Состав
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит: активное вещество, симвастатин 40 мг;
вспомогательные вещества: бутилгидроксианизол, кислота аскорбиновая, лактоза водная, кислота лимонная, крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид, тальк, железа оксид красный.
Описание
Таблетки, покрытые оболочкой, овальной формы, розового цвета, гладкие на одной стороне и с гравировкой «MSD 749» на другой стороне.
Фармакологическое действие
После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, подвергается гидролизу в печени с образованием соответствующей активной бета-гидроксикислоты, обладающей высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА редуктазы (3- гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А-редуктаза). Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат - начальная и контролирующая стадия биосинтеза холестерина.
Зокор снижает как нормальные, так и повышенные концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП). ЛПНП формируется из протеина очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируется, преимущественно, высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Механизм снижения уровней ЛПНП препаратом Зокор может включать как снижение концентрации холестерина ЛПОНП (Х-ЛПОНП), так и индукцию рецепторов ЛПНП, что приводит к снижению выработки и повышенному катаболизму Х-ЛПНП. Уровень алипопротеина В также выражено снижается в ходе лечения препаратом Зокор. Кроме того, Зокор умеренно повышает уровень Х-ЛПВП и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате таких изменений соотношение общего холестерина к Х-ЛПВП и соотношение Х-ЛПНП к Х-ЛПВП снижаются.
Высокий риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) или предшествующая ИБС.
В исследовании по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (HPS) эффекты лечения препаратом Зокор были проанализированы у 20 536 пациентов (в возрасте 40 - 80 лет) с/без гиперлипидемии и с ИБС, другими окклюзионными поражениями артерий или сахарным диабетом. В этом исследовании 10 269 пациентов получали лечение препаратом Зокор в дозе 40 мг/сутки и 10 267 пациентов получали плацебо на протяжении, в среднем, 5 лет. До лечения у 6 793 пациентов (33%) уровни Х-ЛПНП были ниже 116 мг/дл, у 5 063 пациентов (25%) - уровни между 116 мг/дл и 135 мг/дл, и у 8 680 пациентов (42%) - уровни выше 135 мг/дл
нйгОСнижения показателя смертности по причине коронарных нарушений (587 [5,7 %] по сравнению с 707 [6,9 %]; р = 0,0005; снижение абсолютного риска на 1,2 %). Снижение показателя смертности по причинам, не связанным с заболеваниями сосудов, не имело статистической значимости. Препарат Зокор также снижал риск серьезных коронарных заболеваний (составная конечная точка включала нефатальный инфаркт миокарда или смерть по причине ИБС) на 27% (р<0,0001). Зокор снижал необходимость в проведении коронарной реваскуляризации (включая аортокоронарное шунтирование и чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику), а также реваскуляризации периферических и других некоронарных сосудов на 30% (р<0,0001) и на 16 % (р=0,006), соответственно. Зокор снижал риск развития инсульта на 25 % (р<0,0001) за счет 30%-ного снижения риска ишемического инсульта (р<0,0001). Кроме того, в подгруппе пациентов с диабетом, Зокор снижал риск развития макроваскулярных осложнений, включая проведение процедур по реваскуляризации периферических сосудов (хирургия или ангиопластика), ампутацию нижних конечностей или возникновения язв на ногах на 21 % (р=0,0293). Пропорциональное снижение частоты реакций было подобным в каждой подгруппе пациентов, включая пациентов без заболеваний коронарных сосудов, но у которых было заболевание цереброваскулярных или периферических артерий, у мужчин и женщин, у пациентов в возрасте до 70 лет и старше 70 лет при регистрации в исследование, у пациентов с гипертензией и без гипертензии, и у пациентов с уровнями ЛПНП ниже 3,0 ммоль/л при регистрации в исследование.
В скандинавском исследовании влияния симвастатина на длительность жизни (исследование 4S) оценивалось влияние терапии препаратом Зокор на общий показатель смертности у 4 444 пациентов с ИБС и исходными уровнями общего холестерина 212-309 мг/дл (5,5 -
8,0 ммоль/л). В этом многоцентровом, рандомизированном, двойном, слепом, плацебоконтролированном исследовании пациенты со стенокардией или перенесенным инфарктом миокарда получали лечение, которое включало диету, стандартное лечение и препарат Зокор в дозе 20 - 40 мг/сутки (п=2 221) или плацебо (п=2 223) на протяжении, в среднем, 5,4 лет. Зокор снижал риск смерти на 30 % (снижение абсолютного риска на 3,3%). Риск смерти по причине ИБС был снижен на 42 % (снижение абсолютного риска на 3,5%). Зокор также снижал риск серьезных коронарных заболеваний (смерть по причине ИБС плюс клинически подтвержденный и бессимптомный нефатальный инфаркт миокарда) на 34%. Кроме того, Зокор значительно снижал риск фатальных и нефатальных цереброваскулярных заболеваний (инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения) на 28%. В группах не наблюдалось статистически значащего отличия в показателе смертности по причинам, не связанным с сердечно-сосудистой патологией.
В исследовании по изучению эффективности дополнительного снижения холестерина и гомоцистеина (SEARCH) анализировали влияние лечения препаратом Зокор в дозе 80 мг по сравнению с дозой 20 мг (средний период последующего наблюдения - 6,7 лет) на частоту возникновения серьезной сосудистой патологии (которая определена как фатальная ИБС, нефатальный инфаркт миокарда, процедура коронарной реваскуляризации, нефатальный или фатальный инсульт, процедура реваскуляризации периферических сосудов) у 12 064 пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе. Не наблюдалось значимого отличия в частоте серьезной сосудистой патологии в этих двух группах; Зокор 20 мг (п=1 553; 25,7%) и Зокор 80 мг (п=1 477; 24,5%); коэффициент риска (КР) 0,94, 95 % ДИ: 0,88 - 1,01. Абсолютное отличие уровней Х-ЛПНП в этих двух группах на протяжении исследования составило 0,35±0,01 ммоль/л. Профиль безопасности был подобным в этих двух группах лечения, за исключением частоты возникновения миопатии: приблизительно 1,0% у пациентов группы Зокор 80 мг и 0,02% у пациентов группы Зокор 20 мг. Приблизительно половина случаев миопатии наблюдались на протяжении первого года лечения. Частота возникновения миопатии на протяжении каждого из последующих лет составила приблизительно 0,1%. Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная гиперлипидемия.
В исследованиях по сравнению эффективности и безопасности дозах 10, 20, 40 и 80 мг в сутки у пациентов с гиперхолестеринемиейисредние снижения уровней Х-ЛПНП составили 30%, 38%, 41% В исследованиях с участием пациентов с комбинированной (смешанной) гиперлипидемией, принимавших симвастатин в дозах 40 мг и 80 мг, среднее снижение уровней триглицеридов составило 28 и 33 % (плацебо: 2 %), соответственно, а среднее повышение уровней Х-ЛПВП составило 13 и 16 % (плацебо: 3 %), соответственно.
Клинические исследования у детей и подростков (в возрасте 10-17 лет).
В двойном, слепом, плацебоконтролированном исследовании с участием 175 пациентов (99 мальчиков, II стадия и выше по шкале Таннера, и 76 девушек, у которых менструальный цикл наступил, как минимум, 1 год назад) в возрасте 10-17 лет (средний возраст - 14,1 год) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были рандомизированы получать симвастатин или плацебо на протяжении 24 недель (основное исследование). Для включения в исследование исходные уровни Х-ЛПНП должны быть 160 - 400 мг/дл и, как минимум, у
одного из родителей уровень Х-ЛПНП должен быть >189 мг/дл. Доза симвастатина (один раз в сутки, вечером) составляла 10 мг на протяжении первых 8 недель, 20 мг - на протяжении вторых 8 недель, и далее - 40 мг. В 24-недельной дополнительной части исследования были выбраны 144 пациента для продолжения лечения и применения симвастатина в дозе 40 мг или плацебо.
Зокор существенно снижал уровни Х-ЛПНП, ТГ и АпоВ в плазме крови. Результаты расширенного исследования на 48 неделе были сопоставимы с результатами основного исследования. После 24 недель лечения средние достигнутые значения Х-ЛПВП составили 124,9 мг/дл (диапазон: 64,0-289,0 мг/дл) в группе Зокор 40 мг и 207,8 мг/дл (диапазон: 128,0-334,0 мг/дл) в группе плацебо.
После 24 недель лечения симвастатином (при повышении дозы с 10 мг до 20 и 40 мг в сутки с 8-недельными интервалами) препарат Зокор снижал средний уровень Х-ЛПНП на 36,8% (плацебо: повышение исходного уровня на 1,1 %), АпоВ на 32,4 % (плацебо: 0,5 %) и средние уровни ТГ - на 7,9 % (плацебо: 3,2 %) и повышал средние уровни Х-ЛПВП на 8,3 % (плацебо: 3,6%). Отдаленные положительные эффекты препарата Зокор относительно сердечно-сосудистых заболеваний у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией неизвестны.
Безопасность и эффективность доз выше 40 мг в сутки у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией не изучались. Отдаленная эффективность терапии симвастатином в детском возрасте относительно снижения показателей заболеваемости и смертности в зрелом возрасте не установлена.
Фармакокинетика
Симвастатин - это неактивный лактон, который легко гидролизируется in vivo до соответствующей бета-гидроксикислоты, мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит, главным образом, в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека очень медленная.
Фармакокинетические свойства препарата изучены у взрослых. Нет данных по фармакокинетике у детей и подростков.
Абсорбция. У людей симвастатин хорошо абсорбируется и подвергается экстенсивному метаболизму при первом прохождении через печень. Метаболизм в печени зависит от скорости печеночного кровотока. Печень является основным местом действия активной формы. Содержание бета-гидроксикислоты в системном кровотоке после перорального применения симвастатина составляет менее 5 % принятой дозы.
Максимальная концентрация в плазме крови активных ингибиторов достигается приблизительно через 1-2 часа после применения симвастатина. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика разовой и многократных доз симвастатина свидетельствует об отсутствии кумуляции препарата после многократного применения.
Распределение. Симвастатин и его активный метаболит более чем на 95 % связываются с белками крови. в плазме крови - бета-гидроксикислота и еще четыре перорального применения радиоактивного симвастатина, 13 % радиоактивности ~Было выведено с мочой и 60% - с калом на протяжении 96 часов. Количество выведенного с калом препарата включает эквивалентные количества препарата как абсорбированного и выведенного в желчь, так и неабсорбированного. После внутривенного введения бета- гидроксикислоты период полувыведения этого метаболита составляет около 1,9 часов. В среднем, только 0,3% дозы, введенной внутривенно, выводится с мочой в виде ингибиторов. Данные доклинических исследований.
Исходя из результатов общепринятых исследований на животных относительно фармакодинамики, токсичности повторных доз, генотоксичности и канцерогенности, нет других рисков для пациентов, кроме тех, которые могут возникать вследствие фармакологического механизма. Введение крысам и кролям максимально переносимых доз симвастатина не приводило к развитию мальформаций у плода, а также не оказывало влияния на фертильность, репродуктивную функцию и неонатальное развитие.
Показания к применению
Гиперхолестеринемия.
Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии - как дополнение к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (такие как физические упражнения, снижение массы тела) недостаточно эффективны.
Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии - как дополнение к диете и другим методам лечения, направленным на снижение уровня липидов (например, аферез ЛПНП), или когда такие методы лечения неэффективны.
Предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний.
Снижение показателя сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явными атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом, а также при нормальных или повышенных уровнях холестерина - как дополнение при коррекции других факторов риска или при применении других кардиопротекторных препаратов.
Противопоказания
• Гиперчувствительность к симвастатину или к любому другому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.
• Заболевания печени в активной фазе или стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови неизвестной этиологии.
• Период беременности и кормления грудью.
• Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон).
• Одновременное применение гемфиброзила, циклоспорина или даназола.
Беременность и период лактации
Препарат Зокор Форте противопоказан в период беременности.
Безопасность применения в период беременности не установлена. Контролированные клинические исследования с участием беременных женщин не проводились. Редко сообщалось о развитии врожденной патологии при внутриутробной экспозиции ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Однако при анализе данных, полученных при последующем наблюдении около 200 беременных, которые применяли препарат Зокор или другие аналогичные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в первом триместре беременности, установлено, что частота возникновения врожденной патологии была сопоставима с частотой в общей популяции. Наблюдения такого количества беременностей было статистически достаточно, чтобы исключить повышение частоты врожденных аномалий в 2,5 и более раз относительно исходной частоты.
Хотя нет доказательств, что частота врожденной патологии у детей пациенток, которые принимали Зокор Форте или другие аналогичные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, отличается от частоты в общей популяции, применение женщиной препарата Зокор Форте может сопровождаться снижением уровней мевалоната у плода, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения в период беременности препаратов, снижающих уровень липидов, несколько влияет на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам препарат Зокор Форте не следует назначать беременным женщинам, планирующим беременность, а также при подозрении беременности. Лечение препаратом Зокор Форте следует приостановить на период беременности или же до того времени, пока подтвердиться отсутствие беременности. Кормление грудью.
Неизвестно, выводится ли симвастатин или его метаболиты с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, а также, поскольку существует возможность возникновения серьезных побочных реакций, женщины, которые принимают препарат Зокор Форте, не должны кормить детей грудью.
Способ применения и дозы
Рекомендуемые дозы препарата - от 5 до 80 мг в сутки, перорально, в виде разовой дозы вечером. Коррекцию дозы, если необходимо, следует делать с интервалами не менее 4 недель, до достижения максимальной суточной дозы 80 мг однократно в сутки, вечером.
Доза 80 мг рекомендована только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, у которых необходимые результаты не достигаются при применении меньших доз, а также когда ожидаемые преимущества превышают потенциальные риски.
Гиперхолестеринемия.
Пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения препаратом Зокор Форте. Обычная начальная доза - 10-20 мг/сутки однократно, вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45%) снижение уровня холестерина ЛПНП, начальная доза может составлять 20 - 40 мг один раз в сутки вечером. В случае необходимости, коррекцию дозы следует проводить как указано выше.
Гомозиготная семейная холестеринемия.
Исходя из результатов контролированного клинического исследования, рекомендованная доза препарата составляет 40 мг/сутки вечером. Препарат Зокор Форте следует применять как дополнение к другим методам лечения для снижения уровня липидов (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.
Предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний.
Обычная доза препарата Зокор составляет от 20 до 40 мг/сутки в (вечером) для пациентов с высоким риском развития ишемической .Лечение препаратом может быть начато физическими упражнениями. Коррекцию дозы, если необходимо, проводят как указано выше.
Сопутствующая терапия.
Зокор Форте эффективен как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Применять препарат следует не позже, чем за 2 часа до приема или не ранее, чем через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот.
У пациентов, применяющих препарат Зокор одновременно с фибратами (за исключением гемфиброзила или фенофибрата), доза препарата Зокор не должна превышать 10 мг/сутки. У пациентов, применяющих амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем одновременно с симвастатином, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сутки.
Дозировка при нарушении Функции почек.
Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек умеренной тяжести.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/минуту), следует внимательно рассмотреть вопрос о применении препарата в дозе выше 10 мг/сутки и, если такая доза считается необходимой, применять с осторожностью.
Применение у пациентов пожилого возраста.
Нет необходимости в коррекции дозы.
Применение у детей и подростков (в возрасте 10-17 лет).
Для детей и подростков (мальчики II стадия и выше по шкале Таннера и девушки, у которых менструальный цикл наступил как минимум 1 год назад, возраст - 10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, рекомендованная обычная стартовая доза составляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. Дети и подростки должны придерживаться стандартной холестеринснижающей диеты перед началом лечения симвастатином; диеты следует придерживаться на протяжении курса лечения симвастатином.
Диапазон рекомендованных доз - от 10 до 40 мг/сутки; максимальная рекомендованная доза - 40 мг/сутки. Дозы должны подбираться индивидуально, в зависимости от рекомендованной цели терапии, указанной в рекомендациях по лечению детей. Коррекцию дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или более.
Опыт применения препарата Зокор Форте у детей препубертатного возраста ограничен.Побочное действие
До начала широкого использования препарата, неблагоприятными эффектами, возникающими с частотой 1% или более, которые оценивались исследователями как возможно, вероятно или определенно связанные с приемом препарата, были боль в животе, запор и метеоризм. Другими побочными эффектами, возникающими у 0.5-0.9% больных, являлись астения и головная боль.
Имеются редкие сообщения о развитии миопатии.
В Исследовании Защиты Сердца (HPS) применение Зокора в дозе 40 мг/су в течение 5 лет подтвердило сопоставимость профиля безопасности препарата у пациентов, получающих Зокор (n=10269) в сравнении с плацебо (n=10267). Отказ от лечения в результате развития нежелательных явлений составил 4.8% в группе пациентов, получавших Зокор, и 5.1% в группе пациентов, получавших плацебо.
В Скандинавском исследовании профили безопасности и переносимости были сопоставимы у пациентов, принимавших Зокор (n=2221) в дозе 20-40 мг и пациентов в группе плацебо (n=2223), при их наблюдении в течение более чем 5.4 лет.
Также имеются сообщения о развитии следующих побочных эффектов:
Со стороны пищеварительной системы: диспепсия (тошнота, рвота, диарея), панкреатит; редко - гепатит и желтуха.
Со стороны ЦНС и органы чувств: головокружение, периферическая невропатия, парестезии.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, судороги мышц; редко - рабдомиолиз.
Аллергические и иммунопатологические реакции: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение СОЭ, артрит, артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, гиперемия кожи, одышка, общее недомогание.
Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, алопеция, дерматомиозит.
Прочие: анемия, общее недомогание.
Лабораторные показатели: имеются редкие сообщения о развитии выраженного и стойкого повышения уровня трансаминаз. Также сообщалось о повышении активности щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтранспептидазы. Отклонения показателей функции печени обычно слабо выражены и носят преходящий характер. Имеются сведения о случаях повышения активности креатинфосфокиназы.
Передозировка
До настоящего времени сообщалось о нескольких случаях передозировки; максимальная принятая доза составляла 3,6 г. У всех пациентов наступило выздоровление без осложнений. Специфического лечения при передозировке нет. Следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Исследования по изучению взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.
Фармакодинамические взаимодействия.
Взаимо действия с препаратами, снижающими уровни липидов, которые могут приводить к возникновению миопатии при их индивидуальном применении.
Риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении с фибратами (за исключением фенофибрата). Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, которое приводит к повышению уровней симвастатина в плазме крови. При одновременном применении симвастатина и фенофибрата нет признаков, что риск возникновения миопатии превышает сумму индивидуальных рисков при применении каждого из препаратов. Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов при монотерапии может быть причиной возникновения миопатии. Добавление фибратов к симвастатину обычно сопровождается небольшим дополнительным снижением уровня X- ЛПНП, но в дальнейшем может иметь место снижение уровня ТГ и повышение уровня X- ЛПВП. В небольшом коротком клиническом исследовании применяли комбинацию фибратов и симвастатина под постоянным наблюдением, при этом случаев миопатии не было.
Нет соответствующих данных фармаконадзора и фармакокинетики относительно других фибратов. Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза связаны с одновременным применением симвастатина и ниацина в липидмодифицирующих дозах (>1 г/сутки).
|
Взаимодействия, касающиеся ингибиторов CYP3A4. Симвастатин является субстратом цитохрома Р450 ЗА4. Мощные ингибиторы цитохрома Р450 3А4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолиза посредством увеличения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА редуктазы в плазме крови во время лечения симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ- протеазы (например, нелфинавир) боцепревир, телапревир и нефазодон. Одновременное применение итраконазола приводит более чем к 10-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты (активный метаболит бета-гидроксикислоты). Телитромицин приводит к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты. Противопоказаны комбинации с итраконазолом, кетаконазолом, посаконазолом, вориконазол, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном, так же как с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Если применение итраконазола, кетоконазола, посаконазола, эритромицина, кларитромицина или телитромицина является необходимым, применение симвастатина следует прекратить на период курса лечения. С осторожностью следует назначать симвастатин (особенно в высоких дозах) в комбинации с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом. Флуконазол. Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза, связанных с одновременным применением симвастатина и флуконазола. Циклоспорин. Риск возникновения миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении циклоспорина с симвастатином, поэтому применение с циклоспорином противопоказано. Несмотря на то, что данный механизм до конца не изучен, циклоспорин продемонстрировал
Гемфиброзил. Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раз, возможно за счет ингибирования глюкуронидации. Одновременное применение с гемфиброзилом противопоказано. Фузидовая кислота. У пациентов, получающих одновременно фузидовую кислоту и симвастатин, может быть повышенным риск возникновения миопатии/рабдомиолиза. Одновременное применение с фузидовой кислотой не рекомендовано. У пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты является необходимым, лечение симвастатином необходимо прекратить на весь период терапии фузидовой кислотой. В исключительных обстоятельствах, когда необходима длительная системная терапия фузидовой кислотой (например, для лечения тяжелых инфекций), необходимость одновременного применения симвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена только в индивидуальном порядке и под тщательным наблюдением врача. Амиодарон. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении амиодарона с симвастатином в высоких дозах. В клинических исследованиях о миопатии сообщалось у 6% пациентов, получающих симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон. Поэтому у пациентов, принимающих одновременно амиодарон, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки. Блокаторы кальциевых каналов. • Верапамш Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении верапамила и симвастатина в дозе 40 мг или 80 мг. В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении верапамила наблюдалось повышение экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,3 раза, предположительно по причине ингибирования CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих верапамил. • Дилтиазем Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении дилтиазема с симвастатином в дозе 80 мг. В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении дилтиазема наблюдалось повышение экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,7 раза, предположительно за счет ингибирования CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих дилтиазем. • Амлодипин Повышенный риск возникновения миопатии наблюдается у пациентов, принимающих одновременно амлодипин и симвастатин. В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении амлодипина наблюдалось 1,6 - кратное повышение экспозиции симвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих амлодипин. Умеренные ингибиторы CYP3A4 У пациентов, принимающих другие медикаменты, умеренно ингибирующие CYP3A4, в комбинации с симвастатином, особенно в высоких дозах, может быть повышенный риск развития миопатии. Ниацин (никотиновая кислота). Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза были связаны с одновременным применением симвастатина и ниацина (никотиновой кислоты) в липидмодифицирующих дозах
Грейпфрутовый сок. Грейпфрутовый сок ингибирует цитохром Р450 ЗА4. Одновременное употребление грейпфрутового сока в больших количествах (более 1 литра в сутки) и применение симвастатина приводит к 7-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты. Употребление 240 мл грейпфрутового сока утром и применение симвастатина вечером также приводит к повышению экспозиции в 1,9 раза. Поэтому не следует употреблять грейпфрутовый сок во время лечения симвастатином. Колхицин. Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина и симвастатина у пациентов с нарушениями функции почек. Рекомендовано часто проводить клинический мониторинг при применении комбинации у таких пациентов. Рифампицин. Поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, у пациентов, длительно принимающих рифампицин (например, для лечения туберкулеза), симвастатин может быть неэффективным. В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев показатель площади под кривой «концентрация-время» (AUC) симвастатиновой кислоты был снижен на 93% при одновременном применении рифампицина. Влияние симвастатина на фармакокинетику других препаратов. Симвастатин не оказывает ингибирующего действия на цитохром Р450 ЗА4. Поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся посредством цитохрома Р450 ЗА4. Антикоагулянты для пероралъного применения. В двух клинических исследованиях, одно - с участием здоровых добровольцев, второе - с участием пациентов с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20—40 мг/сутки умеренно усиливал эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, выраженное в международном нормализированном отношении (МНО), повышалось по сравнению с исходным показателем в 1,7-1,8 раз и 2,6-3,4 раза в исследованиях с участием добровольцев и пациентов, соответственно. Очень редко сообщалось о случаях повышения МНО. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время следует определять перед началом лечения симвастатином и часто в начале терапии, чтобы убедиться в отсутствии существенного влияния на протромбиновое время. Если протромбиновое время не изменяется, то далее этот показатель проверяют с интервалами, которые обычно рекомендованы для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. Если дозу симвастатина изменяют или прекращают применение препарата, следует повторить анализ на протромбиновый индекс. Применение симвастатина не ассоциировано с возникновением кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты. |
Особенности применения
ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Применение у детей и подростков в возрасте 10-17 лет.
Безопасность и эффективность применения симвастатина у детей в возрасте 10-17 лет с диагнозом гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия оценивались в контролированном клиническом исследовании с участием мальчиков подросткового возраста (II стадия и выше по шкале Таннера) и девушек, у которых менструальный цикл наступил, как минимум, 1 год назад. У пациентов, получавших симвастатин, профиль побочных реакций был, в целом, аналогичным таковому у пациентов, получавших плацебо. Дозы, превышающие 40 мг, в этой группе пациентов не применялись. В этом ограниченном контролированном исследовании не вы