Состав
Каждая оранжевая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Ядро таблетки:
Активные вещества:
Этинилэстрадиол (в виде бетадекс клатрата) — 0,030 мг
Дроспиренон — 3,000 мг
Кальция левомефолат — 0,451 мг
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат.
Оболочка таблетки: гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172).
Каждая светло-оранжевая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Ядро таблетки:
Активные вещества:
Кальция левомефолат — 0,451 мг
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат.
Оболочка таблетки: гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172).
Описание
Оранжевые таблетки, покрытые пленочной оболочкой: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета. На одной стороне таблетки в правильном шестиграннике выгравировано "Y+".
Светло-оранжевые таблетки, покрытые пленочной оболочкой: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета. На одной стороне таблетки в правильном шестиграннике выгравировано "М+".
Фармакотерапевтическая группа
Контрацептивное средство комбинированное (эстроген + гестаген + кальция левомефолат)
Код ATX: G03AA12
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Ярина® Плюс – низкодозированное монофазное комбинированное эстроген-гестагенное контрацептивное лекарственное средство, состоящее из гормон-содержащих и витаминных таблеток, содержащих кальция левомефолат.
Контрацептивный эффект лекарственного средства Ярина® Плюс основывается на взаимодействии различных факторов, наиболее важным их которых являются подавление овуляции и изменения эндометрия.
Дроспиренон, входящий в состав лекарственного средства Ярина® Плюс, в терапевтической дозе обладает антиандрогенными и умеренными антиминералокортикоидными свойствами. Он не демонстрирует эстрогенных, глюкокортикоидных и антиглюкокортикоидных эффектов. Это обеспечивает дроспиренону фармакологический профиль, очень близкий к профилю естественного гормона прогестерона.
Клинические исследования показывают, что умеренные антиминералокортикоидные свойства лекарственного средства Ярина® Плюс приводят к умеренному антиминералокортикоидному эффекту.
Кальция левомефолат является стабилизированной солью естественных фолатов и преобладающей формой фолатов в пищевых продуктах. Дефицит фолатов коррелирует с повышенным риском развития дефекта нервной трубки плода (ДНТ), хотя могут быть и другие причины ДНТ, и прием лекарственного средства Ярина® Плюс не может исключить вероятность их возникновения.
Фармакокинетика
Дроспиренон
Абсорбция
При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. После однократного приема внутрь максимальная концентрация дроспиренона в сыворотке, равная около 38 нг/мл, достигается через 1–2 часа. Биодоступность колеблется от 76 до 85 %. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.
Распределение
После перорального приема уровни дроспиренона в сыворотке снижаются с конечным периодом полувыведения 31 час. Дроспиренон связывается с альбумином плазмы и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). В свободном виде находится только 3–5 % общей концентрации в сыворотке крови. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПГ, не влияет на связывание дроспиренона белками сыворотки. Средний кажущийся объем распределения составляет 3,7 ± 1,2 л/кг.
Метаболизм
После перорального приема дроспиренон полностью метаболизируется. Большинство метаболитов в плазме представлены кислотными формами дроспиренона, образующимися в результате открытия лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренона-3-сульфатом, образующимся путем восстановления и последующего сульфатирования. Дроспиренон также является субстратом для окислительного метаболизма, катализируемого изоферментом CYP3A4.
In vitro дроспиренон способен слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома Р450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.
Выведение из организма
Почечный клиренса метаболитов дроспиренона в сыворотке крови составляет 1,5 ± 0,2 мл/мин/кг. Дроспиренон экскретируется только в неизмененном виде только в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона экскретируются почками и через кишечник в соотношении примерно 1,2:1,4. Период полувыведения при экскреции метаболитов почками и через кишечник составляет примерно 40 часов.
Равновесная концентрация
Во время циклового лечения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в плазме (70 нг/мл) достигается после 8 дней лечения. Сывороточные концентрации дроспиренона увеличиваются примерно в 3 раза вследствие соотношения конечного периода полувыведения и интервала дозирования.
Дополнительная информация для особых категорий пациентов
Пациенты с нарушениями со стороны почек
Концентрация дроспиренона в плазме крови при достижении равновесного состояния была сопоставима у женщин с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) – 50–80 мл/мин) и у женщин с нормальной функцией почек. Тем не менее у женщин с умеренным нарушением функции почек (КК – 30–50 мл/мин) средняя концентрация дроспиренона в плазме крови была на 37 % выше, чем у женщин с нормальной функцией почек. Дроспиренон хорошо переносился всеми группами пациентов. Не отмечено изменения концентрации калия в плазме крови при применении дроспиренона.
Пациенты с нарушениями со стороны печени
У больных с умеренным нарушением функции печени отмечено снижение клиренса дроспиренона на 50 % по сравнению с женщинами с нормальной функцией печени, при этом не отмечено различий в концентрации калия в плазме крови в изучаемых группах. При выявлении сахарного диабета и сопутствующем применении спиронолактона (оба состояния расцениваются как факторы, предрасполагающие к развитию гиперкалиемии), повышения концентрации калия в плазме крови не установлено. Можно сделать вывод о том, что переносимость дроспиренона у женщин с легким и умеренным нарушением функции печени хорошая (класс В по шкале Чайлд-Пью).
Этнические группы
Не выявлено клинически релевантных различий фармакокинетики дроспиренона и этинилэстрадиола у японских женщин и женщин европеоидной расы.
Этинилэстрадиол
Абсорбция
После перорального приема этинилэстрадиол быстро и полностью абсорбируется. После однократного приема внутрь 30 мкг максимальная концентрация в плазме крови, равная примерно 100 пг/мл, достигается за 1–2 часа. Во время всасывания и «первого прохождения» через печень этинилэстрадиол метаболизируется, в результате чего его биодоступность при приеме внутрь составляет в среднем около 45 %.
Распределение
Кажущийся объем распределения этинилэстрадиола составляет около 5 л/кг. Связывание с белками крови – приблизительно 98 %. Этинилэстрадиол индуцирует синтез ГСПГ и КСГ. При ежедневном приеме 30 мкг этинилэстрадиола плазменная концентрация ГСПГ повышается с 70 нмоль/л до примерно 350 нмоль/л.
Этинилэстрадиол в небольших количествах попадает в грудное молоко (примерно 0,02 % от дозы).
Метаболизм
Этинилэстрадиол подвергается значительному первичному метаболизму в кишечнике и печени. Этинилэстрадиол метаболизируется главным образом путем ароматического гидроксилирования, при этом образуется большое количество гидроксилированных и метилированных метаболитов, среди которых существуют как свободные метаболиты, так и конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола составляет около 5 мл/мин/кг.
In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1А2, а также необратимым ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.
Выведение из организма
Этинилэстрадиол практически не выводится в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет примерно 1 день. Элиминационный период полувыведения составляет 20 часов.
Равновесная концентрация
Равновесное состояние достигается во второй половине цикла приема лекарственного средства, при этом концентрация этинилэстрадиола в плазме крови увеличивается примерно в 1,4–2,1 раза.
Кальция левомефолат
Абсорбция
Кислотная форма кальция левомефолата по своей структуре идентична естественному L-5-метилтетрагидрофолату (L-5-метил-ТГФ), преобладающей фолатной форме в пище. Средняя концентрация L-5-метилтетрагидрофолата в плазме крови людей, не использующих пищу, обогащенную фолиевой кислотой, составляет около 15 нмоль/л. После приема внутрь кальция левомефолат быстро абсорбируется и включается в пул фолатов организма. После однократного приема внутрь 0,451 мг кальция левомефолата через 0,5–1,5 часа Cmax становится на 50 нмоль/л выше исходной концентрации.
Распределение
Для фолатов сообщается о двухфазной кинетике с пулами быстрого и медленного метаболизма. Пул с быстрым метаболизмом, вероятно, представляют вновь поступившие в организм фолаты, что согласуется с Т1/2 кальция левомефолата, который составляет около 4–5 часов после его однократного приема внутрь в дозе 0,451 мг.
Пул с медленным метаболизмом отражает превращение полиглутамата фолата, Т1/2 которого составляет около 100 дней. Поступающие извне фолаты и фолаты, проходящие кишечно-печеночный цикл, обеспечивают поддержание постоянной концентрации L-5-метил-ТГФ в организме.
L-5-метил-ТГФ представляет основную форму существования фолатов в организме, в которой они доставляются к периферическим тканям для участия в клеточном фолатном метаболизме. Существует три физиологических механизма транспорта и поглощения L-5-метил-ТГФ разными типами клеток: два опосредованных переносчиками, активных транспортных механизма (переносчик редуцированных фолатов и рецептор фолатов) и пассивная диффузия.
Метаболизм
L-5-метил-ТГФ является основной транспортной формой фолата в плазме. При сравнении 0,451 мг кальция левомефолата с 0,4 мг фолиевой кислоты были установлены сходные механизмы метаболизма и для других значимых фолатов. Внедрению L-5-метил-ТГФ в клеточный метаболизм фолатов предшествует преобразование в L-тетрагидрофолат через реакцию с метионинсинтазой, прежде чем будет достигнуто эффективное полиглутамилирование и удержание в тканях. Коферменты фолатов участвуют в трех основных сопряженных циклах метаболизма в цитоплазме клеток. Эти циклы необходимы для синтеза тимидилата и пуринов, прекурсоров синтеза ДНК и РНК, и для синтеза метионина из гомоцистеина, а также для взаимного преобразования серина и глицина.
Выведение из организма
L-5-метил-ТГФ выводится из организма с мочой в виде неизмененных фолатов и катаболических продуктов, а также выводится с калом через двухфазный кинетический процесс. За быстрым снижением концентрации фолатов и их катаболитов в моче и кале, с периодом полувыведения несколько часов, следует длительное снижение, с периодом полувыведения приблизительно 100–360 дней.
Равновесная концентрация
Состояния равновесной концентрации для L-5-метил-ТГФ в плазме после приема внутрь 0,451 мг кальция левомефолата достигаются через приблизительно 8–16 недель, в зависимости от концентраций на исходном уровне. В эритроцитах достижение равновесной концентрации является задержанным, в связи с большой продолжительностью жизни эритроцитов, составляющей около 120 дней.
Доклинические данные о безопасности
Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований на предмет выявления токсичности при многократном приеме доз дроспиренона и этинилэстрадиола, а также генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на наличие особого риска для человека. Тем не менее следует помнить, что половые гормоны могут способствовать росту некоторых гормонозависимых тканей и опухолей.
Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований на предмет выявления токсичности при многократном приеме доз кальция левомефолата, а также генотоксичности и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на наличие особого риска для человека.
Показания к применению
Контрацепция.
Контрацепция и улучшение фолатного статуса.
Решение о назначении лекарственного средства Ярина® Плюс должно приниматься с учетом текущих индивидуальных факторов риска женщины, в том числе тех, которые связаны с риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Также следует учитывать, насколько риск развития ВТЭ при приеме лекарственного средства Ярина® Плюс сопоставим с риском развития ВТЭ при приеме других комбинированных оральных контрацептивов (КОК) (см. разделы «Противопоказания», «Меры предосторожности и особые указания»).
Противопоказания
Не следует назначать лекарственное средство Ярина® Плюс женщинам при наличии у них какого-либо из состояний/заболеваний, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний/заболеваний развиваются впервые на фоне приема, лекарственное средство должно быть немедленно отменено.
Риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ)венозная тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии);
наследственные или приобретенные предрасположенности к венозному тромбозу, такие как АРС-сопротивления (включая фактор V Лейдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина C, дефицит протеина S;
серьезное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией;
высокий риск венозной тромбоэмболии в связи с множественными факторами риска.
Риск артериальной тромбоэмболии (АТЭ)артериальная тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или продромальные симптомы тромбоза (например, стенокардия);
цереброваскулярные нарушения – инсульт в настоящее время или в анамнезе (в том числе транзиторные ишемические атаки);
наследственные или приобретенные предрасположенности к артериальной тромбоэмболии, такие как гипергомоцистеинемии и антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;
высокий риск артериальной тромбоэмболии в связи с множественными факторами риска, такими как:
сахарный диабет; выраженная артериальная гипертензия; выраженная дислипопротеинемия. Тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации печеночных проб). Тяжелая или острая почечная недостаточность. Прием противовирусных лекарственных средств прямого действия, содержащих омбитасвир, паритапревир или дасабувир и их комбинации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе. Выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в том числе половых органов или молочных желез) или подозрение на них. Кровотечение из влагалища неясного генеза. Беременность или подозрение на нее. Повышенная чувствительность к любому из компонентов лекарственного средства Ярина® Плюс.Беременность и лактация
Беременность
Лекарственное средство Ярина® Плюс противопоказано во время беременности. Если беременность выявляется во время приема лекарственного средства Ярина® Плюс, лекарственное средство следует сразу же отменить. Женщинам после отмены лекарственного средства Ярина® Плюс должен быть рекомендован дополнительный прием фолатов.
В то же время обширные эпидемиологические исследования не выявили повышенного риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, принимавшими комбинированные оральные контрацептивы (КОК) до беременности, или тератогенного действия, когда КОК принимались по неосторожности в ранние сроки беременности.
Существующие данные о результатах приема лекарственного средства Ярина® Плюс во время беременности ограничены, что не позволяет сделать какие-то выводы о влиянии лекарственного средства на течение беременности, здоровье новорожденного и плода. Какие-либо значимые эпидемиологические данные по лекарственному средству Ярина® Плюс в настоящее время отсутствуют.
При возобновлении приема лекарственного средства Ярина® Плюс следует учитывать повышенный риск ВТЭ в послеродовом периоде.
Период грудного вскармливания
Прием КОК может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому, их использование не рекомендуется до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов может выводиться с молоком.
Способ применения и дозировка
Способ применения
Для приема внутрь.
Режим дозирования
Как принимать лекарственное средство Ярина® Плюс
Комбинированные оральные контрацептивы, при применении в соответствии с инструкцией, имеют коэффициент неудач приблизительно 1 % в год. При пропуске таблеток или неправильном применении коэффициент неудач может возрастать.
Таблетки следует принимать в порядке, указанном на упаковке, каждый день приблизительно в одно и то же время, запивая небольшим количеством воды. Таблетки принимают без перерыва в приеме. Следует принимать по одной таблетке в сутки последовательно в течение 28 дней. Каждую последующую упаковку следует начинать на следующий день после приема последней таблетки из предыдущей упаковки.
Кровотечение отмены, как правило, начинается на 2–3 день после начала приема светло-оранжевых (неактивных) таблеток и может не завершиться до начала приема таблеток из следующей упаковки.
Как начинать прием лекарственного средства Ярина® Плюс
При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивных средств в предыдущем месяце.
Прием лекарственного средства начинается в первый день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения). Допускается начало приема на 2–5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.
При переходе с других комбинированных гормональных контрацептивов, вагинального кольца или контрацептивного пластыря.
Предпочтительно начать прием лекарственного средства Ярина® Плюс на следующий день после приема последней оранжевой (гормон-содержащей) таблетки из предыдущей упаковки КОК, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного перерыва или после приема последней неактивной таблетки предыдущего КОК.
Прием лекарственного Ярина® Плюс следует начинать в день удаления последнего вагинального кольца или последнего пластыря из упаковки цикла, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.
При переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены («мини-пили», инъекционные формы, имплант), или с внутриматочной терапевтической системы с высвобождением гестагена (ВМС)
Женщина может перейти с мини-пили на лекарственное средство Ярина® Плюс в любой день (без перерыва), с импланта или ВМС с гестагеном – в день его удаления, с инъекционного контрацептива – в день, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.
После аборта в первом триместре беременности.
Женщина может начать прием лекарственного средства немедленно. При соблюдении этого условия женщина не нуждается в дополнительных мерах контрацепции.
После родов или аборта во втором триместре беременности
Для использования кормящими матерями – смотрите раздел «Беременность и лактация».
Рекомендуется начать прием препарата на 21 – 28 день после родов или аборта во втором триместре беременности. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если половой контакт имел место до начала приема лекарственного средства Ярина® Плюс, необходимо исключить беременность или дождаться первой менструации.
Как обращаться с упаковкой лекарственного средства Ярина® Плюс
В упаковку лекарственного средства Ярина® Плюс вложен блистер, в котором содержится 21 оранжевая (гормон-содержащая) таблетка и 7 светло-оранжевых (неактивных) таблеток (последний ряд). В упаковку также вложен самоклеющийся календарь приема, состоящий из 7 самоклеющихся полосок с отмеченными на них названиями дней недели. Необходимо выбрать полоску, где первым указан тот день недели, в который начинается прием таблеток. Например, если начало приема таблеток приходится на среду, используется полоска, которая начинается со «Ср.» (рис. 1).
