Инструкция по применению Зипрекса (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

активное вещество: оданзапина 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества ядра таблеток: лактозы моног идрат, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза), кросповидон, микрокристаллическая целлюлоза, магния стеарат;

вспомогательные вещества оболочки таблеток: гипромеллоза (метилгидроксипропилцеллюлоза), краситель Опадрай белый YS-1 -18027-А (гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид, макрогол, полисорбат 80), карнаубский воск (для полировки), пищевые голубые чернила (для нанесения идентификационной надписи).

Круглые белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с соответствующей идентификацией синими чернилами, нанесенной методом печати, на одной стороне: для таблеток 5 мг- LILLY 4115, для таблеток 10 мг-LILLY 4117.

Антипсихотический препарат (нейролептик) с широким фармакологическим спектром влияния на ряд рецепторных систем.

В доклинических исследованиях установлено сродство оланзапина к серотониновым 5НТ2A/C-, 5НТ3-, 5НТ6-рецепторам, допаминовым D1-, D2-, D3-, D4-, D5-рецепторам, мускариновым м1-5-холинорецепторам, адренергическим α1-рецепторам и гистаминовым Н1-рецепторам. В экспериментальных исследованиях выявлено наличие антагонизма оланзапина по отношению к серотониновым 5НТ-рецепторам, допаминовым и холинергическим рецепторам. In vivo и in vitro оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью по отношению к серотониновым 5НТ2-рецепторам по сравнению с допаминовыми D2-рецепторами. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических допаминергических нейронов и в то же время оказывает незначительное воздействие на стриарные нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от других антипсихотиков (нейролептиков) оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении анксиолитического теста.

В двух плацебо-контролируемых и в двух из трех сравнительных контролируемых исследованиях с участием 2900 больных шизофренией показано, что оланзапин обеспечивает статистически достоверную редукцию как продуктивных (в т.ч. бред, галлюцинации), так и негативных расстройств.

Всасывание

После приема внутрь оланзапин хорошо абсорбируется из ЖКТ, Cmax в плазме достигается через 5-8 ч. Концентрации оланзапина в плазме имеют линейную зависимость от дозы (в диапазоне от 1 до 20 мг). Прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию оланзапина.

Распределение

При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл связывание с белками плазмы, в основном с альбумином и с α1-кислотным гликопротеином, составляет около 93%.

Метаболизм

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через ГЭБ. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 цитохрома Р450 участвуют в образовании N-десметил и 2-гидроксиметил метаболитов оланзапина. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что эти метаболиты обладают значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным веществом - оланзапином.

Активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 не влияет на уровень метаболизма оланзапина.

Выведение

У здоровых добровольцев после приема внутрь T1/2 оланзапина составляет 33 ч (21 - 54 ч для 5-95%), а средний клиренс в плазме - 26 л/ч (12 - 47 л/ч для 5-95%).

Около 57% меченного радиоизотопами оланзапина выводится с мочой, в основном в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические показатели оланзапина варьируют в зависимости от пола, возраста, наличия пристрастия к курению:

Однако степень изменений T1/2 и клиренса под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени индивидуальных различий этих показателей.

Достоверных различий между средними значениями T1/2 и клиренса оланзапина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнению с лицами с нормальной функцией почек, не установлено.

У курящих пациентов с незначительными нарушениями функции печени клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без таких нарушений.

В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения, различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено.

Взрослые пациенты

Оланзапин показам для лечения шизофрении.

Оланзапин эффективен для поддержания клинического улучшения при продолжающемся лечении больных, у которых наблюдалась первоначальная реакция на лечение.

Оланзапин показан для лечения умеренных и тяжёлых маниакальных приступов.

Оланзапин показан для предупреждения рецидивов у пациентов с биполярными расстрйствами, у которых был получен отклик на лечение оланзапином при маниакальном приступе.

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

При планируемой или наступившей беременности во время терапии оланзапином пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу. Из-за ограниченного опыта применения оланзапина при беременности у человека назначение препарата возможно только в случаях, когда потенциальная польза терапии для матери значительно превышает потенциальный риск для плода.

В исследовании было выявлено, что оланзапин выделяется с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

При шизофрении и сходных психотических расстройствах рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг 1 раз/сут. Зипрексу можно принимать независимо от приема пищи. Терапевтические дозы колеблются в диапазоне 5-20 мг/сут. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния больного. Увеличение дозы свыше стандартной, составляющей 10 мг/сут, рекомендуется проводить только после соответствующего клинического обследования пациента.

При острой мании при биполярном расстройстве рекомендуемая начальная доза препарата составляет 15 мг 1 раз/сут. Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне 5-20 мг/сут. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния больного. Увеличение дозы свыше стандартной, составляющей 15 мг/сут, рекомендуется проводить только после соответствующего клинического обследования пациента. Увеличивать дозу следует постепенно, с интервалами минимум 24 ч.

Пациентам пожилого возраста, а также при почечной недостаточности тяжелой степени или недостаточности функции печени средней степени тяжести препарат назначают в начальной дозе 5 мг/сут.

Уменьшение начальной дозы рекомендуется для пациентов с комбинацией факторов (больные женского пола, старческого возраста, некурящие), при которых возможно замедление метаболизма оланзапина.

Очень часто (≥10%): сонливость, увеличение массы тела. У 34% больных наблюдалось увеличение концентрации пролактина в плазме крови, которое было слабо выраженным и транзиторным (среднее значение максимальных концентраций пролактина не достигало ВГН и статистически достоверно не отличалось от плацебо). Клинические проявления гиперпролактинемии, связанные с приемом оланзапина (т.е. гинекомастия, галакторея, увеличение молочных желез), отмечались редко. У большинства больных нормализация уровней пролактина наблюдалась без отмены оланзапина.

Другим очень частым (≥10%) побочным эффектом, связанным с применением оланзапина в клинических испытаниях у больных с деменцией альцгеймеровского типа, были нарушения походки.

Часто (<10% и ≥1%): головокружение, астения, акатизия, повышение аппетита, периферические отеки, ортостатическая гипотензия, сухость во рту, запоры. Изредка наблюдалось транзиторное, асимптоматическое увеличение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ); в единичных случаях - повышение уровня глюкозы в плазме крови до ≥200 мг/дл (подозрение на диабет), а также ≥160 мг/дл, но <200 мг/дл (подозрение на гипергликемию) у пациентов с исходным уровнем глюкозы ≤140 мг/дл; у некоторых пациентов отмечалась асимптоматическая эозинофилия.

Симптомы: очень часто (≥10%) - тахикардия, возбуждение/агрессивность, расстройство артикуляции, различные экстрапирамидные расстройства и нарушения сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы). Другие клинически значимые последствия передозировки оланзапина включали делирий, судороги, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирацию, артериальную гипертензию или гипотензию, аритмии сердца (< 2% случаев передозировки) и остановку сердца и дыхания. Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) - 1500 мг.

Лечение: специфического антидота для оланзапина не существует. Искусственно вызывать рвоту не рекомендуется. Показаны стандартные методики дезинтоксикации (т.е. промывание желудка, прием активированного угля). Одновременный прием активированного угля снижает биодоступность оланзапина при приеме внутрь на 50-60%.

Показано симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием и контроль функций жизненно важных органов, включая лечение артериальной гипотензии, сосудистого коллапса и поддержку дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики, которые являются агонистами β-адренорецепторов, т.к. стимуляция последних может усугубить артериальную гипотензию.

Дети и подростки.

Исследования по взаимодействию проводились только на взрослых.

Потенциальные взаимодействия, влияющие на оланзапин.

Поскольку оланзапин метаболизируется CYP1А2, вещества, которые могут специфически стимулировать или ингибировать этот изофермент, могут влиять на фармакокинетику оланзапина.

Ингибирование CYP1A2.

Показано, что флувоксамин, специфический ингибитор CYP! А2, существенно угнетает метаболизм оланзапина. Среднее увеличение показателя С_|гах оланзапина после воздействия флувоксамина составило 54 % у некурящих женщин и 77 % у курящих мужчин. Среднее увеличение показателя AUC оланзапина составило 52 % и 108 % соответственно. Следует рассмотреть возможность снижения стартовой дозы оланзапина у пациентов, которые применяют флувоксамин или любой другой ингибитор CYPIA2, например, ципрофлоксацин. Следует рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина, если начато лечение каким-либо ингибитором CYP1A2.

Снижение биодоступности.

Активированный уголь снижает биодоступность оланзапина, введённого перорально, на 50- 60 %, поэтому он должен вводиться не менее чем за два часа до или после оланзапина.

Флуоксетин (ингибитор CYP2D6), единичные дозы антацидных средств (алюминий, магний) или циметидина, как установлено, не оказывают существенного воздействия на фармакокинетику оланзапина.

Возможное влияние оланзапина на другие лекарственные продукты.

Оланзапин может оказывать антагонистическое воздействие на прямые и непрямые агонисты допамина.

Оланзапин не ингибирует основные изоферменты CYP450 in vitro (например, IA2, 2D6,2C9, 2С19, ЗА4). Поэтому не ожидается какого-либо частного взаимодействия, что подтверждено исследованиями in vivo, где не было выявлено ингибирования метаболизма следующих активных субстанций: трициклический антидепрессант (представляющий в основном метаболический путь CYP2D6), варфарин (CYP2C9), теофилин (CYPIA2) или диазепам (CYP3A4 и 2С19).

Оланзапин не выявил взаимодействия при назначении совместно с литием или биперидином.

Терапевтический мониторинг уровней вальпроата в плазме не показал, что требуется корректировка дозы вальпроата после введения оланзапина как сопутствующего препарата.

Интервал 07с.

Следует проявлять осторожность, если оланзапин применяется одновременно с лекарственными продуктами, о которых известно, что они увеличивают интервал QTc .

При применении любых нейролептиков, включая оланзапин, возможно развитие злокачественного нейролептического синдрома, потенциально фатального симптомокомплекса. Клинические проявления данного синдрома включают значительное повышение температуры тела, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильный пульс или АД, тахикардия, сердечная аритмия, повышенное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать увеличение уровня КФК, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома или значительное повышение температуры тела без других симптомов данного синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин.

В сравнительных исследованиях продолжительностью свыше 6 недель лечение оланзапином достоверно реже сопровождалось развитием дискинезии, требующей медикаментозной коррекции, чем применение галоперидола. Однако следует учитывать риск поздней дискинезии при длительной терапии нейролептиками. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется снижение дозы или отмена оланзапина. Симптомы поздней дискинезии могут нарастать или манифестировать после отмены препарата.

С особой осторожностью следует применять препарат при увеличении активности АСТ и АЛТ у больных с недостаточностью функции печени, ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксическими препаратами. В случае увеличения активности АСТ и/или АЛТ во время лечения оланзапином требуется тщательное наблюдение за пациентом и при необходимости - снижение дозы.

Оланзапин следует применять с осторожностью у больных с эпилептическими припадками в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности. У таких пациентов при лечении оланзапином судорожные припадки наблюдались редко.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов, обусловленным различными причинами; с признаками угнетения/токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных средств в анамнезе; с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радиотерапией или химиотерапией в анамнезе; с гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием. В клинических исследованиях применение оланзапина у больных с клозапинзависимой нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных расстройств.

При проведении клинических исследований терапия оланзапином редко сопровождалась побочными эффектами, связанными с антихолинергической активностью препарата. Однако клинический опыт применения оланзапина у больных с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому рекомендуется проявлять осторожность при назначении оланзапина пациентам с клинически значимой гипертрофией предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой и сходными состояниями.

В условиях in vitro оланзапин проявляет антагонизм в отношении допамина и, как и другие нейролептики, теоретически может подавлять действие леводопы и агонистов допамина.

Учитывая характер действия препарата на ЦНС, следует с осторожностью применять оланзапин в комбинации с другими лекарственными препаратами центрального действия и этанолом.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами

Пациентам, принимающим оланзапин, следует проявлять осторожность при управлении механическими средствами, включая автомобиль, поскольку оланзапин может вызывать сонливость.

Применение при нарушении функции почек

При тяжелой почечной недостаточности препарат назначают в начальной дозе 5 мг/сут.

Применение при нарушении функции печени

При недостаточности функции печени средней степени тяжести препарат назначают в начальной дозе 5 мг/сут.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг и 10 мг. По 7 таблеток в блистер из алюминия, запечатанный алюминиевой фольгой с виниловым покрытием. По 4 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Список Б. При температуре 15-30°С в сухом и защищенном от света месте. Хранить в местах, недоступных для детей.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

По рецепту.