Инструкция по применению Зелбораф (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: активное вещество: вемурафениб1 - 240.00 мг;

1 Вемурафениб содержится в виде ко-преципитата вемурафениба - 240. 000 мг (30%) и гипромеллозы ацетата сукцината - 560.000 мг (70%).

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный - 10.400 мг, крос-кармеллоза натрия - 29.400 мг, гидроксипропилцеллюлоза - 4.250 мг, магния стеарат - 5.950 мг;

пленочная оболочкег2: поливиниловый спирт - 8.000 мг, титана диоксид (Е171) - 4.982 мг, макрогол 3350 - 4.040 мг, тальк - 2.960 мг, железа оксид красный (Е172) - 0.018 мг.

2 Допускается использование готовой коммерческой смеси, например Опадрай II Розовый 85FI44

Двояковыпуклые, овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от розовато-белого до оранжево-белого цвета, с гравировкой «VЕМ» на одной стороне таблетки.

Препарат Зелбораф® показан для лечения неоперабельной или метастатической меланомы с мутацией BRAF V600.

Способ применения и дозировка

Вемурафенибом можно лечить только тех пациентов, у которых установлено наличие BRAF V600 мутации при помощи валидированного теста.

Дозирование в обычных условиях

Рекомендуемая доза препарата Зелбораф® составляет 960 мг (4 таблетки по 240 мг) 2 раза в день, суточная доза - 1920 мг. Первую дозу препарата следует принять утром, вторую - вечером, интервал между приемами препарата должен составлять около 12 часов. Обе дозы следует принимать или за 1 час до еды, или через два часа после еды. Биодоступность препарата в комбинации с пищей до сих пор не полностью изучена. Поэтому эти временные промежутки при приеме препарата должны строго выдерживаться.

Таблетки препарата Зелбораф® следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Разжевывать или дробить таблетки нельзя.

Продолжительность приема препарата

Прием препарата Зелбораф® рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемых токсических эффектов препарата (см. Таблицу 1).

Пропущенный прием

Если очередной прием пропущен, его можно провести позже для поддержания режима приема 2 раза в день, однако интервал между пропущенным и последующим приемом должен составлять не менее 4 часов. Прием двойной дозы препарата недопустим.

Рвота

В случае возникновения рвоты после приема вемурафениба не следует принимать дополнительную дозу, а лечение должно быть продолжено в обычном режиме.

Изменение дозы

Появление симптомов нежелательных явлений или удлинение интервала.ОТ может потребовать уменьшения дозы, временного прерывания тлт прекращения терапии препаратом Зелбораф®. Следует принимать во внимание длительный период полувыведения вемурафениба. При возникновении тяжелых нежелательных явлений следует рассмотреть возможность усиления элиминации препарата активированным углем.

Таблица 1. Изменение дозы

* Степень тяжести симптомов нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0 (СТСАЕ v 4.0).

^ Каждое нежелательное явление, при котором было клинически показано и предпринято прерывание терапии и снижение дозы.

Корректировка дозы или прерывание терапии при развитии плоскоклеточной карциномы кожи не рекомендуется. Снижение дозы меньше 480 мг два раза в день не рекомендуется.

Дозирование у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Коррекции дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Зелбораф® у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Вемурафениб не одобрен для применения у пациентов в возрасте до 18 лет (см. раздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Почечная недостаточность

Эффективность и безопасность препарата Зелбораф® у пациентов со сниженной функцией почек не изучались.

Печеночная недостаточность

Эффективность и безопасность препарата Зелбораф® печени не изучались.

Препарат Зелбораф® противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к ве мурафенибу или к другим компонентам препарата в анамнезе.

Особые указания и меры предосторожности при применении

Плоскоклеточная карцинома кожи

При лечении препаратом Зелбораф®, как правило, в начале курса лечения очень часто описывают случаи развития плоскоклеточной карциномы кожи (в том числе случаи, классифицированные как кератоакантома и смешанная кератоакантома). Потенциальными факторами риска являются возраст (≥65 лет), ранее перенесенный рак кожи и длительное воздействие солнечных лучей. В большинстве случаев плоскоклеточная карцинома кожи была удалена хирургическим путем и пациенты смогли продолжить лечение без коррекции дозы препарата.

Всем пациентам до начала терапии рекомендуется пройти обследование у дерматолога и регулярно наблюдаться на протяжении всего курса лечения. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо иссечь, направить на патоморфологическое исследование и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. Наблюдение за пациентом на предмет появления кожных злокачественных новообразований должно продолжаться в течение 6 месяцев после прекращения лечения вемурафенибом или до начала лечения другими противоопухолевыми препаратами.

Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости обращаться к врачу в случае проявления любых кожных изменений, включая сыпь и светочувствительность.

Плоскоклеточная карцинома другой локализации

Были получены сообщения о некожной плоскоклеточной карциноме у пациентов, получавших вемурафениб. Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи, состоящее как минимум из визуального осмотра слизистой оболочки полости рта и пальпации лимфатических узлов и повторять это обследование через каждые 3 месяца во время приема препарата. Кроме того, перед началом приема препарата необходимо выполнить компьютерную томографию органов грудной клетки, а во время приема препарата повторять это обследование через каждые 6 месяцев. Перед началом приема препарата и по завершении терапии или при наличии клинических симптомов рекомендуется проводить исследования прямой кишки и органов малого таза (у женщин).

После прекращения приема препарата Зелбораф®, обследования с целью выявления плоскоклеточных карцином необходимо продолжать в течение 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует расценивать как клиническое показание к проведению обследования.

Вновь возникшая первичная меланома

В клинических исследованиях сообщалось о вновь возникших первичных меланомах. В этом случае проводилось иссечение и пациенты продолжали лечение без изменения дозы. Мониторинг патологических изменений кожи должен проводиться, как это описано выше для плоскоклеточной карциномы кожи.

Прочие злокачественные новообразования

Исходя из механизма действия, вемурафениб может вызвать прогрессирование заболеваний, ассоциированных с мутацией RAS (см. раздел «Побочное действие»), Вемурафениб следует применять с осторожностью у пациентов с ранее перенесенными или сопутствующими онкологическими заболеваниями, ассоциированными с мутациями RAS.

Реакции гиперчувствительности

На фоне приема препарата Зелбораф® зарегистрированы случаи серьезных реакций гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции. Тяжелые реакции гиперчувствительности включали синдром Стивенса-Джонсона, генерализированную сыпь и эритему или артериальную гипотензию. При развитии серьезных реакций гиперчувствительности прием препарата Зелбораф® необходимо прекратить навсегда (см. раздел «Побочное действие»).

Дерматологические реакции

В ключевых клинических исследованиях сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях у пациентов, получавших вемурафениб, которые включали редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Зарегистрированы случаи появления кожной сыпи в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) на фоне применения вемурафениба У пациентов, перенесших тяжелую кожную реакцию, лечение вемурафенибом должно быть прекращено навсегда.

Усиление действия радиационной токсичности

Случаи побочных эффектов лучевой терапии и лучевой чувствительности были зарегистрированы у пациентов, получавших лечение при облучении до, во время или после приема препарата Зелбораф® (см. раздел «Побочное действие»).

Препарат Зелбораф® следует использовать с осторожностью, учитывая одновременное или последовательное применение с лучевой терапией.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT, пропорциональное продолжительности применения препарата, наблюдалось в ходе II фазы неконтролируемого открытого исследования интервала QT, в котором участвовали ранее леченые пациенты с метастатической меланомой. Удлинение интервала QT может способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт». Применение препарата

Зелбораф® не рекомендуется у пациентов с неподцающимися коррекции нарушениями электролитного баланса и синдромом удлинения интервала QT, а также у пациентов, получающих лекарственные средства, способствующие удлинению интервала QT.

Перед началом приема препарата и после каждого изменения дозы препарата Зелбораф® необходимо выполнить ЭКГ и исследование электролитного баланса. В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов необходимо повторять ежемесячно в течение первых 3 месяцев приема препарата, а затем через каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических показаний. Если QTc составляет более 500 мс, начинать прием препарата Зелбораф® не рекомендуется. Если во время лечения QTc превысит 500 мс (Степень 3 и выше согласно Общей терминологии критериев побочных явлений), необходимо временно прервать прием препарата Зелбораф®, устранить электролитные нарушения и добиться коррекции факторов риска удлинения интервала QT (например, хронической сердечной недостаточности, брадиаритмии). Не следует повторно инициировать лечение до тех пор, пока интервал QT не уменьшится менее 500 мс, и повторное лечение следует начинать с уменьшенной дозы. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение QTc составляет 500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс прием препарата Зелбфаф® необходимо прекратить навсегда.

Влияние на функцию печени/лабораторные показатели функции печени

При применении препарата Зелбораф® сообщалось о развитии нарушений функции печени, которые в некоторых случаях были тяжелыми.

Применение препарата Зелбораф® может приводить к повышению уровня печеночных ферментов, включая АЛТ≥5×ВГН (верхняя граница нормы), щелочной фосфатазы ≥2×ВГН и АЛТ≥3×ВГН при одновременном повышении концентрации билирубина (>2×ВГН). Печеночные ферменты (трансаминазы и щелочная фосфатаза), а также уровень билирубина должны быть определены до начала лечения, а во время приема препарата следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще при возникновении клинических показаний. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует уменьшить дозу, прервать или прекратить прием препарата. Рекомендации по корректировке дозы смотрите в разделе «Способ применения и дозировка», Таблица 1.

Влияние на функцию почек/лабораторные показатели функции почек

Сообщалось о многочисленных случаях взаимосвязи препарата Зелбораф® и поражением почек, которые колебались от легкого/умеренного повышения уровня креатинина до острого интерстициального нефрита и острого тубулярного некроза.

Преимущественно речь шла о легком (>1-1.5×ВГН) до умеренного (>1.5-3×ВГН) повышения уровня креатинина. Повышение уровня креатинина в большинстве случаев было преходящим (см. раздел «Побочное действие»).

Уровень креатинина должен быть определен до начала лечения, а во время приема препарата следует контролировать регулярно при возникновении клинических показаний. Рекомендации по корректировке дозы смотрите в разделе «Способ применения и дозировка», Таблица 1.

Указанные там степени тяжести повышения уровня креатинина определены как: Степень 1 = повышение >0.3 мг/дл или 1.5-2-х кратное повышение от исходного уровня; Степень 2 = 2-3-x кратное повышение от исходного уровня; Степень 3 = более чем 3-х кратное повышение от исходного уровня или >4 мг/дл.

Фоточувствительность

У пациентов, получавших препарат Зелбораф® в ходе клинических исследований, были зарегистрированы реакции фоточувствительности разной степени тяжести (см. раздел «Побочное действие»). Всем пациентам во время приема препарата Зелбораф® следует избегать пребывания на солнце. При пребывании на открытом воздухе во время приема препарата пациентам следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитные средства с УФА- и УФВ-фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор ≥30) для защиты от солнечных ожогов.

При реакциях фоточувствительности Степени 2 и выше (неперносимость) рекомендуется

изменить дозу препарата.

Фиброматозные изменения (контрактура Дюпюитрена, подошвенный фасциальный фиброматоз, болезнь Пейрони)

Сообщалось о контрактуре Дюпюитрена и подошвенном фасциальном фиброматозе при применении вемурафениба. Большинство случаев относились к легкой или средней степени тяжести, но также были зарегистрированы тяжелые инвалидизирующие случаи контрактуры Дюпюитрена (см. раздел «Дополнительная информация о выявленных нежелательных реакциях»). Зарегистрирован один случай, где фибропластическая индурация полового члена (болезнь Пейрони) сочетается с контрактурой Дюпюитрена.

Время до начала заболевания, в большинстве случаев фиброматозных изменений, могло составлять от нескольких недель до 1 года.

В таких случаях необходимо уменьшить дозу препарата, приостановить лечение или прекратить прием препарата (см. раздел «Изменение дозы»).

Офтальмологические реакции

Сообщалось о серьезных офтальмологических реакциях, включавших увеит. Необходимо регулярное наблюдение за пациентом на предмет развития офтальмологических реакций.

Совместное применение с ипилимумабом

В ходе исследования I фазы зарегистрированы случаи бессимптомного повышения концентраций трансаминаз и билирубина 3 степени при одновременном применении ипили- мумаба (3 мг/кг) и вемурафениба (960 мг два раза в день или 720 мг два раза в день). На основании этих данных одновременное применение ипилимумаба и вемурафениба не рекомендуется.

Влияние препарата Зелбораф® на ферменты, метаболизирующие лекарственные средства

Вемурафениб является умеренным ингибитором CYP1А2 и индуктором CYP3A4.

Совместное применение вемурафениба повышает AUC кофеина (субстрата CYP1A2) в 2.6 раза. Поэтому пациенты должны быть проинформированы, что им следует уменьшить потребление кофе, сахара и шоколада. Этих же рекомендаций следует придерживаться при приеме субстратов CYP1A2, таких как теофиллин, лидокаин, клозапин, кломипрамин, дулоксетин, флутамид, имипрамин, миансерин, оланзапин, ондансетрон, тербинафин, тизанидин и золмитриптан.

При одновременном приеме препаратов вемурафениб и мидазолам (субстрата CYP3A4) AUC мидозолама в одном клиническом исследовании снижалась на 39%.

Подобное снижение следует принимать во внимание при одновременном назначении субстратов CYP3A4, особенно препаратов с узким терапевтическим окном, таких как антагонисты витамина А, клопидогрел, празугел, кломипрамйн, инфосамид, онданестрон, винкаалкалоиды и т.д.

Одновременное назначение вемурафениба приводил к увеличениию на 18% AUC S- варфарина (субстрата CYP2C9) (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг МНО (международного нормализованного отношения), если вемурафениб используется одновременно с антагонистами витамина К.

Лекарственные средства, ингибирующие или индуцирующие CYP3A4 Вемурафениб является субстратом CYP3A4 и поэтому совместное применение сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 может изменять концентрацию вемурафениба. Совместное назначение рифампицина, сильного индуктора CYP3A4, существенно снижало концентрацию вемурафениба в плазме (AUC) примерно на 40% после приема одной дозы 960 мг вемурафениба. (см. раздел «Метаболизм»). Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазадон, саквинавир, телитромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, вориконазол) и индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал) должны применяться с осторожностью в случае одновременного назначения с вемурафенибом.

Вемурафениб in vitro является умеренным ингибитором CYP2C8. При одновременном приеме субстратов CYP2C8 следует соблюдать осторожность, так как вемурафениб может повысить их концентрацию.

Взаимодействие вемурафениба с переносчиками лекарственных средств

В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является как субстратом, так и ингибитором эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (P-gp), а также белка устойчивости рака молочной железы (BCRP).

Исследование G028394 клинического взаимодействия лекарственного средства при использовании P-gp субстрата (дигоксина) показало, что пероральный многократный прием препарата Зелбораф (960 мг два раза в день) увеличил воздействие от одной дозы дигоксина, с приблизительным 1.8 и 1.5 кратным увеличением AUClast и Сmах, соответственно, для дигоксина. Следует проявлять осторожность при дозировании препарата Зелбораф® одновременно с P-gp субстратами. Снижение дозы сопутствующего субстрата P-gp может быть предусмотрено, если это клинически показано.

Влияние вемурафениба на препараты, которые являются субстратами BCRP, а также влияние индукторов и ингибиторов BCRP на экспозицию вемурафениба неизвестны.

В исследованиях in vitro продемонстрировано, что вемурафениб является ингибитором экспортирующей помпы желчных кислот (ВSEP). Значимость данного факта in vivo неизвестна. В случае приема лекарственных средств, влияющих на P-gp (таких как, например, верапамил) при выборе дозы препарата Зелбораф® следует соблюдать осторожность.

Беременность и лактация

Беременность

Клинические данные о применении препарата при беременности отсутствуют. При экспозиции вемурафениба беременным крысам и кроликам не было указаний на тератогенное действие в отношении эмбриона и плода (см. разделы «Доклинические данные» и «Тератогенность»).

Препарат Зелбораф® не следует принимать во время беременности, если это только не является абсолютно необходимым. Женщинам детородного возраста и мужчинам рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Зелбораф® и, как минимум, в течение шести месяцев после окончания терапии.

Кормление грудью

Нет данных о том, попадает ли препарат Зелбораф® в материнское молоко. Однако риск попадания препарата в организм новорожденного при грудном вскармливании не исключается. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении приема препарата Зелбораф® должно быть основано на результатах оценки пользы от грудного вскармливания для ребенка и пользы от приема препарата для матери.

Исследования влияния препарата Зелбораф® на способность управлять автомобилем или использовать механизмы не проводились. На основании возможности развития таких нежелательных явлений, как тошнота и рвота, следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и использовании механизмов.

Нежелательные реакции

Наиболее частыми нежелательными реакциями (>30%) являются боли в суставах, слабость, сыпь, реакции фотосенсибилизации, тошнота, алопеция и зуд. Часто наблюдались плоскоклеточные карциномы кожи, которые в большинстве случаев могли быть удалены хирургическим путем.

Нежелательные реакции перечислены в соответствии с классификацией систем органов и с распределением по частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000) и очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных из постмаркетингового опыта применения препарата частоту определить невозможно).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: реакции гиперчувствительности.

Частота неизвестна: реакция на лекарство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: фолликулит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования

Очень часто: плоскоклеточная карцинома кожи (23%), себорейный кератоз (14%), папиллома кожи (31%).

Часто: базальноклеточный рак, новые первичные меланомы.

Нечасто: плоскоклеточная карцинома некожной локализации.

Частота неизвестна: прогрессирование миеломоноцитарной лейкемии (CMML), прогрессирование имеющейся карциномы поджелудочной железы с наличием К-RAS мутации.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: снижение аппетита (23%), снижение массы тела (10%).

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль (29%), искажение вкуса (14%), периферическая нейропатия

(11%).

Часто: парез лицевого нерва.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: окклюзия вен сетчатки, увеит.

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Нечасто: васкулит.

Очень редко: удлинение интервала QTc.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: кашель (15%).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота (42%), диарея (32%), рвота (28%), запор (17%).

Нечасто: панкреатит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна: острые повреждения почек с легким/умеренным повышением уровня креатинина, в единичных случаях - острый интерстициальный нефрит и острый тубулярный некроз (смотрите раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (15%).

Часто: повышение уровней АЛТ, холестерина, щелочной фосфатазы.

Нечасто: повышение уровня ACT.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: сыпь (54%), реакция фотосенсибилизации (52%), алопеция (38%), зуд (32%), гиперкератоз (30%), макуло-папулезная сыпь (21%), актинический кератоз (17%), сухость кожи (19%), папулезная сыпь (13%), эритема (14%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (10%).

Часто: фолликулярный кератоз, панникулит, узловатая эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Частота неизвестна: лучевые повреждения (включая местную воспалительную реакцию в ранее облученной области, лучевые повреждения кожи, лучевой пневмонит, лучевой эзофагит, лучевой проктит, лучевой гепатит, лучевой цистит и лучевой некроз).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто: артралгия (68%), миалгия (24%), боли в конечностях (18%), костномышечная боль (12%), боли в спине (11%), артрит (10%).

Часто: контрактура Дюпюитрена.

Частота неизвестна: подошвенный фасциальный фиброматоз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: утомляемость (57%), периферические отеки (25%), лихорадка (19%),солнечный ожог (14%), астения (11%).

Дополнительная информация о выявленных нежелательных реакциях

Реакции гиперчувствителъности

В одном клиническом исследовании развился один случай реакции гиперчувствительности с кожной сыпью, лихорадкой, ознобом и гипотонией через восемь дней от начала лечения препаратом Зелбораф® в дозе 960 мг два раза в день. Те же симптомы наблюдались при повторном применении вемурафениба в дозе 240 мг однократно. Терапия пациенту была отменена навсегда с отсутствием последующего ущерба здоровью.

Изменения интервала QT (смотрите также раздел «Особые указания и меры предосторожности»)

Анализ тенденций данных ЭКГ, проведенный централизованно на основании результатов одного открытого, неконтролируемого QT-подисследования II фазы на 132 пациентах, которых лечили препаратом Зелбораф® в дозе 960 мг два раза в день, показал умеренное увеличение интервала QTc в День 15 (12.8 мс; верхняя граница 95% ДИ - 14.9 мс) в сравнении с исходным значением в День 1 (3.3 мс; верхняя граница 95% ДИ - 5 мс). В этом исследовании наблюдалось зависимое от экспозиции изменение интервала QT; влияние на QTc было стабильным через месяц от начала лечения и значение QTc составляло 12-15 мс. Наиболее выраженное среднее изменение интервала QTc (15.1 мс; верхняя граница 95% ДИ - 17.7 мс) наблюдалось в пределах первых шести месяцев терапии (n=90). У двух пациентов (1.5%) абсолютное значение интервала QTc достигало >500 мс (Степень 3 по СТСАЕ), и только у одного пациента (0.8%) удлинение интервала QTc достигло >60 мс по сравнению с исходным значением. На основании расчетных моделей и симуляции изменений интервала QT получены следующие оценки: при дозировке препарата Зелбораф® 960 мг два раза в день процентное соотношение пациентов с изменением интервала QTcP по сравнению с исходным на более чем 60 мс составит 0.05%. Это процентное соотношение увеличивается на 0.2% у пациентов с избыточной массой тела с ИМТ 45 кг/м2. Процент пациентов с изменениями интервала QTcP по сравнению с исходным на более чем 60 мс составит 0.043% у мужчин и 0.046% у женщин. Процент пациентов со значением интервала QTcP более 5000 мс составит 0.05% у мужчин и 1.1% у женщин.

Изменения уровня креатинина по сравнению с исходными значениями

В рамках постмаркетингового наблюдения за применением препарата описаны изменения лабораторных значений креатинина. Изменения значений креатинина по сравнению с исходными значениями в одном клиническом исследовании III фазы суммированы в представленной ниже таблице.

Применение у пациентов пожилого возраста

Из всех пациентов с нерезектабельной или метастазирующей меланомой, которые получали лечение препаратом Зелбораф® в клиническом исследовании III фазы, 28% были в возрасте 65 лет и старше.

При применении препарата Зелбораф среди нежелате тьных раажяаяййаквейеыи тяжефти наблюдавшихся более часто у женщин, чем у мужчин, были сыпь, боли в суставах и фотосенсибилизация.

Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препарата Зелбораф®, не существует. При появлении нежелательных реакций необходимо назначить соответствующее симптоматическое лечение. Проявления токсичности препарата Зелбораф®, ограничивающие возможность увеличения дозы препарата, включают сыпь, сопровождающуюся зудом, нервно-психическое истощение и боли в суставах. В случае подозрения на передозировку необходимо прекратить прием препарата Зелбораф® и назначить поддерживающую терапию. Следует иметь в виду длительный период полувыведения препарата Зелбораф®. В случае тяжелых нежелательных явлений следует подумать о возможности увеличения элиминации препарата путем назначения активированного угля.

Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ.

Код АТС: L01XE15

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Вемурафениб является ингибитором серин-треонин киназы BRAF. Мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации белка BRAF, который может способствовать пролиферации клеток в отсутствие типичных факторов роста.

Доклинические данные, полученные в биохимических исследованиях, показали, что вемурафениб может сильно снижать активность BRAF киназ с активирующими мутациями в кодоне 600.

Клиническая эффективность

Эффективность препарата Зелбораф® была изучена в ходе клинического исследования III фазы (BRIM3) у 675 пациентов и в ходе 2 клинических исследований II фазы (BRIM2 и М025743) у 278 пациентов с мутацией гена BRAF (мутационный диагностический тест) cobas 4800 ВКАт V600).

Пациенты, ранее не получавшие лечения (BRMI3, N025926) 675 рациентов было рандомизировано по группам лечения препаратом Зелбораф® (960 мг дважды в день; n=337) либо дакарбазином (1000 мг/м2 каждые 3 недели; n=338). Рандомизированная выборка была стратифицирована в зависимости от стадии болезни, ЛДГ, функционального статуса по шкале ECOG* и географического региона. Группы лечения были сбалансированы по исходным характеристикам. Большинством рандомизированных пациентов в группе препарата Зелбораф® были мужчины (59%) и принадлежали к европеоидной расе (99%). Средний возраст составлял 56 лет (28% были старше 65 лет), все пациенты имели функциональный статус от 0 до 1 по шкале ECOG и большинство пациентов (66%) имело стадию заболевания M1с. Комбинированными первичными конечными точками оценки эффективности в исследовании были общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП). К моменту 3-месячного обновления данных общее число умерших пациентов составило 200 (78 в группе вемурафениба и 122 в группе дакарбазина).

Медиана ОВ в группе дакарбазина составила 7.9 месяцев и еще не была достигнута в группе вемурафениба. Отношение рисков составило 0.44 (95% ДИ 0.33-0.59). Различия в показателях ВБП оказались значительными и составили 5.3 месяца в группе вемурафениба по сравнению с 1.6 месяцами в группе дакарбазина; отношение рисков 0.26 (95% ДИ 0.20-0.33) (р<0.0001). Установленный суммарный ответ на терапию составил 48.4% по сравнению с 5.5%.

К моменту 24-месячного обновления данных медиана общей выживаемости составила 13.6 месяцев (95% ДИ 12.0-15.3) для вемурафениба и 9.7 месяцев (95% ДИ 7.9-12.8). Относительный риск составил 0.78 (95% ДИ 0.64-0.94).

Пациенты, не ответившие как минимум на один вид предшествующего системного лечения (BRIM2, NP22657)

Неконтролируемое исследование II фазы, проведенное у 132 пациентов с метастатической меланомой, получивших ранее хотя бы один курс системного лечения, показало в первичной конечной точке частоту ответа 52% (95% ДИ 43%-61%; подтвержденная частота ответа по оценке независимого наблюдательного комитета, ННК). Медиана времени до наступления ответа составила 1.4 месяца, в 75% случаев ответ достигался в пределах первых 1.6 месяца лечения. Средняя продолжительность ответа на терапию (по оценке ННК) составила 6.5 месяца. Медиана общей выживаемости составила 15.9 месяцев (95% ДИ: 11.2-19.3), 6-месячный показатель выживаемости составил 0.77 (95% ДИ: 0.69-0.84) и показатель выживаемости за 1 год составил 0.58 (95% ДИ: 0.48-0.66).

Пациенты с метастазами в головном мозге

Открытое, несравнительное, многоцентровое исследование II фазы (n=146) вемурафениба было проведено у взрослых пациентов с гистологически подтвержденной метастатической меланомой с на