Инструкция по применению Зоэли (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Каждая белая таблетка содержит:

активные вещества: 2,5 мг номегэстрола ацетата и 1,5 мг эстрадиола (в виде гемигидрата); вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (Е460), кросповидон (Е1201), тальк (Е553b), магния стеарат (Е572), кремния диоксид коллоидный безводный, поливиниловый спирт (Е1203), титана диоксид (Е171), макрогол/ПЕГ 3350.

Каждая желтая таблетка содержит:

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (Е460), кросповидон (Е1201), тальк (Е553b), магния стеарат (Е572), кремния диоксид коллоидный безводный, поливиниловый спирт (Е1203), титана диоксид (Е171), макрогол/ПЕГ 3350, оксид железа желтый (Е172), оксид железа черный (Е172).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Половые гормоны и модуляторы половой системы, прогестогены и эстрогены, фиксированные комбинации.

КОД ATX: G03AA14.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Номегэстрола ацетат является высокоселективным прогестагеном, полученным из натурального стероидного гормона прогестерона. Номегэстрола ацетат обладает сильной аффинностью к рецепторам человеческого прогестерона, а также антигонадотропной активностью, антиэстрогенной активностью, обусловленной рецепторами прогестерона, умеренной антиандрогенной активностью, и не оказывает эстрогенного, андрогенного, глюкокортикоидного или минералокортикоидного действия.

Эстрогеном, входящим в состав препарата Зоэли, является 17β-эстрадиол. Это натуральный эстроген, идентичный эндогенному человеческому 17β-эстрадиолу (Е2). Этот эстроген отличается от эстрогена этинилэстрадиола, который используется в других комбинированных пероральных контрацептивах по причине отсутствия этиниловой группы в 17-альфа позиции. При применении препарата Зоэли средние уровни Е2 сопоставимы с уровнями Е2 во время ранней фолликулярной и поздней лютеиновой фазы менструального цикла.

Контрацептивное действие препарата Зоэли основано на взаимодействии различных факторов, наиболее важные из которых проявляются как подавление овуляции и изменения цервикальной секреции.

Клиническая эффективность и безопасность

В двух рандомизированных, открытых исследованиях сравнения эффективности и безопасности более 3 200 женщин в возрасте от 18 до 50 лет принимали препарат Зоэли на протяжении 13 последовательных циклов и более 1 000 женщин принимали дроспиренон Змг/ этинилэстрадиол 30 мкг (по схеме 21/7).

В группе препарата Зоэли сообщалось об увеличении массы тела у 8,6 % женщин (5,7 % в группе препарата сравнения), о патологическом кровотечении отмены (преимущественно об отсутствии кровотечения отмены) - у 10,5 % женщин (0,5 % в группе препарата сравнения), а также об акне сообщалось у 15,4 % женщин (7,9 % в группе препарата сравнения). Анализ возникновения акне на протяжении применения препарата Зоэли показал, что у большинства женщин (73,1 %) не наблюдалось изменений статуса акне при сравнении с исходным состоянием, а у 16,8 % женщин наблюдалось улучшение состояния акне и у 10,1 % — появление или ухудшение состояния акне.

В клиническом исследовании, проводившемся с применением препарата Зоэли в Европейском Союзе, Азии и Австралии, были получены следующие результаты индекса Пирла у женщин возрастной группы 18-35 лет:

неэффективность метода: 0,40 (верхняя граница 95% доверительного интервала 1,03);

неэффективность метода или неэффективность у потребителя: 0,38 (верхняя граница 95% доверительного интервала 0,97).

В клиническом исследовании, проводившемся с применением препарата Зоэли в США, Канаде и Латинской Америке, были получены следующие результаты индекса Пирла у женщин возрастной группы 18-35 лет:

неэффективность метода: 1,22 (верхняя граница 95% доверительного интервала 2,18);

неэффективность метода или неэффективность у потребителя: 1,16 (верхняя граница 95% доверительного интервала 2,08).

В рандомизированном открытом исследовании 32 женщины принимали препарат Зоэли на протяжении 6 циклов.

После прекращения применения препарата Зоэли возобновление овуляции происходит, в среднем, через 20,8 дней после приема последней таблетки; самая ранняя овуляция наблюдалась через 16 дней.

Фолиевая кислота является важным витамином на ранних сроках беременности. Уровни фолиевой кислоты в сыворотке крови оставались неизмененными на протяжении и после прекращения применения препарата Зоэли в течение 6 последовательных циклов, при сравнении с исходными уровнями.

В рандомизированном открытом двухлетнем сравнительном исследовании женщины в возрасте от 21 до 35 лет принимали препарат Зоэли, что не сопровождалось клинически значащим влиянием на минеральную плотность кости.

Рандомизированное открытое сравнительное многоцентровое исследование проводилось для оценки влияния препарата Зоэли на гемостаз, липиды, углеводный обмен, функцию надпочечников и щитовидной железы, а также на андрогены. Шестьдесят женщин в возрасте от 18 до 50 лет получали лечение препаратом Зоэли на протяжении 6 последовательных циклов. Переносимость глюкозы и чувствительность к инсулину оставались неизмененными; не наблюдалось клинически значащего влияния на метаболизм липидов и гемостаз при применении препарата Зоэли. Препарат Зоэли повышал уровни белков-переносчиков ТСГ (тироксинсвязывающий глобулин) и КСГ (кортикоидсвязывающий глобулин) и индуцировал небольшое повышение ГСПГ (глобулин, связывающий половой гормон). Андрогенные показатели андростенедиона, ДЭАС (дегидроэпиандростерон-сульфата), общего и

свободного тестостерона были значительно снижены на протяжении применения препарата Зоэли.

Гистологическое исследование эндометрия проводилось в подгруппе женщин (n=32) в одном клиническом исследовании после 13 циклов лечения. Патологических результатов не было.

Дети

Нет данных относительно эффективности и безопасности у подростков в возрасте младше 18 лет. Имеющиеся данные по фармакокинетике представлены в разделе «Фармакокинетика».

Фармакокинетика

Номегэстрола ацетат

Всасывание. Номегэстрола ацетат при пероральном применении быстро абсорбируется. Максимальная концентрация номегэстрола ацетата в плазме крови составляет около 7 нг/мл и достигается через 2 часа после разового применения. Абсолютная биодоступность номегэстрола ацетата после приема разовой дозы составляет 63 %. Не наблюдалось клинически значащего влияния приема пищи на биодоступность номегэстрола ацетата.

Распределение. Номегэстрола ацетат экстенсивно связывается с белками (97-98 %), но не связывается с ГСПГ или КСГ. Видимый объем распределения номегэстрола ацетата в равновесном состоянии составляет 1 645±576 литров.

Метаболизм. Номегэстрола ацетат метаболизируется до нескольких неактивных гидроксилированных метаболитов при участии печеночных ферментов цитохрома Р450, главным образом CYP3A4 и CYP3A5, с возможным содействием CYP2C19 и CYP2C8. Номегэстрола ацетат и его гидроксилированные метаболиты подвергаются 2-й фазе экстенсивного метаболизма с образованием глюкуронид- и сульфат-конъюгатов. Видимый клиренс при равновесном состоянии составляет 26 л/час.

Выведение. Период полувыведения (t1/2) составляет 46 часов (в диапазоне от 28 до 83 часов) при равновесном состоянии. Период полувыведения метаболитов не установлен.

Номегэстрола ацетат выводится с мочой и калом. Приблизительно 80 % принятой дозы выводится с мочой и калом на протяжении 4 дней. Выведение номегэстрола ацетата является практически полным через 10 дней, препарат выводится в большем количестве с калом, чем с мочой.

Линейность. Пропорциональность дозы наблюдается при диапазоне доз от 0,625 до 5 мг (определялось у фертильных женщин и в период постменопаузы).

Равновесные состояния. ГСПГ не влияет на фармакокинетику номегэстрола ацетата. Равновесное состояние достигается через 5 дней. Максимальная концентрация номегэстрола ацетата в плазме крови составляет около 12 нг/мл и достигается через 1,5 часа после приема дозы. Средняя концентрация в плазме крови при равновесном состоянии составляет 4 нг/мл.

Взаимодействия с другими препаратами. Номегэстрола ацетат in vitro не оказывает заметной индукции или ингибиции каких-либо ферментов системы цитохрома Р450, а также не проявляет клинически значащего взаимодействия с переносчиком Р-гликопротеина.

Эстрадиол (Е2)

Всасывание. Эстрадиол подвергается существенному пресистемному метаболизму после перорального приема. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 1 %. Не наблюдалось клинически значащего влияния приема пищи на биодоступность эстрадиола. Распределение. Распределение экзогенного и эндогенного эстрадиола аналогичное. Эстрогены широко распределяются в тканях организма и, как правило, в наибольших концентрациях - в органах-мишенях половых гормонов. Эстрадиол циркулирует в крови в связанном состоянии с ГСПГ (37 %) и альбумином (61 %), и только 1-2 % - в несвязанном состоянии.

Метаболизм. Экзогенный эстрадиол после перорального применения экстенсивно метаболизируется. Метаболизм экзогенного и эндогенного эстрадиола аналогичный. В кишечнике и печени эстрадиол быстро превращается в несколько метаболитов, главным образом в эстрон, которые впоследствии конъюгируются и подвергаются печеночно-кишечной циркуляции.

Существует динамическое равновесие между эстрадиолом, эстроном и эстронсульфатом, являющееся следствием активности различных ферментов, включая эстрадиол-дегидрогеназы, сульфотрансферазы и арилсульфатазы. Окисление эстрона и эстрадиола происходит при участии ферментов цитохрома Р450, главным образом CYP1A2, CYP1A2 (внепеченочный), CYP3A4, CYP3A5, CYP1B1 и CYP2C9.

Выведение. Эстрадиол быстро выводится из циркулирующей крови. Вследствие метаболизма и печёночно-кишечной циркуляции в крови присутствуют крупные соединения эстрогенсульфатов и глюкурониды. Это приводит к высокой вариабельности периода полувыведения эстрадиола, корректированного по исходному, который составляет 3,6±1,5 часа после внутривенного введения.

Равновесные состояния. Максимальная концентрация эстрадиола в сыворотке крови составляет около 90 пг/мл и достигается через 6 часов после применения дозы. Средняя концентрация в сыворотке крови составляет 50 пг/мл; такие уровни эстрадиола соответствуют ранней и поздней фазе менструального цикла у женщины.

Отдельные группы

Дети. Фармакокинетика номегэстрола ацетата (основная цель) после разового перорального применения препарата Зоэли здоровыми девушками-подростками, у которых наступило менархе, и взрослыми женщинами была аналогичной. Экспозиция эстрадиола (вторичная цель) у подростков была аналогичной таковой у взрослых на протяжении первых 24 часов и более низкой через 24 часа. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Влияние при нарушении функции почек. Не проводились исследования для оценки влияния заболеваний почек на фармакокинетику препарата Зоэли.

Влияние при нарушении функции печени. Не проводились исследования для оценки влияния заболеваний печени на фармакокинетику препарата Зоэли. Однако стероидные гормоны могут слабо метаболизироваться у женщин с нарушениями функции печени.

Этнические группы. Формальные исследования для оценки фармакокинетики в этнических группах не проводились.

Доклинические данные по безопасности

В исследованиях токсичности повторных доз эстрадиола, номегэстрола ацетата или их комбинации наблюдались ожидаемые эстрогенные и гестагенные эффекты. Исследования репродуктивной токсичности с применением этой комбинации продемонстрировали фетотоксичность, что согласуется с воздействием эстрадиола.

Исследования генотоксичности и канцерогенности этой комбинации препаратов не проводились. Номегэстрола ацетат не является генотоксичным.

Однако следует помнить о том, что половые стероидные гормоны могут активировать рост определенных гормонозависимых тканей и опухолей.

Средство контрацепции для перорального применения.

Принимая решение о назначении препарата Зоэли следует учитывать индивидуальные факторы риска у каждой женщины на настоящий момент, особенно относительно развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также сравнить риск развития ВТЭ при применении препарата Зоэли и других комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Способ применения и дозировка

Дозировка

По 1 таблетке в сутки, ежедневно на протяжении 28 последовательных дней. Каждая упаковка начинается с 24 белых таблеток с активными веществами, за которыми следуют 4 желтых таблетки плацебо. Следующую упаковку начинают непосредственно после окончания использованной, без перерыва в ежедневном применении и независимо от появления или отсутствия кровотечения отмены. Как правило, кровотечение отмены начинается через 2-3 дня после приема последней белой таблетки и может еще продолжаться, когда начата следующая упаковка(см. раздел «Меры предосторожности. Контроль цикла»).

Отдельные группы

Нарушение функции почек

Хотя нет данных относительно пациентов с нарушениями функции почек, маловероятно, что такие состояния будут влиять на выведение номегэстрола ацетата и эстрадиола.

Нарушение функции печени

Не проводились клинические исследования с участием пациентов с нарушениями функции печени. Поскольку у пациенток с тяжелыми формами заболевания печени метаболизм стероидных гормонов может ухудшаться, таким женщинам не показано применение препарата Зоэли до тех пор, пока показатели функции печени не нормализуются (см. раздел «Противопоказания »).

Способ применения

Для перорального применения.

Как принимать препарат Зоэли

Таблетки следует принимать каждый день, приблизительно в одно и то же время, независимо от приема пищи. Таблетки следует запивать водой, а извлекать из блистера согласно указанному на нем порядку. Прилагаются стикеры, на которых промаркированы 7 дней недели. Женщина должна выбрать стикер, который начинается с того дня, в который она начала принимать таблетки, и приклеить его на блистер.

Как начинать применение препарата Зоэли

Если никакое гормональное противозачаточное средство не использовалось (в предыдущем месяце)

Применение таблеток следует начинать в первый день цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения). При этом нет необходимости в применении дополнительных методов контрацепции. Также, можно начать прием препарата на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток белого цвета из первой упаковки (см. Рисунок 1).

При переходе от других комбинированных гормональных контрацептивов (комбинированных пероральных контрацептивов (КПК), вагинального кольца или трансдермального пластыря) Желательно начинать применение препарата Зоэли на следующий день после того, как принята последняя действующая таблетка (последняя таблетка, содержащая активные вещества) из упаковки предыдущего препарата КПК, но не позже, чем на следующий день после обычного интервала без приема таблеток или приема таблеток плацебо предыдущего препарата КПК. Если ранее использовалось вагинальное кольцо или трансдермальный пластырь, прием препарата Зоэли предпочтительно начинать в день удаления кольца/пластыря, но не позже того дня, на который была запланирована замена кольца/пластыря.

При переходе с применения только прогестогена (мини-пили, имплантаты, инъекции) или с гормонсодержащих внутриматочных систем (ВМС)

Прием мини-пили можно прекратить в любой день, а на следующий день необходимо начать прием препарата Зоэли. Имплантат или ВМС можно удалить в любой день и в тот же день следует начать прием препарата Зоэли. При переходе от применения инъекционного прогестогена, применение препарата Зоэли необходимо начинать в день, в который бы

выполнялась следующая запланированная инъекция. Во всех этих случаях женщинам следует рекомендовать использовать дополнительный барьерный метод контрацепции на протяжении 7 дней непрерывного применения белых активных таблеток.

После преждевременного прекращения беременности в первом триместре

Прием препарата можно начинать непосредственно после аборта. При этом нет

необходимости в применении дополнительных методов контрацепции.

После родов или преждевременного прекращения беременности во втором триместре Применение препарата следует начинать на 21-28-й день после родов или преждевременного прекращения беременности во втором триместре. Если прием препарата начат позже, женщине следует рекомендовать использовать дополнительный барьерный метод контрацепции на протяжении первых 7 дней непрерывного применения белых действующих таблеток. В случае, если половой контакт уже произошел, беременность следует исключить до фактического начала использования КПК, или женщина должна ждать наступления первого менструального периода. При кормлении грудью см. раздел «Применение в период беременности и кормления грудью».

При возобновлении применения препарата Зоэли в послеродовом периоде следует принимать во внимание повышенный риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (см. раздел «Меры предосторожности»).

Прием пропущенных таблеток

Следующие рекомендации касаются только пропуска приема белых активных таблеток:

Если прошло менее 24 часов с момента пропуска приема активной таблетки, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять пропущенную таблетку как можно скорее, а следующую противозачаточную таблетку - в обычное время.

Если прошлоболее24 часов с момента пропуска приема активной таблетки, контрацептивная защита может быть снижена. При пропуске приема таблеток следует руководствоваться следующими двумя основными правилами:

7 дней непрерывного приема белых активных таблеток требуются для достижения адекватного подавления функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы;

чем больше белых активных таблеток пропущено, и чем ближе они к 4 желтым таблеткам плацебо, тем выше риск наступления беременности.

Рисунок 1

Дни 1-7

Женщина должна принять последнюю пропущенную белую таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух противозачаточных таблеток одновременно. В дальнейшем таблетки следует принимать в обычное время. Кроме того, следует использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней непрерывного применения белых таблеток. Если половой контакт имел место в течение предшествующих 7 дней, следует рассмотреть вопрос о возможном наступлении беременности.

Дни 8-17

Женщина должна принять последнюю пропущенную белую таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух противозачаточных таблеток одновременно. В дальнейшем таблетки следует принимать в обычное время. При условии, что женщина правильно принимала таблетки на протяжении 7 предшествующих дней перед пропуском 1 таблетки, нет необходимости в дополнительных методах контрацепции. Однако, если женщина пропустила прием более 1 таблетки, дополнительный метод контрацепции следует использовать в течение 7 дней непрерывного применения белых таблеток.

Дни 18-24

Риск снижения надежности контрацепции неизбежен, поскольку далее следует фаза приема желтых таблеток плацебо. Однако сниженная противозачаточная защита все еще может быть предотвращена путем коррекции схемы применения таблеток. Придерживаясь одной из двух схем приема препарата, нет необходимости в дополнительных мерах контрацепции, при условии, что на протяжении 7 дней до пропуска 1 таблетки женщина правильно принимала препарат. В противном случае ей следует придерживаться первой из двух схем препарата и применять дополнительные меры контрацепции на протяжении последующих 7 дней.

Женщина должна принять последнюю пропущенную белую таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух противозачаточных таблеток одновременно. 4 таблетки плацебо из последнего ряда следует выбросить и сразу же начать применение новой упаковки препарата. Маловероятно, что у женщины начнется кровотечение отмены до того, как она закончит принимать активные таблетки второй упаковки, но у нее могут наблюдаться мажущие прорывные маточные кровотечения или кровянистые выделения в период без приема таблеток.

Женщина также может прекратить прием активных таблеток из имеющейся упаковки, и на протяжении (максимум) 3-х дней принимать таблетки плацебо из последнего ряда. Затем принять не более 4-х активных таблеток и перейти к применению таблеток новой упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток и наступило кровотечение отмены во время приема таблеток плацебо, следует рассмотреть вопрос о наступлении беременности.

Обратите внимание: если женщина не помнит точное количество или цвет пропущенных таблеток, и непонятно какой рекомендации нужно следовать, следует использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней непрерывного применения белых таблеток.

Пропущен прием желтых таблеток плацебо

Контрацептивная защита не снижается. Желтые таблетки из последнего (четвертого) ряда блистера можно не принимать во внимание. Однако пропущенные таблетки следует выбросить, чтобы избежать непреднамеренного продления фазы приема таблеток плацебо.

Рекомендации в случае нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта

В случае тяжелых нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (например, рвота или диарея), всасывание активных веществ может быть неполным, поэтому следует использовать дополнительные методы контрацепции.

Если у женщины была рвота в пределах 3-4 часов после приема белой таблетки, следует считать, что таблетка не была принята, и новую таблетку необходимо принять как можно скорее. Новую таблетку необходимо принять на протяжении 24 часов после обычного времени приема препарата, если возможно. Следующую таблетку необходимо принять в обычное время. Если после приема последней таблетки прошло более 24 часов, смотрите раздел «Способ применения и дозировка. Прием пропущенных таблеток» относительно действий при пропуске приема таблеток (если применимо). Если женщина не хочет изменять нормальный режим приема таблеток, она должна принять дополнительную белую таблетку (или несколько таблеток) из другой упаковки этого препарата.

Как перенести день начала менструации или отсрочить начало менструации

Для того, чтобы отсрочить начало менструации, женщина должна продолжить прием противозачаточных таблеток из новой упаковки препарата Зоэли, не принимая желтые таблетки плацебо из текущей упаковки. Таблетки можно принимать так долго, как желает женщина, до тех пор, пока вторая упаковка белых активных таблеток не закончится. Регулярный прием препарата Зоэли возобновляют после того, как приняты желтые таблетки плацебо из второй упаковки. На фоне приема противозачаточных таблеток из второй упаковки у женщины могут отмечаться прорывные кровотечения или кровянистые выделения.

Чтобы перенести день начала менструации на другой день недели, женщине следует рекомендовать укоротить приближающуюся фазу приема желтых таблеток плацебо (максимальная длительность - 4 дня). Чем короче интервал, тем выше риск того, что у нее не будет кровотечения отмены и в дальнейшем будут прорывные кровотечения и кровянистые выделения во время приема следующей упаковки препарата (так же как в случае отсрочивания начала менструации).

Краткая характеристика профиля безопасности

Для оценки безопасности препарата Зоэли было проведено семь многоцентровых клинических исследований продолжительностью до 2 лет. В общем, были зарегистрированы и приняли участие 3 490 женщин в возрасте от 18 до 50 лет; количество циклов - 35 028.

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Ниже указаны побочные реакции, возможно связанные с применением препарата, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и постмаркетингового применения препарата Зоэли.

Все побочные реакции указаны согласно классам систем органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100) и редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000).

Класс систем органов	Побочные реакции, согласно терминам MedDRA1
	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Нарушения со стороныметаболизма и питания			усиление аппетита, задержка жидкости	снижение аппетита
Нарушения со стороны психики		снижение либидо, депрессия/угнетенное настроение, изменение настроения		усиление либидо
Нарушения со стороны нервной системы		головная боль,мигрень		нарушение внимания, инсульт, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения
Нарушения со стороны органов зрения				непереносимость контактных линз/ сухость глаз
Нарушения со стороны сосудистой системы			приливы жара	венозная тромбоэмболия
Нарушения со стороны ЖКТ		тошнота	вздутие живота	сухость во рту
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы				желчекаменная болезнь, холецистит
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	акне2		гипергидроз, алопеция, зуд, сухость кожи, себорея	хлоазма, гипертрихоз
Нарушения со стороны мышечной и соединительной ткани			чувство тяжести
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	патологическое кровотечение отмены	метроррагия, меноррагия, боль в молочных железах, боль в тазу	гипоменоррея, припухлость молочных желез, галакторея, маточные спазмы, предменструальный синдром, образование в молочной железе, диспареуния, вульвовагинальная сухость	запах из влагалища, ощущение дискомфорта в области вульвы и влагалища
Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата			раздражительность, отеки	чувство голода
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований		увеличение массы тела	повышение уровня ферментов печени

1 Указаны наиболее соответствующие термины MedDRA (редакция 13.1) для описания определенной побочной реакции. Синонимы или связанные состояния не указаны, но должны приниматься во внимание.

2 Акне - это скорее запрошенная, чем спонтанно сообщавшаяся реакция, которая оценивалась во время каждого визита в ходе исследования.

Помимо вышеуказанных побочных реакций, сообщалось о реакциях гиперчувствительности у женщин, принимавших препарат Зоэли (частота неизвестна).

Описание отдельных побочных реакций

Повышенный риск артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, тромбоз вен, эмболия легочных сосудов, наблюдались у женщин при применении КПК; эти реакции более подробно рассматриваются в разделе «Меры предосторожности ».

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) не следует принимать при состояниях, перечисленных ниже. Поскольку на настоящее время нет эпидемиологических данных относительно КПК, содержащих 17β-эстрадиол, при назначении препарата Зоэли придерживаются противопоказаний, касающихся КГК, содержащих этинилэстрадиол. Если любое из указанных ниже состояний впервые возникает во время использования Зоэли, следует немедленно прекратить применение препарата.

— Венозный тромбоэмболизм (ВТЭ) или риск его развития:

венозный тромбоэмболизм в настоящее время (применение антикоагулянтов) или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен или эмболия легочных сосудов);

известная наследственная или приобретённая предрасположенность к развитию венозного тромбоэмболизма, например, резистентность к активированному протеину С (включая фактор V Ляйдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;

серьезное хирургическое вмешательство с длительным периодом иммобилизации (см. раздел «Меры предосторожности»);

высокий риск развития венозного тромбоэмболизма по причине наличия множественных факторов риска (см. раздел «Меры предосторожности»).

— Артериальный тромбоэмболизм (АТЭ) или риск его развития:

артериальный тромбоэмболизм в настоящее время, в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или продромальные состояния (например, стенокардия);

цереброваскулярное заболевание - инсульт в настоящее время или в анамнезе, или продромальное состояние (например, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения);

известная наследственная или приобретённая предрасположенность к развитию артериального тромбоэмболизма, например, гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);

в анамнезе - мигрень с очаговыми неврологическими симптомами;

высокий риск развития артериального тромбоэмболизма по причине наличия множественных факторов риска (см. раздел «Меры предосторожности») или наличие одного из следующих серьезных факторов риска: сахарный диабет с поражением сосудов, тяжелая форма артериальной гипертензии, тяжелая форма дислипопротеинемии.

— Панкреатит, в том числе в анамнезе, в сочетании с тяжелой гипертриглицеридемией.

— Тяжелые заболевания печени (в настоящее время или в анамнезе), до нормализации

показателей функции печени.

— Опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или

злокачественные).

— Диагностированные или подозреваемые злокачественные новообразования половых органов или молочных желез, зависящие от половых стероидных гормонов; зависящие от половых стероидных гормонов;

— Вагинальное кровотечение неустановленной этиологии.

— Гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»);

— Беременность (в том числе предполагаемая).

Женщины применяли многократные дозы препарата Зоэли, превышавшие в 5 раз суточную дозу, а также номегэстрола ацетат в разовых дозах, превышавших в 40 раз суточную дозу, что не сопровождалось проблемами, связанными с безопасностью.

Исходя из данных общего опыта применения КПК, возможно возникновение следующих симптомов: тошнота, рвота и (у молодых девушек) слабое вагинальное кровотечение. Антидота нет. Лечение передозировки должно быть симптоматическим.

Предупреждения

При наличии каких-либо состояний или факторов риска, указанных ниже, следует обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Зоэли.

В случае ухудшения или первых проявлений этих состояний или факторов риска, женщина должна обратиться к своему лечащему врачу. Врач должен решить следует ли отменить применение препарата Зоэли. Вся информация, представленная ниже, это эпидемиологические данные, полученные относительно комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол. В состав препарата Зоэли входит 17β - эстрадиол. Поскольку до настоящего времени нет эпидемиологических данных относительно комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих 17β -эстрадиол, эти меры предосторожности рассматриваются как применимые при использовании препарата Зоэли.

Риск возникновения венозного тромбоэмболизма (ВТЭ)

Применение какого-либо комбинированного гормонального контрацептива повышает риск развития венозной тромбоэмболии по сравнению с непроведением такой терапии. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциированы с более низким риском развития ВТЭ. В настоящее время неизвестно о сопоставимости рисков при применении препарата Зоэли и этих препаратов. Решение о применении любого препарата, отличного от имеющего более низкий риск развития ВТЭ, должно приниматься только после обсуждения с женщиной, чтобы гарантировать понимание: рисков развития ВТЭ при применении КГК, как имеющиеся у нее факторы риска влияют на данный риск и что риск ВТЭ выше на протяжении первого года применения препарата. Также есть некоторые доказательства, что риск повышается при возобновлении применения КГК после перерыва длительностью 4 недели и более.

Среди женщин, не применяющих КГК и не беременных, приблизительно у 2 из 10 000 человек будет развиваться ВТЭ на протяжении 1 года. Однако риск может быть намного выше, в зависимости от основных факторов риска у женщины (см. ниже).

Эпидемиологические исследования с участием женщин, применяющих низкодозовые (<50 мкг этинилэстрадиола) комбинированные гормональные контрацептивы, показали, что у 6-12 из 10 000 женщин будет развиваться ВТЭ через 1 год.

Установлено, что приблизительно у 61 из 10 000 женщин, применяющих левоноргестрел-содержащие КГК, через 1 год будет развиваться ВТЭ.

1 Средний показатель составляет 5-7 на 10 000 женщин-лет, исходя из относительного риска для КГК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с примерно 2,3 - 3,6 у не получающих такие препараты.

На данное время неизвестно насколько риск ВТЭ при применении КГК, содержащих номегестрол, сопоставим с риском при применении низкодозовых левоногестрел-содержащих КГК.

Количество случаев ВТЭ в год при применении низкодозовых КГК меньше, чем ожидаемое количество случаев у женщин в период беременности или в послеродовой период.

ВТЭ может быть в фатальным в 1-2% случаев.