAS | |||||
| ВБП | 7,3 (6,3, 7,9) | 8,7 (7,6, 9,4) | -1,4 | 1,31 (1,07, 1,60) | |
| ОВ | 15,6 (13,4, 17,9) | 19,2 (16,7, 21,8) | -3,6 | 1,25 (1,02, 1,55) | |
Затем были идентифицированы дополнительные мутации в KRAS и NRAS экзоне 3 (кодон 59) (n = 7). Диагностический анализ показал аналогичные результаты по сравнению с результатами предыдущей таблицы.
Комбинация с FOLFIRI
Эффективность Вектибикса во второй линии терапии в комбинации с иринотеканом, 5-фторурацилом (5-ФУ) и лейковорином (FOLFIRI) оценивали в рандомизированном контролируемом исследовании у 1186 пациентов с мКРР. В качестве первичных конечных точек были выбраны ОВ и ВБП. Вторичные конечные точки включали ЧОО, время до ответа, время до прогрессирования и продолжительность ответа. Исследование было проспективно проанализировано по статусу мутаций KRAS (экзон 2), который был оценен у 91 % пациентов.
Предварительно запланированный ретроспективный анализ осуществлен у 586 пациентов из 597 пациентов с мКРР и диким типом KRAS (экзон 2), образцы опухолей у данных пациентов были исследованы на выявление дополнительных RAS и BRAF мутаций, как было описано ранее. Выявляемость RAS/BRAF мутаций составила 85 % (1014 из 1186 рандомизированных пациентов). Количество дополнительных RAS мутаций (экзоны KRAS 3, 4 и экзоны 2, 3, 4 NRAS) в популяции KRAS дикого типа (экзон 2) составило примерно 19 %. Частота мутации BRAF в экзоне 15 для популяции KRAS дикого типа (экзон 2) составила примерно 8 %.
Результаты эффективности в зависимости от статуса мутаций RAS представлены в таблице ниже.
| Вектибикс + FOLFIRI(месяцы)Медиана (95 % ДИ) | FOLFIRI (месяцы)Медиана (95 % ДИ) | Отношение рисков (95 % ДИ) | |
| Популяция с диким типом RAS | |||
| ВБП | 6,4(5,5, 7,4) | 4,6(3,7, 5,6) | 0,70(0,54, 0,91) |
| ОВ | 16,2(14,5, 19,7) | 13,9(11,9, 16,0) | 0,81(0,63, 1,02) |
| Популяция с мутантным типом RAS | |||
| ВБП | 4,8(3,7, 5,5) | 4,0(3,6, 5,5) | 0,86(0,70, 1,05) |
| ОВ | 11,8(10,4, 13,1) | 11,1(10,2, 12,4) | 0,91(0,76, 1,10) |
Эффективность препарата Вектибикс в первой линии в комбинации с FOLFIRI оценивалась в несравнительном исследовании у 154 пациентов, первичной конечной точкой являлась частота объективного ответа (ЧОО). Вторичные конечные точки включали ВБП, время до ответа, время до прогрессирования и продолжительность ответа.
Предварительно запланированный ретроспективный анализ дополнительных RAS мутаций осуществлен у 143 пациентов из 154 пациентов с мКРР и диким типом KRAS (экзон 2), частота дополнительных RAS мутаций (KRAS экзоны 3, 4 и NRAS экзоны 2, 3, 4) в популяции KRAS дикого типа (экзон 2) составила приблизительно 10 %.
Результаты эффективности в зависимости от статуса мутаций RAS по данным первичного анализа представлены в таблице ниже.
| Панитумумаб + FOLFIRI | ||
| RAS дикого типа (n = 69) | RAS мутантного типа (n = 74) | |
| ЧОО (%) (95 % ДИ) | 59(46, 71) | 41(30, 53) |
| Медиана ВБП (месяцы) (95 % ДИ) | 11,2(7,6, 14,8) | 7,3(5,8, 7,5) |
| Медиана продолжительности ответа (месяцы) (95 % ДИ) | 13,0(9,3, 15,7) | 5,8(3,9, 7,8) |
| Медиана времени до прогрессирования (месяцы) (95 % ДИ) | 13,2(7,8, 17,0) | 7,3(6,1, 7,6) |
Первая линия терапии в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией на основе оксалиплатина или иринотекана
В рандомизированном открытом контролируемом клиническом исследовании пациенты с метастатическим колоректальным раком получали химиотерапию оксалиплатином или иринотеканом и бевацизумаб с добавлением или без панитумумаба в первой линии терапии (n = 1053 (n = 823 – оксалиплатин, n = 230 – иринотекан)). Терапия панитумумабом была прекращена после получения статистически достоверного ухудшения ВБП по результатам промежуточного анализа.
Основной целью исследования было сравнение ВБП в группе оксалиплатина. По результатам финального анализа относительный риск для ВБП составил 1,27 (95 % ДИ: 1,06, 1,52). Медиана ВБП составила 10,0 (95 % ДИ: 8,9, 11,0) в группе с панитумумабом и 11,4 (95 % ДИ: 10,5, 11,9) месяцев в группе без панитумумаба, соответственно. Наблюдалось увеличение смертности в группе панитумумаба. Относительный риск для общей выживаемости составил 1,43 (95 % ДИ: 1,11, 1,83). Медиана общей выживаемости составила 19,4 (95 % ДИ: 18,4, 20,8) в группе, получающей панитумумаб и 24,5 (95 % ДИ: 20,4, 24,5) и в группе без панитумумаба, соответственно.
Дополнительный анализ данных в зависимости от статуса мутаций в гене KRAS (экзон 2) не выявил пациентов, которые бы получали пользу от добавления панитумумаба к комбинации с оксалиплатином или иринотеканом и бевацизумабом. Для подгруппы KRAS дикого типа в группе оксалиплатина относительный риск для ВБП составил 1,36 с 95 % ДИ: 1,04–1,77. Для мутантного подтипа KRAS относительный риск для ВБП составил 1,25 с 95 % ДИ: 0,91–1,71. Тенденция к улучшению ОВ в группе контроля наблюдалась у пациентов с KRAS дикого типа на фоне оксалиплатина (относительный риск = 1,89; 95 % ДИ: 1,30, 2,75). Наблюдалась тенденция к ухудшению показателя выживаемости при применении панитумумаба и иринотекана, независимо от мутационного статуса KRAS. В целом, лечение панитумумабом в сочетании с химиотерапией и бевацизумабом ассоциируется с неблагоприятным профилем польза/риск, независимо от статуса мутаций генов KRAS в опухоли.
Детская популяция пациентов
Европейское агентство по лекарственным средствам временно отложило представление результатов исследования Вектибикса во всех подгруппах педиатрической популяции при колоректальном раке (смотрите раздел «Способ применения и дозы» для информации применения в детской популяции).
Фармакокинетика
Вектибикс применяется в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией, фармакокинетика носит нелинейный характер.
После однократного введения панитумумаба в виде 1-часовой инфузии площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастала в большей степени, чем при дозопропорциональной зависимости, клиренс препарата снижался с 30,6 до 4,6 мл/день/кг при увеличении дозы с 0,75 до 9 мг/кг. Однако при введении панитумумаба в дозах свыше 2 мг/кг характер увеличения AUC был близок к дозопропорциональной зависимости.
При соблюдении рекомендуемого режима дозирования (6 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде 1-часовой инфузии) равновесная концентрация панитумумаба достигалась к третьей инфузии при средних значениях максимальной (± стандартное отклонение) и минимальной концентраций 213 ± 59 и 39 ± 14 мкг/мл соответственно. Среднее значение (± стандартное отклонение) AUC0-tau и клиренса были равны 1306 ± 374 мкг∙день/мл и 4,9 ± 1,4 мл/кг/день соответственно. Период полувыведения препарата составил примерно 7,5 дня (диапазон: 3,6–10,9 дня).
Фармакокинетический анализ для популяций проводился с целью изучения потенциальных эффектов выбранных независимых переменных на фармакокинетику панитумумаба. Результаты показывают, что возраст (21–88), пол, раса, функции печени и почек, применение сопутствующих химиотерапевтических препаратов и интенсивное ЭФР окрашивания мембраны (1+, 2+, 3+) в опухолевых клетках не оказывала явного влияния на фармакокинетику панитумумаба.
Не проводились какие-либо клинические исследования для изучения фармакокинетики панитумумаба у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью.
Показания к применению
Вектибикс показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) и диким типом RAS в опухоли:
в первой линии терапии в комбинации с режимами FOLFOX или FOLFIRI;
во второй линии терапии в комбинации с режимом FOLFIRI у пациентов, которые получили химиотерапию на основе фторпиримидина (за исключением иринотекана);
в качестве монотерапии после отсутствия эффекта от химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана.
Противопоказания
Пациенты с тяжелой или угрожающей жизни гиперчувствительностью к активной субстанции или компонентам препарата (смотрите раздел «Меры предосторожности»).
Пациенты с интерстициальным пневмонитом или фиброзом легких (смотрите раздел «Меры предосторожности»).
Комбинация Вектибикса с химиотерапией, на основе оксалиплатина, противопоказана пациентам с мКРР и мутациями в генах RAS или пациентам, у которых статус мутаций в генах RAS неизвестен (смотрите раздел «Меры предосторожности»).
Применение во время беременности и кормления грудью
Беременность
Данные о применении Вектибикса у беременных отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Рецептор ЭФР участвует в контроле пренатального развития и играет роль в процессах нормального органогенеза, пролиферации и дифференциации в развивающемся эмбрионе. Следовательно, Вектибикс может оказать потенциальное вредное воздействие на плод при введении его беременным женщинам.
Известно, что человеческий IgG проникает через плацентарный барьер, поэтому панитумумаб может проникать из организма матери в развивающийся организм плода. Женщины детородного возраста должны применять соответствующие средства контрацепции во время лечения с применением Вектибикса и в течение 2-х месяцев после введения последней дозы. Если Вектибикс применяется во время беременности или если пациентка забеременела при получении данного лекарственного средства, она должна быть проконсультирована о возможном риске потери беременности и о потенциальном риске для плода.
Кормление грудью
Неизвестно, проникает ли панитумумаб в грудное молоко человека. Поскольку человеческий IgG проникает в материнское молоко, можно предположить, что панитумумаб также может проникать в грудное молоко. Возможность всасывания препарата и его потенциальный вред для ребенка не установлены. В период лечения Вектибиксом и в течение 2 месяцев после введения последней дозы не рекомендуется кормление грудью.
Фертильность
Исследования на животных показали обратимое влияние на менструальный цикл и снижение женской плодовитости у обезьян. Панитумумаб может оказывать влияние на способность женщины забеременеть.
Способ применения и дозы
Применение Вектибикса должно находиться под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевых средств. Перед началом лечения Вектибиксом, необходимо подтвердить отсутствие мутаций генов RAS (KRAS и NRAS) в опухоли. Мутационный статус должен определяться опытной лабораторией с использованием валидированных методов тестирования для обнаружения мутаций в генах KRAS (экзоны 2, 3 и 4) и NRAS (экзоны 2, 3 и 4).
Вектибикс следует вводить в виде внутривенной инфузии с помощью инфузионного насоса в периферический зонд или постоянный катетер через встроенный фильтр 0,2 или 0,22 мкм с низкой степенью связывания белков. Рекомендуемое время инфузии составляет приблизительно 60 минут. Если первая инфузия переносится хорошо, то последующие инфузии могут быть введены в течение 30–60 минут. Дозы выше чем 1000 мг следует вводить в течение примерно 90 минут (смотрите раздел «Меры предосторожности при утилизации и прочих манипуляциях»).
Линию для инфузии следует промывать раствором хлорида натрия до и после введения Вектибикса, чтобы избежать смешивания с другими лекарственными средствами или внутривенными растворами.
Снижение скорости инфузии для Вектибикса может быть необходимо в случае развития инфузионных реакций (смотрите раздел «Меры предосторожности»).
Вектибикс нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.
Инструкцию по разведению лекарственного средства перед введением смотрите в разделе «Меры предосторожности при утилизации и прочих манипуляциях».
Дозирование
Рекомендуемая доза Вектибикс составляет 6 мг/кг массы тела один раз в день каждые две недели. Перед инфузией Вектибикс необходимо развести в растворе хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) до конечной концентрации, которая не должна превышать 10 мг/мл (смотрите раздел «Меры предосторожности при утилизации и прочих манипуляциях»).
Корректировка дозы Вектибикса может быть необходима в случае серьезных (≥ 3 степени) дерматологических реакций (смотрите раздел «Меры предосторожности»).
Применение в специальных популяциях пациентов
Педиатрическая популяция
Вектибикс не предназначен для лечения колоректального рака у детей.
Пожилые пациенты (≥ 65 лет)
Нет соответствующих клинических данных по режиму дозирования у пожилых пациентов.
Пациенты с поражением почек
Безопасность и эффективность Вектибикса не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью.
Пациенты с поражением печени
Безопасность и эффективность Вектибикса не изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью.
Способы введения
Меры предосторожности при утилизации и прочих манипуляциях
Вектибикс предназначен только для однократного применения. Вектибикс должен быть разведен медицинским работником в 9 мг/мл (0,9 %) растворе хлорида натрия с использованием асептической техники. Не встряхивайте и сильно не взбалтывайте флакон. Вектибикс должен быть осмотрен визуально перед введением. Раствор должен быть бесцветным и может содержать полупрозрачные или белые видимые аморфные белковые частицы (которые могут быть удалены во время фильтрации). Не вводите Вектибикс, если его описание не соответствует указанному выше. Используйте гиподермальную иглу диаметром 21 калибр или меньше, введите необходимое количество Вектибикса в дозе 6 мг/кг. Не применяйте устройства без иглы (например, адаптер для флаконов) для извлечения содержимого флакона. Разведите в общем объеме 100 мл. Конечная концентрация не должна превышать 10 мг/мл. Доза, которая превышает 1000 мг, должна быть разведена в 150 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) (смотрите раздел «Способ применения и дозы»). Разведенный раствор необходимо перемешать с помощью легкого покачивания, не трясите флакон. Не наблюдается несовместимости между Вектибиксом и раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) в мешках из поливинилхлорида или полиолефина.
Любые неиспользованные лекарственные препараты или отходы следует утилизировать в соответствие с локальными требованиями.
Несовместимость
Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Меры предосторожности при утилизации и прочих манипуляциях».
Побочные реакции
Общие данные по профилю безопасности
На основании анализа данных для всех пациентов, которые получали Вектибикс при мКРР в качестве монотерапии и в комбинации с химиотерапией в рамках клинических исследований (n = 2588), наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями были реакции со стороны кожи, которые встречались у 93 % пациентов. Эти реакции связаны с фармакологическими эффектами Вектибикса, большинство из них были легкой или средней степени тяжести с 25 % тяжелых (класс 3 NCI-CTC) и < 1 % угрожающих жизни (4-й класс NCI-CTC) реакциями. Для клинической коррекции дерматологических реакций, включая рекомендации по коррекции дозы, смотрите раздел «Меры предосторожности». Наиболее часто сообщаемыми побочными реакции, возникающими у > 20 % пациентов, были желудочно-кишечные расстройства [диарея (50 %), тошнота (41 %), рвота (27 %), запор (23 %) и боль в животе (23 %)]; общие заболевания [усталость (37 %), гипертермия (20 %)]; нарушение обмена веществ и расстройства пищеварения [анорексия (27 %)]; инфекции и инвазии [паронихия (20 %)]; заболевания кожи и подкожной клетчатки [сыпь (45 %), угревой дерматит (39 %), зуд (35 %), эритема (30 %) и сухость кожи (22 %)].
Таблица побочных реакций
Данные в таблице ниже описывают побочные реакции, которые сообщались пациентами с мКРР, которые получали панитумумаб в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией (n = 2588) в рамках клинических исследований, а также из спонтанных отчетов. В каждой группе, побочные эффекты представлены по мере уменьшения степени тяжести.
| Побочные реакции | |||||
| Система организма MedDRA | Очень часто(≥ 1/10) | Часто(≥ 1/100 – < 1/10) | Нечасто(≥ 1/1000 – < 1/100) | Редко(≥ 1/10 000 – < 1/1000) | Частота неизвестна* |
| Инфекции и инвазии | Паронихия1 | Пустулезная сыпьЦеллюлит1Инфекции мочевыводящих путейФолликулитЛокализованная инфекция | Инфекция глазИнфекция век | ||
| Заболевания крови и лимфатической системы | Анемия | Лейкопения | |||
| Заболевания иммунной системы | Гиперчувствительность1 | Анафилактические реакции | |||
| Нарушения метаболизма и обмена веществ | ГипокалиемияАнорексияГипомагниемия | ГипокальциемияДегидратацияГипергликемияГипофосфатемия | |||
| Психиатрические заболевания | Бессонница | Тревожность | |||
| Заболевания нервной системы | Головная боль Головокружение | ||||
| Заболевания глаз | Конъюнктивит | БлефаритУсиление роста ресницПовышенное слезотечениеГиперемия глазного яблокаСухость глазЗуд глазРаздражение глаз | Раздражение век Кератит1 | Язвенный кератит1 | |
| Заболевания сердца | Тахикардия | Цианоз | |||
| Заболевания сосудов | Тромбоз глубоких венГипотензияГипертензияПриливы | ||||
| Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения | Одышка, кашель | Эмболия легочной артерииНосовое кровотечение | БронхоспазмСухость слизистой оболочки носа | Интерстициальные заболевания легких3 | |
| Заболевания желудочно-кишечного тракта | Диарея1ТошнотаРвотаБоль в животеСтоматитЗапор | Ректальное кровотечениеСухость слизистой ротовой полостиДиспепсияАфтозный стоматитХейлитГастроэзофагеальная рефлюкснаяболезнь | Трещины губСухость губ | ||
| Заболевания кожи и подкожной клетчатки | Акнеформный дерматитСыпь1,2ЭритемаЗудСухость кожиКожные трещиныАкнеАлопеция | Синдром ладонно-подошвенной эритродизэстезииКожные язвыШелушение кожиГипертрихозОнихоклазияЗаболевания ногтейГипергидрозДерматит | Ангионевротический отек1ГирсутизмВросший ноготьОнихолизис | Некроз кожи1Синдром Стивенса-Джонсона1Токсический эпидермальный некролиз1 | |
| Заболевания мышечно-скелетной и соединительной ткани | Боли в спине | Боли в конечностях | |||
| Общие заболевания и состояния места ввода препарата | УтомляемостьПирексияАстенияВоспаление слизистойПериферические отеки | Боль в области грудиБольОзноб | Инфузионные реакции1 | ||
| Исследования | Снижение массы тела | Снижение концентрации магния в крови | |||
1 Смотрите раздел «Описание отдельных побочных реакций» ниже
2 Сыпь, которая является наиболее частым симптомом кожной токсичности, может развиваться в виде эксфолиативной сыпи, папулезной сыпи, эритематозной сыпи, генерализованной сыпи, макулезной сыпи, макулопапулезной сыпи, на фоне зуда, сухости и других повреждений кожи
3 Смотрите раздел «Меры предосторожности. Осложнения со стороны легких»
* Частота не может быть определена из имеющихся данных.
Профиль безопасности Вектибикса в сочетании с химиотерапией включал побочные реакции для Вектибикса (в качестве монотерапии) и фоновую токсичность химиотерапии. Не наблюдалось новых случаев токсичности или усугубления ранее известных случаев токсичности, кроме ожидаемых аддитивных эффектов. Наиболее часто возникали кожные реакции у пациентов, получавших панитумумаб в сочетании с химиотерапией. Другие реакции, которые наиболее часто встречались у пациентов при монотерапии, включали гипомагнезиемию, диарею и стоматит. Данные побочные реакции нечасто приводили к прекращению применения Вектибикса или химиотерапии.
Описание отдельных побочных реакций
Заболевания желудочно-кишечного тракта
Диарея, если сообщалась, была в основном легкой или умеренной степени тяжести. Тяжелая диарея (класс 3 и 4 по NCI-CTC) сообщалось у 2 % пациентов, получавших Вектибикс в качестве монотерапии, у 17 % пациентов, получавших Вектибикс в сочетании с химиотерапией. Сообщалось об острой почечной недостаточности у пациентов, у которых развивалась диарея и обезвоживание (смотрите раздел «Меры предосторожности»).
Инфузионные реакции
В клинических исследованиях мКРР при монотерапии и комбинированной терапии (n = 2588) инфузионные реакции (которые развивались в течение 24 часов после любой инфузии), которые включали такие симптомы/признаки, как озноб, лихорадка, одыш