Инструкция по применению Зиаген (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Действующее вещество: абакавир 300 мг (в виде абакавира сульфата 351 мг).

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия

крахмалгликолят тип А, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный.

Оболочка таблетки: опадрай жёлтый YS-1-12789-A (метилгидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (Е171), триацетин, железа оксид желтый (Е172), полисорбат 80).

Двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, капсуловидной формы желтого цвета с выгравированной надписью “GX 623” на каждой стороне таблетки и риской на каждой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа:

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Код ATX: J05A F06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Абакавир - нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, обладающий сильной селективной ингибирующей активностью в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир подвергается внутриклеточному метаболизму, превращаясь в активную форму, карбовир-5-трифосфат (ТФ). По данным исследований in vitro, противовирусное действие препарата обусловлено ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву синтеза ДНК на матрице вирусной РНК и остановке репликации ВИЧ. Не отмечалось антагонизма противовирусной активности абакавира в культуре клеток при сочетании последнего с нукпеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапином или ингибитором протеазы (ИП) ампренавиром.

Резистентность

Резистентность in vitro

В полученных in vitro штаммах ВИЧ-1, устойчивых к абакавиру, были обнаружены мутации в нескольких кодонах гена обратной транскриптазы (ОТ) — M184V, K65R, L74V и Y115F. Устойчивость ВИЧ к абакавиру in vitro формируется относительно медленно, требуя множественных мутаций для соответствующего клинического увеличения ЕС50 по сравнению с «диким» штаммом вируса.

Резистентность in vivo (пациенты, ранее не получавшие лечение)

В базовых клинических исследованиях было продемонстрировано, что в изолятах у большинства пациентов, у которых наблюдается вирусологическая неэффективность при использовании схемы лечения, включающей абакавир, отсутствовали какие-либо изменения, связанные с НИОТ, по сравнению с базисными показателями (45%), либо наблюдалась только селекция M184V или M184I (45%). Общая частота селекции M184V или M184I была высокой (54%), при этом менее часто наблюдалась селекция L74V (5%), K65R (1%) и Y115F (1%). Было установлено, что включение зидовудина в схему лечения снижает частоту селекции L74V и K65R в присутствии абакавира (с зидовудином: 0/40, без зидовудина: 15/192, 8%).

Терапия	Абакавир+Комбивир1	Абакавир + ламивудин + ННИОТ	Абакавир + ламивудин + ПИ (или ПИ/ритонавир)	Всего
Количество субъектов	282	1094	909	2285
Количество случаев вирусологической неэффективности	43	90	158	291
Количество генотипов при лечении	40 (100%)	51 (100%)2	141 (100%)	232(100%)
K65R	0	1 (2%)	2 (1%)	3(1%)
L74V	0	9 (18%)	3 (2%)	12(5%)
Y115F	0	2 (4%)	0	2(1%)
M184V/I	34 (85%)	22 (43%)	70 (50%)	126 (54%)
МРАТ3	3 (8%)	2 (4%)	4 (3%)	9 (4%)

Комбивир является комбинированным препаратом с фиксированными дозами, включающим ламивудин и зидовудин.

Включает три случая невирусологической неэффективности и четыре случая неподтвержденной вирусологической неэффективности.

Количество субъектов с ≥1 мутацией резистентности к аналогам тимидина (МРАТ).

ННИОТ = ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы; ПИ = протеазы ингибитор

МРАТ могут возникать в случае, когда аналоги тимидина применяются совместно с абакавиром. Согласно мета-анализу шести клинических исследований, МРАТ не были выявлены при применении режимов терапии, включавших абакавир без зидовудина (0/127), однако выявлялись при назначении режимов терапии, включавших абакавир и аналог тимидина зидовудин (22/86, 26%).

Резистентность in vivo (пациенты, ранее получавшие лечение)

Клинически значимое снижение чувствительности к абакавиру было продемонстрировано с использованием клинических изолятов пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, которые ранее получали лечение другими нуклеозидными ингибиторами и имеют резистентность к ним. Согласно мета-анализу пяти клинических исследований, в которых абакавир добавляли с целью интенсификации терапии, с участием 166 субъектов, у 123 (74%) из них имелась мутация M184V/I, у 50 (30%) - T215Y/F, у 45 (27%) - M41L, у 30 (18%) - K70R, у 25 (15%) - D67N. K65R отсутствовала, a L74V и Y115F наблюдались нечасто (≤3%). С помощью логистического регрессионного моделирования прогностического значения для генотипа (скорректировано на базисное значение РНК ВИЧ-1 [вРНК] в плазме, количество клеток CD4+, количество и продолжительность предыдущих антиретровирусных терапий) было продемонстрировано, что присутствие 3 и более мутаций, связанных с резистентностью к НИОТ, ассоциировалось со снижением ответа на неделе 4 (р=0,015), или с присутствием 4 и более мутаций в середине 24-ой недели (р<0,012). Кроме того, инсерционный комплекс 69 или мутация Q151M, которые обычно обнаруживаются в сочетании с A62V, V75I, F77L и F116Y, обуславливают высокий уровень резистентности к абакавиру.

Исходная мутация обратной транскриптазы	Неделя 4 (n = 166)
	n	Медиана изменения вРНК (log10 копий/мл)	Доля с <400 копиями/ мл вРНК
Отсутствует	15	-0,96	40%
Только M184V	75	-0,74	64%
Любая одна НИОТ-ассоциированная мутация	82	-0,72	65%
Любые две НИОТ-ассоциированные мутации	22	-0,82	32%
Любые три НИОТ-ассоциированные мутации	19	-0,30	5%
Четыре и более НИОТ-ассоциированных мутации	28	-0,07	11%

Фенотипическая резистентность и перекрестная резистентность Фенотипическая резистентность к абакавиру обязательно предполагает наличие M184V в сочетании с одной другой абакавир-селективной мутацией или наличие M184V с несколькими МРАТ. Фенотипическая перекрестная резистентность в отношении других НИОТ при мутации только M184V или M184I ограничена. Зидовудин, диданозин, ставудин и тенофовир сохраняют свой антиретровирусный эффект против таких вариантов ВИЧ-1. Присутствие M184V в сочетании с K65R действительно обуславливает перекрестную резистентность между абакавиром, тенофовиром, диданозином и ламивудином, a M184V в сочетании с L74V приводит к перекрестной резистентности между абакавиром, диданозином и ламивудином. Присутствие M184V в сочетании с Y115F обуславливает перекрестную резистентность между абакавиром и ламивудином. Надлежащее применение абакавира может быть обеспечено посредством использования текущих рекомендованных алгоритмов определения резистентности.

Перекрестная резистентность между абакавиром и антиретровирусными препаратами других классов (например, ПИ или ННИОТ) является маловероятной.

Клиническая эффективность и безопасность

Демонстрация пользы применения препарата Зиаген основана, главным образом, на результатах исследований, проводимых с участием взрослых пациентов, ранее не получавших лечение, с использованием режима терапии Зиаген 300 мг два раза в сутки в комбинации с зидовудином и ламивудином.

Применение два раза в сутки (300 мг):

• Взрослые пациенты, ранее не получавшие лечение

Среди взрослых пациентов, получавших лечение абакавиром в комбинации с ламивудином и зидовудином, доля пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой (<400 копий/мл) составляла около 70% (анализ популяции ITT [популяция пациентов, принимавших лечение после рандомизации] на неделе 48) с соответствующим увеличением количества клеток CD4.

В рамках одного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с участием взрослых пациентов проводилось сравнение комбинации абакавира, ламивудина и зидовудина с комбинацией индинавира, ламивудина и зидовудина. Ввиду высокой доли пациентов, досрочно завершивших участие в исследовании (42% пациентов прекратили рандомизированное лечение к неделе 48), невозможно сделать какой-либо окончательный вывод в отношении эквивалентности между схемами лечения на неделе 48. Хотя между схемами лечения, включающими абакавир и индинавир, наблюдался схожий противовирусный эффект в отношении доли пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой (≤400 копий/мл; анализ популяции ITT, 47% по сравнению с 49%; анализ популяции АТ [популяция пациентов, фактически получивших лечение в соответствии с протоколом], 86% по сравнению с 94% для комбинаций абакавира и индинавира соответственно), полученные результаты свидетельствовали в пользу комбинации с индинавиром, особенно среди пациентов с высокой вирусологической нагрузкой (>100,000 копий/мл до начала лечения; популяция ITT, 46% по сравнению с 55%; популяция АТ, 84% по сравнению с 93% для абакавира и индинавира соответственно).

В рамках многоцентрового двойного слепого контролируемого исследования (CNA30024)654 ВИЧ-инфицированных пациента, ранее не получавшие

антиретровирусную терапию, были рандомизированы на лечение с применением абакавира 300 мг два раза в сутки или зидовудина 300 мг два раза в сутки, оба в комбинации с ламивудином 150 мг два раза в сутки и эфавирензом 600 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения в двойных слепых условиях составляла не менее 48 недель. В популяции ITT у 70% пациентов в группе абакавира, по сравнению с 69% пациентов в группе зидовудина, наблюдался вирусологический ответ в виде уровня РНК ВИЧ-1 в плазме, составляющего <50 копий/мл к неделе 48 (точечная оценка для разницы между схемами лечения: 0.8, 95% ДИ -6.3, 7.9). В рамках анализа популяции АТ разница между двумя группами лечения была более заметной (88% пациентов в группе абакавира по сравнению с 95% пациентов в группе зидовудина (точечная оценка для разницы между схемами лечения: -6.8, 95% ДИ -11.8; -1.7). Тем не менее, оба анализа согласовывались с выводом о неменьшей эффективности для двух групп лечения.

ACTG5095 представляло собой рандомизированное (1:1:1) двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 1147 инфицированных ВИЧ-1 взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, в рамках которого проводилось сравнение 3 схем лечения: зидовудин (ZDV), ламивудин (ЗТС), абакавир (АВС), эфавиренз (EFV) по сравнению с ZDV/3TC/EFV и по сравнению с ZDV/3TC/ABC. Спустя средний период наблюдения, составляющий 32 недели, было продемонстрировано, что тройная терапия с помощью трех нуклеозидов ZDV/3TC/ABC имеет меньшую вирусологическую эффективность по сравнению с двумя другими группами лечения независимо от исходного значения вирусной нагрузки (< или > 100 000 копий/мл), при этом у 26% субъектов в группе ZDV/3TC/ABC, 16% субъектов в группе ZDV/3TC/EFV и 13% субъектов в группе 4 препаратов наблюдалась вирусологическая неэффективность лечения (уровень РНК ВИЧ >200 копий/мл). На неделе 48 доля пациентов с РНК ВИЧ < 50 копий/мл составила 63%, 80% и 86% для групп ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV и ZDV/3TС/АВС/ЕFV, соответственно. На данном этапе Независимый комитет по мониторингу данных безопасности исследования распорядился прекратить участие пациентов из группы ZDV/3TC/ABC ввиду более высокой доли пациентов с вирусологической неэффективностью лечения. Остальные группы лечения продолжали участие в исследовании в слепых условиях. Спустя средний период наблюдения, составляющий 144 недели, у 25% субъектов в группе ZDV/3TC/ABC/EFV и 26% субъектов в группе ZDV/3TC/EFV наблюдалась вирусологическая неэффективность лечения. Между двумя группами лечения не наблюдалось существенной разницы в показателе времени до первого случая вирусологической неэффективности (р=0,73, логранговый критерий). В данном исследовании добавление АВС к ZDV/3TC/EFV существенно не улучшило эффективность лечения.

		ZDV/3TC/ABC	ZDV/3TC/EFV	ZDV/3TC/ABC/EFV
Вирусологическая неэффективность (РНК ВИЧ > 200 копий/мл)	32 недели	26%	16%	13%
	144 недели	—	26%	25%
Вирусологический успех (неделя 48, РНК ВИЧ < 50 копий/мл)		63%	80%	86%

Взрослые пациенты, ранее получавшие лечение

У взрослых пациентов с умеренным опытом антиретровирусной терапии добавление абакавира к комбинированной антиретровирусной терапии обеспечило незначительное преимущество в отношении снижения вирусной нагрузки (медиана изменений составила 0,44 1одю копий/мл на неделе 16).

У пациентов, ранее получавших лечение с множеством НИОТ, уровень эффективности абакавира очень низкий. Степень пользы применения препарата в рамках новой комбинированной схемы лечения будет зависеть от характера и продолжительности предшествующей терапии, которая могла привести к развитию вариантов ВИЧ-1 с перекрестной резистентностью к абакавиру.

Применение один раз в сутки (600 мг):

Взрослые пациенты, ранее не получавшие лечение

Режим применения абакавира один раз в сутки подкрепляется результатами, полученными в рамках 48-недельного многоцентрового двойного слепого контролируемого исследования (CNA30021), которое проводилось с участием 770 ВИЧ- инфицированных пациентов, ранее не получавших лечение. В него были включены преимущественно ВИЧ-инфицированные пациенты без симптомов заболевания в Стадии А согласно классификации Центра контроля и профилактики заболеваний (ЦКПЗ) США. Пациенты были рандомизированы на получение абакавира 600 мг один раз в сутки или 300 мг два раза в сутки в комбинации с эфавирензом и ламивудином один раз в сутки. Аналогичный уровень клинического успеха (точечная оценка для разницы между схемами лечения -1.7, 95% ДИ -8.4, 4.9) наблюдался для обеих схем лечения. На основе этих результатов можно с 95% вероятностью сделать вывод о том, что истинная разница составляет не более 8,4% в пользу схемы лечения два раза в сутки. Такая потенциальная разница достаточна мала для общего вывода о неменьшей эффективности при применении абакавира один раз в сутки по сравнению с применением абакавира два раза в сутки.

В обеих группах лечения - один раз в сутки и два раза в сутки - наблюдалась аналогичная низкая общая частота возникновения случаев вирусологической неэффективности (вирусная нагрузка >50 копий/мл) (10% и 8% соответственно). В пределах выборки небольшого размера для генотипического анализа отмечалась тенденция к более высокой частоте наблюдения НИОТ-ассоциированных мутаций в группе, принимавшей абакавир один раз в сутки, по сравнению с группой, принимавшей препарат два раза в сутки. Ввиду ограниченных данных, полученных в этом исследовании, невозможно сделать какой-либо однозначный вывод. В настоящее время имеются лишь ограниченные данные в отношении долгосрочного применения абакавира один раз в сутки (более 48 недель).

• Взрослые пациенты, ранее получавшие лечение

В исследовании CAL30001 182 пациента со статусом вирусологической неэффективности, ранее получавшие лечение, были рандомизированы на получение в течение 48 недель лечения с помощью комбинации абакавира/ламивудина с фиксированными дозировками (КФД) один раз в сутки либо абакавира 300 мг два раза в сутки плюс ламивудина 300 мг один раз в сутки, при этом обе схемы использовались в комбинации с тенофовиром и ПИ или ННИОТ. В группе, получавшей КФД, наблюдалась неменьшая эффективность по сравнению с группой, принимавшей абакавир два раза в сутки, о чем свидетельствует аналогичное снижение уровня РНК ВИЧ-1 согласно показателю, рассчитанному как средняя площадь под кривой минус базисное значение (AAUCMB, -1,65 1одю копий/мл по сравнению с -1,83 1одю копий/мл соответственно, 95% ДИ -0.13, 0.38). Доли пациентов с уровнем РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл (50% по сравнению с 47%) и < 400 копий/мл (54% по сравнению с 57%) также были аналогичными в каждой из групп (популяция ITT). Тем не менее, полученные результаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку в данное исследование были включены лишь пациенты с умеренным опытом предшествующего лечения, при этом между группами лечения наблюдался дисбаланс по базисному показателю вирусной нагрузки.

В исследовании ESS30008 260 пациентов с вирусологической супрессией при применении терапии первой линии, включающей абакавир 300 мг плюс ламивудин 150 мг, оба из которых принимались два раза в сутки, и ПИ или ННИОТ, были рандомизированы на продолжение применения данной схемы лечения либо на переход на абакавир/ламивудин КФД плюс ПИ или ННИОТ в течение 48 недель. Результаты указывают на то, что в группе получавших КФД пациентов наблюдался схожий вирусологический исход (неменьшая эффективность), по сравнению с таковым в группе получавших абакавир плюс ламивудин, с учетом соотношения субъектов с уровнем РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл (90% и 85% соответственно, 95% ДИ -2.7, 13.5).

Дополнительная информация:

По-прежнему не оценены в полной мере безопасность и эффективность препарата Зиаген в рамках нескольких различных многокомпонентных схем лечения (в частности, в комбинации с ННИОТ).

Было продемонстрировано, что абакавир проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ) (см. раздел «Фармакокинетика») и снижает уровень РНК ВИЧ-1 в СМЖ. Тем не менее, не наблюдалось какое-либо влияние на нейропсихологические показатели в случаях, когда препарат назначали пациентам с комплексом СПИД-деменция.

Популяция детского возраста:

Было проведено рандомизированное сравнение схем, включающих применение абакавира и ламивудина один раз в сутки либо два раза в сутки, в рамках рандомизированного многоцентрового контролируемого исследования ВИЧ- инфицированных пациентов детского возраста. 1206 пациентов детского возраста (от 3 месяцев до 17 лет) были включены в испытание ARROW (COL105677) и получали лечение в зависимости от диапазона массы тела в соответствии с указаниями, приведенными в Рекомендациях ВОЗ по лечению (Антиретровирусная терапия ВИЧ- инфекции у младенцев и детей, 2006 г.). Спустя 36 недель лечения, предусматривающего прием абакавира и ламивудина два раза в сутки, 669 субъектов, удовлетворяющих критериям, были рандомизированы на продолжение приема препаратов два раза в сутки либо на переход на прием абакавира и ламивудина один раз в сутки в течение, по крайней мере, 96 недель. Следует отметить, что в данном исследовании не приведены клинические данные в отношении детей в возрасте до одного года. Результаты обобщаются в нижеприведенной таблице:

Вирусологический ответ с учетом уровня РНК ВИЧ-1 в плазме, составляющего менее 80 копий/мл, на неделе 48 и неделе 96 в исследовании ARROW с рандомизацией на получение абакавира + ламивудина один раз в сутки либо два раза в сутки (наблюдательный анализ)

	Два раза в сутки N (%)	Один раз в сутки N (%)
Неделя 0 (после ≥36 недель лечения)
РНК ВИЧ-1 в плазме <80 копий/мл	250/331 (76)	237/335 (71)
Разность рисков (один раз в сутки - два раза в сутки)	-4,8% (95% ДИ от -11,5% до +1,9%),р=0,16
Неделя 48
РНК ВИЧ-1 в плазме <80 копий/мл	242/331 (73)	236/330 (72)
Разность рисков (один раз в сутки - два раза в сутки)	-1,6% (95% ДИ от -8,4% до +5,2%), р=0,65
Неделя 96
РНК ВИЧ-1 в плазме <80 копий/мл	234/326 (72)	230/331 (69)
Разность рисков (один раз в сутки - два раза в сутки)	-2,3% (95% ДИ от -9,3% до +4,7%), Р=0,52

Для группы, принимающей комбинацию абакавир+ламивудин один раз в сутки, была продемонстрирована неменьшая эффективность по сравнению с группой, принимавший препараты два раза в сутки, согласно предварительно заданному пределу неменьшей эффективности, равному -12%, для первичной конечной точки, составляющей <80 копий/мл на неделе 48, а также на неделе 96 (вторичная конечная точка), и для всех остальных протестированных пороговых значений (<200 копий/мл, <400 копий/мл, <1000 копий/мл), при этом все из них строго удовлетворяли данному пределу неменьшей эффективности. На основе проверки подгрупповых анализов на гетерогенность со сравнением приема препаратов один раз в сутки и два раза в сутки было продемонстрировано отсутствие значительного влияния со стороны таких параметров, как пол, возраст или вирусная нагрузка в момент рандомизации. Сделанные выводы указывают на неменьшую эффективность независимо от метода анализа.

В отдельном исследовании, в котором проводилось сравнение применения у детей демаскированных комбинаций НИОТ (с замаскированным нелфинавиром или без него), у большей доли пациентов, получавших лечение абакавиром и ламивудином (71%) или абакавиром и зидовудином (60%), уровень РНК ВИЧ-1 составлял ≤400 копий/мл на неделе 48, по сравнению с пациентами, которых лечили с применением ламивудина и зидовудина (47%) [р=0,09, анализ популяции ITТ]. Аналогичным образом, у большей доли детей, которые получали лечение с применением абакавир-содержащих комбинаций, уровень РНК ВИЧ-1 составлял ≤50 копий/мл на неделе 48 (53%, 42% и 28% соответственно, р=0,07).

В фармакокинетическом исследовании (PENTA 15) четыре ребенка с вирусологически контролируемым состоянием в возрасте младше 12-ти месяцев были переведены с применения абакавира плюс ламивудина в виде раствора для приема внутрь два раза в сутки на схему один раз в сутки. У трех субъектов отмечалась неопределяемая вирусная нагрузка, а у одного субъекта уровень РНК ВИЧ в плазме крови составил 900 копий/мл на неделе 48. Какие-либо проблемы, касающиеся профиля переносимости, у данных субъектов не наблюдались.

Фармакокинетика

Всасывание

Абакавир быстро и хорошо всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность абакавира при приеме внутрь у взрослых составляет около 83%. Среднее время достижения максимальной концентрации (tmax) при приеме абакавира внутрь в виде таблеток составляет около 1,5 ч и около 1,0ч- для раствора.

При приеме терапевтических доз 300 мг 2 раза в сутки средние значения Сmах (максимальная концентрация) и Cmin (минимальная концентрация) абакавира при достижении равновесного состояния составляют в среднем 3,00 мкг/мл (30%) и 0,01 мкг/мл (99%) соответственно. AUC в течение 12-часового периода между приемом доз - в среднем 6,02 мкг•ч•мл-1 (29%), что эквивалентно AUC в течение суток - около 12 мкг ч мл-1. Значение Сmах для раствора для приема внутрь несколько выше, чем для таблеток. После приема таблетки абакавира в дозе 600 мг Сmах составляет в среднем около 4,26 мкг/мл (28%), a AUC∞, - в среднем 11,95 мкг ч мл-1 (21%).

Прием пищи замедляет всасывание абакавира и уменьшает Сmах, но не влияет на AUC. Поэтому абакавир можно принимать как с пищей, так и без нее.

Прием раскрошенной таблетки с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не влияет на фармакокинетику и, следовательно, на клиническую эффективность. Это заключение основано на физиохимических и фармакокинетических данных, предполагая, что пациент раскрошит и добавит в пищу или жидкость всю таблетку и примет немедленно внутрь.

Распределение и связывание с белками плазмы крови

Объем распределения абакавира при внутривенном введении составляет около 0,8 л/кг, что свидетельствует о его способности легко проникать в ткани.

В исследованиях у ВИЧ-инфицированных пациентов показано, что абакавир хорошо проникает в СМЖ, при этом соотношение AUC абакавира в СМЖ к AUC абакавира в плазме составляет 30-44%. Значения максимальной концентрации в 9 раз превышают IC50 абакавира 0,08 мкг/мл или 0,26 мкМ при режиме 600 мг 2 раза в сутки.

В исследованиях in vitro установлено, что в терапевтических дозах абакавир в слабой степени или умеренно (примерно на 49%) связывается с белками плазмы крови человека. Это свидетельствует о том, что взаимодействие абакавира с другими препаратами путем их вытеснения из соединения с белками плазмы маловероятно.

Метаболизм

Абакавир метаболизируется преимущественно в печени, и с мочой в неизмененном виде выделяется менее 2% принятой дозы препарата. В организме человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы и путем глюкуронидирования с образованием 5-карбоновой кислоты и 5-глюкуронида, составляющих около 66% от общего количества введенной дозы препарата. Эти метаболиты экскретируются с мочой.

Выведение

В среднем период полувыведения абакавира составляет около 1,5 ч. Длительный прием абакавира внутрь в дозе 300 мг 2 раза в сутки не приводит к значимой кумуляции препарата. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующей экскрецией метаболитов преимущественно с мочой. Около 83% введенной дозы выводится почками в виде метаболитов и абакавира в неизмененном виде, а оставшееся количество - с калом.

Внутриклеточная фармакокинетика

По данным исследования у 20 ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших абакавир в дозе 300 мг 2 раза в сутки и только одну дозу (300 мг) перед 24-часовым периодом сбора проб для анализа, среднее геометрическое терминального периода полувыведения (Т1/2) внутриклеточного карбовира-ТФ в равновесном состоянии составляет 20,6 ч (аналогичный показатель для концентрации абакавира в сыворотке - 2,6 ч). В перекрестном клиническом исследовании у 27 ВИЧ-инфицированных пациентов внутриклеточное содержание карбовира-ТФ в мононукпеарах периферической крови было выше при применении абакавира в дозе 600 мг 1 раз в сутки, по сравнению с приемом абакавира 300 мг дважды в сутки (увеличение площади под кривой «концентрация-время» в равновесном состоянии за 24 часа (AUC24,ss) на 32%, максимальной суточной концентрации в равновесном состоянии (Сmах 24,ss) на 99% и минимальной концентрации перед приемом следующей дозы (Cthrough) на 18%). Полученные данные выступают в поддержку применения абакавира в дозе 600 мг один раз в сутки для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов. Кроме того, эффективность и безопасность приема абакавира один раз в сутки была показана в базовом клиническом исследовании (CNA30021).

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Абакавир метаболизируется в основном в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд - Пью), получавших однократную дозу 600 мг; медианное значение AUC составило 24,1 (10,4 - 54,8) мкг•ч•мл-1 . Результаты исследования свидетельствуют об увеличении AUC в среднем (90% ДИ) в 1,89 [1,32; 2,70] раза и периода полувыведения в 1,58 [1,22; 2,04] раза. Дать окончательных рекомендаций по снижению дозы у пациентов с легкими нарушениями функции печени не представляется возможным в связи со значительной вариабельностью экспозиции абакавира.

Абакавир не рекомендуется к применению пациентами с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Абакавир метаболизируется преимущественно в печени; менее 2% его выводится почками в неизмененном виде. Фармакокинетика абакавира в терминальной стадии почечной недостаточности примерно такая же, как при нормальной функции почек. Поэтому при нарушении функции почек коррекция дозы не требуется. На основе ограниченного опыта применения следует избегать применения препарата Зиаген у пациентов с терминальной стадией заболевания почек.

Дети

По данным клинических исследований у детей, абакавир быстро и хорошо всасывается при применении у детей в форме раствора для приема внутрь и таблеток. Было продемонстрировано, что при применении в одинаковых дозах экспозиция абакавира в плазме крови одинаковая, независимо от лекарственной формы. У детей, принимающих абакавир в форме раствора для приема внутрь согласно рекомендуемой схеме дозирования, экспозиция абакавира в плазме крови сходна с таковой у взрослых. У детей, принимающих внутрь таблетки согласно рекомендуемой схеме, экспозиция абакавира в плазме крови выше, чем у детей, принимающих раствор для приема внутрь, поскольку в форме таблеток применяют более высокие дозы в мг/кг. Данные по безопасности недостаточны для рекомендации применения абакавира у детей в возрасте до 3 месяцев. Доступные ограниченные данные свидетельствуют, что при применении препарата у новорожденнных в возрасте до 30 дней в дозе 2 мг/кг AUC схожа или выше таковой при применении препарата в дозе 8 мг/кг у детей более старшего возраста.

Фармакокинетические данные были получены в рамках трех фармакокинетических исследований (PENTA13, PENTA15 и ФК исследование ARROW), в которых принимали участие дети в возрасте младше 12-ти лет. Полученные данные представлены в нижеприведенной таблице:

Обобщение равновесных значений AUC (0-24) (мкг.ч/мл) абакавира в плазме крови и статистическое сравнение перорального применения один раз сутки и два раза в сутки между исследованиями

Исследование	Возрастнаягруппа	Абакавир 16 мг/кг один раз в сутки Геометрическое среднее (95% ДИ)	Абакавир 8 мг/кг два раза в суткиГеометрическое среднее (95% ДИ)	Сравнение дозирования один раз в сутки и два раза в сутки Отношение геометрических средних (90% ДИ)
ФКисследование ARROWЧасть 1	3-12 лет (N=36)	15,3(13,3-17,5)	15,6(13,7-17,8)	0,98(0,89, 1,08)
PENTA 13	2-12 лет (N=14)	13,4(11,8-15,2)	9 91(8,3-11,9)	1,35(1,19-1,54)
PENTA 15	3-36месяцев(N=18)	11,6(9,89-13,5)	10,9(8,9-13,2)	1,07(0,92-1,23)

В исследовании PENTA 15 геометрическое среднее значение AUC(0-24) абакавира в плазме крови (95% ДИ) у четырех субъектов в возрасте младше 12 месяцев, которые были переведены с дозирования два раза в сутки на дозирование один раз в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»), составило 15,9 (8,86; 28,5) мкг•ч/мл при приеме препарата один раз в сутки и 12,7 (6,52; 24,6) мкг ч/мл при приеме препарата два раза в сутки.

Лица пожилого возраста

Фармакокинетика абакавира у пациентов старше 65 лет не изучалась.

ВИЧ-инфекция у взрослых, подростков и детей в составе комбинированной антиретровирусной терапии (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»).

Демонстрация пользы применения лекарственного средства Зиаген преимущественно основана на результатах исследований с использованием режима терапии два раза в сутки в составе комбинированной терапии у взрослых пациентов, ранее не получавших лечения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Перед началом лечения абакавиром у ВИЧ-инфицированных пациентов необходимо провести скрининг на наличие аллеля НLА-В*5701, независимо от их расовой принадлежности (см. раздел «Меры предосторожности»), Абакавир не следует применять у пациентов с носительством аллеля НLА-В*5701.

• Повышенная чувствительность к абакавиру или любому другому компоненту препарата (см. разделы «Меры предосторожности» и «Побочное действие»).

Применение при беременности и лактации

Беременность

Как правило, при принятии решения о применении антриретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин, а также для последующего снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденным, во внимание принимаются как данные исследований на животных, так и клинический опыт применения у беременных женщин. Исследования на животных выявили наличие токсического действия абакавира на развитие эмбриона и плода крыс, однако у кроликов данного влияния не наблюдалось. Результаты исследований на животных продемонстрировали канцерогенность абакавира, однако клиническая значимость полученных данных для человека неизвестна. Было показано, что у человека абакавир и/или его метаболиты проникают через плаценту.

Более 800 исходов беременностей у женщин, принимавших абакавир в первом триместре, и более 1000 исходов беременностей у женщин, получавших абакавир во втором и третьем триместрах, указывают на отсутствие мальформативного и фетального/неонатального воздействия абакавира. На основе этих данных мальформативный риск для человека маловероятен.

Митохондриальная дисфункция

Было продемонстрировано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов in vitro и in vivo вызывают митохондриальные повреждения различной степени. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных младенцев, которые внутриутробно и/или после рождения получали аналоги нуклеозидов (см. раздел «Меры предосторожности»).

Лактация

Абакавир и его метаболиты выделяются с грудным молоком у крыс. Абакавир также выделяется и в женское молоко. Данные по безопасности применения абакавира у детей в возрасте до 3 месяцев отсутствуют. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется ни при каких обстоятельствах не кормить ребенка грудью, чтобы предотвратить его заражение ВИЧ.

Фертильность

Исследования на животных показали, что абакавир не оказывает влияния на фертильность.

Лекарственное средство Зиаген должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ- инфекции.

Зиаген можно принимать независимо от приема пищи.

Для обеспечения получения целой дозы, таблетку рекомендуется проглатывать целиком без деления.

Для детей в возрасте старше 3 месяцев и массой тела менее 14 кг, а также пациентов, которые не могут принимать таблетки, рекомендовано применение Зиаген в виде раствора для приема внутрь. В качестве альтернативы для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, допускается крошение таблеток и их добавление к небольшому количеству полутвердой пищи или жидкости. Всё количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно (см. раздел «Фармакокинетика»).

Взрослые, подростки и дети с массой тела не менее 25 кг:

Рекомендуемая доза лекарственного средства Зиаген - 600 мг/сут. Препарат

назначают по 300 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки или 600 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

Дети с массой тела менее 25 кг:

Режим дозирования таблеток для различных весовых групп: