Состав
1 таблетка содержит: действующее вещество - эверолимус (стабилизированный 0,2% бутилгидрокситолуолом) 5 мг и 10 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная, кросповидон, гипромеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, бутилгидрокситолуол.
Описание
Таблетки 5 мг: продолговатые таблетки со скошенными краями без риски, от белого до слегка желтоватого цвета, с тиснением “NVR” на одной стороне и “5” на другой.
Таблетки 10 мг: продолговатые таблетки со скошенными краями без риски, от белого до слегка желтоватого цвета, с тиснением “NVR” на одной стороне и “UHE” на другой.
Таблетки 10 мг: продолговатые таблетки со скошенными краями без риски, от белого до слегка желтоватого цвета, с тиснением “NVR” на одной стороне и “UHE” на другой.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы.
Код АТХ: L01XE10.
Код АТХ: L01XE10.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика / Отношения экспозиция — ответ
Механизм действия
Эверолимус - селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека, а также генетических заболеваний, таких как туберозный склероз.
Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который подавляет активность комплекса-1 mTOR (mTORC1). Подавление сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков путем снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и 4Е-связывающего белка эукариотического фактора инициации (4ЕВР-1), который регулирует белки, задействованные в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Эверолимус снижает уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. Эверолимус - сильнодействующий ингибитор роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, он снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo.
Была выявлена умеренная корреляция между снижением фосфорилирования 4Е-ВР1 (Р4Е-ВР1) в опухолевой ткани и средней минимальной концентрацией Cmin эверолимуса в крови в равновесном состоянии после ежедневного приёма 5 или 10 мг эверолимуса. Дополнительные данные позволяют предположить, что ингибирование фосфорилирования S6 киназы очень чувствительно к ингибированию TOR под воздействием эверолимуса. Ингибирование фосфорилирования фактора e1F-4G было полным при всех значениях Сmin эверолимуса при ежедневном приеме в дозе 10 мг.
Фармакокинетика
Всасывание
У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальные концентрации эверолимуса (Сmах) достигаются через медиану времени, равную 1-2 часам, после ежедневного применения 5 - 10 мг эверолимуса натощак или с легкой нежирной пищей. Значение Сmах является пропорциональным дозе между 5 и 10 мг.
При приеме Афинитора в дозе 10 мг пища с высоким содержанием жиров уменьшала AUC и Сmах препарата, соответственно, на 22% и 54%. Пища с низким содержанием жиров снижала AUC и Сmах на 32% и 42%, соответственно. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата.
Распределение
Процентное отношение содержания эверолимуса в крови и плазме, зависящее от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет от 17% до 73%. Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его количества в крови при концентрациях в крови онкологических пациентов, принимающих 10 мг Афинитора в сутки. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых испытуемых, так и у пациентов с умеренно нарушенной функцией печени.
Исследования на крысах показали, что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.
Метаболизм
Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Поэтому считается, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.
Экскреция
После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика в равновесном состоянии
После приема эверолимуса пациентами с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUCo-t было пропорционально дозе в диапазоне суточных доз от 5 до 10 мг. Стационарное (равновесное) состояние достигалось в пределах двух недель при ежедневном приеме эверолимуса. Значение Стах эверолимуса было пропорционально дозе при использовании препарата в дозах от 5 до 10 мг в день. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmах) составляло 1-2 часа. При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUCo.T и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. Период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с нарушениями функции печени
Безопасность, переносимость и фармакокинетика Афинитера была оценена в двух исследованиях по однократному применению Афинитора у пациентов с нарушениями функции печени. Средняя величина AUC у больных с умеренно выраж5ннымд / нарушениями функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) была в два раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени наблюдалось 1,6, 3,3 и 3,6-кратное увеличение воздействия Афинитора на пациентов с нарушением функции печени класса А, класса В и класса С по классификации Чайлд-Пью, соответственно. Моделирование фармакокинетики применения многократной дозы подтвердило необходимость коррекции дозы Афинитора для пациентов с нарушениями функции печени в зависимости от тяжести нарушений по классификации Чайлд-Пью. Таким образом, для пациентов с нарушениями функции печени требуется коррекция дозы Афинитора.
Пациенты с нарушениями функции почек
Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено. Посттрансплатационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у больных с пересаженными органами.
Дети (до 18 лет)
У пациентов с СЭГА, Cmin эверолимуса была примерно пропорциональна дозе в диапазоне доз от 1,35 мг/м2 до 14,4 мг/м2. У пациентов с СЭГА в возрастных группах <10 лет и 10-18 лет среднее геометрическое значений Cmin, нормированное на мг/м2 дозы, было ниже соответственно на 54% и 40%, чем наблюдаемое у взрослых (> 18 лет), позволяя предположить, что клиренс эверолимуса выше у молодых пациентов. Ограниченные данные у пациентов <3 лет (n = 13) показывают, что нормированный на площадь поверхности тела клиренс примерно в два раза выше у больных с малой площадью поверхности тела (ППТ до 0,556 м2), чем у взрослых. Поэтому предполагается, что равновесное состояние может быть достигнуто раньше у пациентов моложе <3 лет.
Пациенты в возрасте ≥ 65 лет
Существенного влияния возраста больных (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.
Влияние расовой принадлежности
Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас, больных раком, при сходной функции печени не различается.
По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приема внутрь) был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной.
Влияние экспозиции на эффективность
Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4Е-ВР1 в ткани опухоли и средней минимальной концентрацией (Cmin) эверолимуса в крови в стационарном (равновесном) состоянии после ежедневного приема 5 или 10 мг препарата. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции eIF-4G было полным при всех значениях Cmin эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг.
Механизм действия
Эверолимус - селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека, а также генетических заболеваний, таких как туберозный склероз.
Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который подавляет активность комплекса-1 mTOR (mTORC1). Подавление сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков путем снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и 4Е-связывающего белка эукариотического фактора инициации (4ЕВР-1), который регулирует белки, задействованные в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Эверолимус снижает уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. Эверолимус - сильнодействующий ингибитор роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, он снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo.
Была выявлена умеренная корреляция между снижением фосфорилирования 4Е-ВР1 (Р4Е-ВР1) в опухолевой ткани и средней минимальной концентрацией Cmin эверолимуса в крови в равновесном состоянии после ежедневного приёма 5 или 10 мг эверолимуса. Дополнительные данные позволяют предположить, что ингибирование фосфорилирования S6 киназы очень чувствительно к ингибированию TOR под воздействием эверолимуса. Ингибирование фосфорилирования фактора e1F-4G было полным при всех значениях Сmin эверолимуса при ежедневном приеме в дозе 10 мг.
Фармакокинетика
Всасывание
У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальные концентрации эверолимуса (Сmах) достигаются через медиану времени, равную 1-2 часам, после ежедневного применения 5 - 10 мг эверолимуса натощак или с легкой нежирной пищей. Значение Сmах является пропорциональным дозе между 5 и 10 мг.
При приеме Афинитора в дозе 10 мг пища с высоким содержанием жиров уменьшала AUC и Сmах препарата, соответственно, на 22% и 54%. Пища с низким содержанием жиров снижала AUC и Сmах на 32% и 42%, соответственно. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата.
Распределение
Процентное отношение содержания эверолимуса в крови и плазме, зависящее от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет от 17% до 73%. Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его количества в крови при концентрациях в крови онкологических пациентов, принимающих 10 мг Афинитора в сутки. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 74% как у здоровых испытуемых, так и у пациентов с умеренно нарушенной функцией печени.
Исследования на крысах показали, что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.
Метаболизм
Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Поэтому считается, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.
Экскреция
После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика в равновесном состоянии
После приема эверолимуса пациентами с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUCo-t было пропорционально дозе в диапазоне суточных доз от 5 до 10 мг. Стационарное (равновесное) состояние достигалось в пределах двух недель при ежедневном приеме эверолимуса. Значение Стах эверолимуса было пропорционально дозе при использовании препарата в дозах от 5 до 10 мг в день. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmах) составляло 1-2 часа. При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUCo.T и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. Период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с нарушениями функции печени
Безопасность, переносимость и фармакокинетика Афинитера была оценена в двух исследованиях по однократному применению Афинитора у пациентов с нарушениями функции печени. Средняя величина AUC у больных с умеренно выраж5ннымд / нарушениями функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) была в два раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени наблюдалось 1,6, 3,3 и 3,6-кратное увеличение воздействия Афинитора на пациентов с нарушением функции печени класса А, класса В и класса С по классификации Чайлд-Пью, соответственно. Моделирование фармакокинетики применения многократной дозы подтвердило необходимость коррекции дозы Афинитора для пациентов с нарушениями функции печени в зависимости от тяжести нарушений по классификации Чайлд-Пью. Таким образом, для пациентов с нарушениями функции печени требуется коррекция дозы Афинитора.
Пациенты с нарушениями функции почек
Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено. Посттрансплатационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у больных с пересаженными органами.
Дети (до 18 лет)
У пациентов с СЭГА, Cmin эверолимуса была примерно пропорциональна дозе в диапазоне доз от 1,35 мг/м2 до 14,4 мг/м2. У пациентов с СЭГА в возрастных группах <10 лет и 10-18 лет среднее геометрическое значений Cmin, нормированное на мг/м2 дозы, было ниже соответственно на 54% и 40%, чем наблюдаемое у взрослых (> 18 лет), позволяя предположить, что клиренс эверолимуса выше у молодых пациентов. Ограниченные данные у пациентов <3 лет (n = 13) показывают, что нормированный на площадь поверхности тела клиренс примерно в два раза выше у больных с малой площадью поверхности тела (ППТ до 0,556 м2), чем у взрослых. Поэтому предполагается, что равновесное состояние может быть достигнуто раньше у пациентов моложе <3 лет.
Пациенты в возрасте ≥ 65 лет
Существенного влияния возраста больных (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.
Влияние расовой принадлежности
Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас, больных раком, при сходной функции печени не различается.
По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приема внутрь) был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной.
Влияние экспозиции на эффективность
Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4Е-ВР1 в ткани опухоли и средней минимальной концентрацией (Cmin) эверолимуса в крови в стационарном (равновесном) состоянии после ежедневного приема 5 или 10 мг препарата. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции eIF-4G было полным при всех значениях Cmin эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг.
Показания к применению
- Гормон-рецептор-позитивный распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе в сочетании с ингибитором ароматазы, после предшествующей эндокринной терапии.
- Распространенные и/или метастатические нейродокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы. - Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак.
- Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом у пациентов, которым не требуется проведение неотложного хирургического лечения.
- Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (СЭГА), ассоциированная с туберозным склерозом, требующая терапевтического вмешательства, но не поддающаяся хирургическому лечению.
- Распространенные и/или метастатические нейродокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы. - Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак.
- Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом у пациентов, которым не требуется проведение неотложного хирургического лечения.
- Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (СЭГА), ассоциированная с туберозным склерозом, требующая терапевтического вмешательства, но не поддающаяся хирургическому лечению.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к эверолимусу, к другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата (см. раздел Меры предосторожности).
Меры предосторожности
Неинфекционный пневмонит
Неинфекционный пневмонит является класс-эффектом для производных рапамицина, включая Афинитор. Неинфекционный пневмонит (включающий интерстициальное заболевание легких) описан у 12% пациентов, применявших Афинитор. Некоторые случаи были тяжелыми, редко — летальный исход. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами, как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или диспноэ, у которых с помощью соответствующих исследований было исключено наличие причин инфекционного, опухолевого или другого немедицинского генеза, следует рассмотреть возможность диагноза неинфекционного пневмонита. При дифференциальной диагностике с неинфекционными пневмонитами необходимо исключить оппортунистические инфекции, например, пневмоцистную пневмонию (вызванную Pneumocystis jirovecii) (см. подраздел Инфекции). Больным рекомендовано немедленно сообщать обо всех новых респираторных симптомах или ухудшении самочувствия.
Пациенты, у которых выявлены рентгенологические изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит, и которые имеют несколько симптомов или бессимптомные, могут продолжать применение Афинитора без коррекции дозы. Если симптомы умеренные (2 степень тяжести), следует рассмотреть возможность прерывания терапии Афинитором до улучшения состояния. Может быть показано применение кортикостероидов. Повторное применение Афинитора начинают с суточной дозы, составляющей 50% от ранее применяемой дозы.
При развитии неинфекционного пневмонита 3 степени тяжести, необходимо прервать терапию Афинитором, пока тяжесть пневмонита не снизиться до 1 степени и ниже. В зависимости от конкретных клинических условий возможно повторное назначение Афинитора в суточной дозе, составляющей 50% от ранее применяемой дозы. При рецидиве токсичности 3 степени тяжести необходимо рассмотреть возможность отмены препарата Афинитор. При развитии неинфекционного пневмонита 4 степени тяжести терапию Афинитором необходимо отменить. Может быть показано назначение кортикостероидов до разрешения клинической симптоматики. Следует рассмотреть варианты профилактики развития пневмоцистной пневмонии у пациентов, требующих терапии кортикостероидами по поводу неинфекционного пневмонита.
Развитие пневмонита наблюдалось также и при применении сниженных доз (см. раздел Способ применения и дозы, таблица 1).
Инфекции
Афинитор обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У лиц, применяющих Афинитор, описано развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмоцистная пневмония (вызванная Pneu is jirovecii), а также вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (напр., приводили к сепсису (включая септический шок), дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда летальными у взрослых пациентов и детейачи и пациенты должны помнить о повышенном риске развития инфекций при приеме Афинитора. Для лечения уже имеющихся инфекций должна быть назначена соответствующая терапия, и они должны полностью регрессировать к началу лечения Афинитором. Во время приема Афинитора необходимо внимательно наблюдать за симптомами и признаками развития инфекций. При диагностировании инфекционного заболевания немедленно назначают адекватное лечение, а также прерывают прием или совсем отменяют Афинитор.
При диагностировании инвазивной системной грибковой инфекции Афинитор отменяют немедленно, а пациенту назначают соответствующую противогрибковую терапию. У пациентов, получавших эверолимус, наблюдались случаи пневмоцистной пневмонии, в некоторых случаях с летальным исходом. Пневмоцистная пневмония может быть связана с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. При необходимости сопутствующего применения кортикостероидов или других иммунодепрессантов следует рассмотреть возможность профилактики пневмоцистной пневмонии.
Реакции гиперчувствительности
При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности, которые проявлялись такими симптомами (включая, но не ограничиваясь), как анафилаксия, диспноэ, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него).
Ангионевротический отек при сопутствующем применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
У пациентов, получающие сопутствующую терапию ингибитором АПФ, может быть повышенный риск развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка, с нарушением или без нарушения респираторной функции).
Стоматит
Стоматит, включая язвы в ротовой полости и включая мукозит ротовой полости, наиболее часто регистрируемая нежелательная реакция у пациентов, применяющих Афинитор. Стоматит обычно появляется в течение первых восьми недель лечения. В случае возникновения стоматита рекомендовано назначать средства для местного применения, кроме препаратов, содержащих спирт, перекись водорода, йод и тимьян (чабрец), поскольку они могут ухудшить состояние. Противогрибковые средства не применяются до установления диагноза грибковой инфекции.
Кровотечение
Были зарегистрированы серьезные случаи кровотечений, некоторые со смертельным исходом, у пациентов, получавших лечение эверолимусом в онкологических учреждениях. У пациентов с туберозным склерозом не было зарегистрировано никаких серьезных случаев почечных кровотечений.
Необходима осторожность при сочетанном применении эверолимуса с другими препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов или способными увеличить риск кровотечения, а также у пациентов с нарушениями свертываемости крови в анамнезе, особенно в случае комбинации нескольких факторов риска кровотечения.
Почечная недостаточность
У пациентов, применявших Афинитор, отмечались случаи почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность), некоторые из них имели летальный исход. У пациентов необходимо контролировать функцию почек, особенно если имеются дополнительные факторы риска, которые могут ещё больше усугубить состояние при почечной недостаточности.
Лабораторные анализы и мониторинг
Функция почек
В клинических исследованиях сообщалось о протеинурии и повышении уровня креатинина в сыворотке крови, обычно незначительном. До начала терапии Афинитором и затем периодически проводят мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови, белка в моче, или креатинина в сыворотке крови.
Уровень глюкозы в крови
Сообщалось о развитии гипергликемии у пациентов, принимающих Афинитор. До начала терапии Афинитором и затем периодически проводят мониторинг уровня глюкозы в крови натощак. Более часто требуется мониторинг в случае совместного применения Афинитора с другими препаратами, способными вызывать гипергликемию. При возможности должен быть достигнут оптимальный гликемический контроль до начала приема Афинитора.
Уровень липидов в крови
При применении Афинитора у пациентов сообщалось о возникновении дислипидемии (включая гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию). Рекомендовано наблюдение за уровнями холестерина и триглицеридов в крови до начала лечения Афинитором и периодически в течение терапии, а также соответствующее медикаментозное лечение.
Показатели крови
Сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов у пациентов, принимавших Афинитор. До начала терапии Афинитором и затем периодически рекомендовано проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.
Взаимодействия
Следует избегать совместного назначения с сильными ингибиторами CYP3A4 / Р-ГП (смотри раздел Взаимодействие).
Следует соблюдать осторожность при применении в комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4 / Р-ГП. Если требуются совместное назначение Афинитора вместе с умеренным ингибитором CYP3A4 / Р-ГП, следует тщательно контролировать возможное развитие у пациента нежелательных эффектов и, при необходимости, рассмотреть снижение суточной дозы Афинитора (см разделы Способ применения и дозы и Взаимодействие).
Следует избегать совместного назначения с сильными индукторами CYP3A4 / Р-ГП (смотри раздел Взаимодействие).
Если требуются совместное назначение Афинитора вместе с сильным индуктором CYP3A4 / Р-ГП, следует тщательно контролировать клинический отклик пациента. Следует рассмотреть увеличение дозы Афинитора при совместном назначении с сильным CYP3A4 / индуктором, если альтернативное лечение невозможно (Способ применения и дозы и Взаимодействие).
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме Афинитора и пероральных субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном из-за возможности возникновения лекарственного взаимодействия. Если пациент принимает Афинитор одновременно с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов спорыньи), его необходимо наблюдать в связи с вероятностью возникновения нежелательных явлений (см. разделы Взаимодействия, Способ применения и дозы).
Нарушение функции печени
Воздействие эверолимуса возрастает у больных с нарушениями функции печени легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) степени (см. раздел Клиническая фармакология).
Не рекомендуется применять Афинитор у пациентов в возрасте 18 лет и старше с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью) за исключением случаев, когда польза терапии препаратом превышает возможный риск (см. разделы Способ применения и дозы, Фармакокинетика).
Вакцинация
Во время лечения Афинитором вакцинацию живыми вакцинами не проводят. В педиатрической практике пациентам с туберозным склерозом с СЭГА, которым не требуются немедленное лечение, следует до начала терапии завершить рекомендованную схему детской профилактической вакцинации живыми вирусными вакцинами в соответствии с национальным календарём прививок.
Лактоза
Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы и галактозы, не следует применять препарат, поскольку он содержит лактозу.
Осложнение при заживлении ран
Нарушение заживления ран характерно для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая Афинитор. Поэтому в периоперационном периоде Афинитор следует применять с осторожностью.
Эмбриофетальная токсичность
При применении при беременности возможно вредное влияние на плод. Следует информировать женщин о потенциальном вреде для плода (см. раздел Женщины репродуктивного возраста, беременность, грудное вскармливание, фертильность).
Неинфекционный пневмонит является класс-эффектом для производных рапамицина, включая Афинитор. Неинфекционный пневмонит (включающий интерстициальное заболевание легких) описан у 12% пациентов, применявших Афинитор. Некоторые случаи были тяжелыми, редко — летальный исход. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами, как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или диспноэ, у которых с помощью соответствующих исследований было исключено наличие причин инфекционного, опухолевого или другого немедицинского генеза, следует рассмотреть возможность диагноза неинфекционного пневмонита. При дифференциальной диагностике с неинфекционными пневмонитами необходимо исключить оппортунистические инфекции, например, пневмоцистную пневмонию (вызванную Pneumocystis jirovecii) (см. подраздел Инфекции). Больным рекомендовано немедленно сообщать обо всех новых респираторных симптомах или ухудшении самочувствия.
Пациенты, у которых выявлены рентгенологические изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит, и которые имеют несколько симптомов или бессимптомные, могут продолжать применение Афинитора без коррекции дозы. Если симптомы умеренные (2 степень тяжести), следует рассмотреть возможность прерывания терапии Афинитором до улучшения состояния. Может быть показано применение кортикостероидов. Повторное применение Афинитора начинают с суточной дозы, составляющей 50% от ранее применяемой дозы.
При развитии неинфекционного пневмонита 3 степени тяжести, необходимо прервать терапию Афинитором, пока тяжесть пневмонита не снизиться до 1 степени и ниже. В зависимости от конкретных клинических условий возможно повторное назначение Афинитора в суточной дозе, составляющей 50% от ранее применяемой дозы. При рецидиве токсичности 3 степени тяжести необходимо рассмотреть возможность отмены препарата Афинитор. При развитии неинфекционного пневмонита 4 степени тяжести терапию Афинитором необходимо отменить. Может быть показано назначение кортикостероидов до разрешения клинической симптоматики. Следует рассмотреть варианты профилактики развития пневмоцистной пневмонии у пациентов, требующих терапии кортикостероидами по поводу неинфекционного пневмонита.
Развитие пневмонита наблюдалось также и при применении сниженных доз (см. раздел Способ применения и дозы, таблица 1).
Инфекции
Афинитор обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У лиц, применяющих Афинитор, описано развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмоцистная пневмония (вызванная Pneu is jirovecii), а также вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (напр., приводили к сепсису (включая септический шок), дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда летальными у взрослых пациентов и детейачи и пациенты должны помнить о повышенном риске развития инфекций при приеме Афинитора. Для лечения уже имеющихся инфекций должна быть назначена соответствующая терапия, и они должны полностью регрессировать к началу лечения Афинитором. Во время приема Афинитора необходимо внимательно наблюдать за симптомами и признаками развития инфекций. При диагностировании инфекционного заболевания немедленно назначают адекватное лечение, а также прерывают прием или совсем отменяют Афинитор.
При диагностировании инвазивной системной грибковой инфекции Афинитор отменяют немедленно, а пациенту назначают соответствующую противогрибковую терапию. У пациентов, получавших эверолимус, наблюдались случаи пневмоцистной пневмонии, в некоторых случаях с летальным исходом. Пневмоцистная пневмония может быть связана с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. При необходимости сопутствующего применения кортикостероидов или других иммунодепрессантов следует рассмотреть возможность профилактики пневмоцистной пневмонии.
Реакции гиперчувствительности
При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности, которые проявлялись такими симптомами (включая, но не ограничиваясь), как анафилаксия, диспноэ, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него).
Ангионевротический отек при сопутствующем применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
У пациентов, получающие сопутствующую терапию ингибитором АПФ, может быть повышенный риск развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка, с нарушением или без нарушения респираторной функции).
Стоматит
Стоматит, включая язвы в ротовой полости и включая мукозит ротовой полости, наиболее часто регистрируемая нежелательная реакция у пациентов, применяющих Афинитор. Стоматит обычно появляется в течение первых восьми недель лечения. В случае возникновения стоматита рекомендовано назначать средства для местного применения, кроме препаратов, содержащих спирт, перекись водорода, йод и тимьян (чабрец), поскольку они могут ухудшить состояние. Противогрибковые средства не применяются до установления диагноза грибковой инфекции.
Кровотечение
Были зарегистрированы серьезные случаи кровотечений, некоторые со смертельным исходом, у пациентов, получавших лечение эверолимусом в онкологических учреждениях. У пациентов с туберозным склерозом не было зарегистрировано никаких серьезных случаев почечных кровотечений.
Необходима осторожность при сочетанном применении эверолимуса с другими препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов или способными увеличить риск кровотечения, а также у пациентов с нарушениями свертываемости крови в анамнезе, особенно в случае комбинации нескольких факторов риска кровотечения.
Почечная недостаточность
У пациентов, применявших Афинитор, отмечались случаи почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность), некоторые из них имели летальный исход. У пациентов необходимо контролировать функцию почек, особенно если имеются дополнительные факторы риска, которые могут ещё больше усугубить состояние при почечной недостаточности.
Лабораторные анализы и мониторинг
Функция почек
В клинических исследованиях сообщалось о протеинурии и повышении уровня креатинина в сыворотке крови, обычно незначительном. До начала терапии Афинитором и затем периодически проводят мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови, белка в моче, или креатинина в сыворотке крови.
Уровень глюкозы в крови
Сообщалось о развитии гипергликемии у пациентов, принимающих Афинитор. До начала терапии Афинитором и затем периодически проводят мониторинг уровня глюкозы в крови натощак. Более часто требуется мониторинг в случае совместного применения Афинитора с другими препаратами, способными вызывать гипергликемию. При возможности должен быть достигнут оптимальный гликемический контроль до начала приема Афинитора.
Уровень липидов в крови
При применении Афинитора у пациентов сообщалось о возникновении дислипидемии (включая гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию). Рекомендовано наблюдение за уровнями холестерина и триглицеридов в крови до начала лечения Афинитором и периодически в течение терапии, а также соответствующее медикаментозное лечение.
Показатели крови
Сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов у пациентов, принимавших Афинитор. До начала терапии Афинитором и затем периодически рекомендовано проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.
Взаимодействия
Следует избегать совместного назначения с сильными ингибиторами CYP3A4 / Р-ГП (смотри раздел Взаимодействие).
Следует соблюдать осторожность при применении в комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4 / Р-ГП. Если требуются совместное назначение Афинитора вместе с умеренным ингибитором CYP3A4 / Р-ГП, следует тщательно контролировать возможное развитие у пациента нежелательных эффектов и, при необходимости, рассмотреть снижение суточной дозы Афинитора (см разделы Способ применения и дозы и Взаимодействие).
Следует избегать совместного назначения с сильными индукторами CYP3A4 / Р-ГП (смотри раздел Взаимодействие).
Если требуются совместное назначение Афинитора вместе с сильным индуктором CYP3A4 / Р-ГП, следует тщательно контролировать клинический отклик пациента. Следует рассмотреть увеличение дозы Афинитора при совместном назначении с сильным CYP3A4 / индуктором, если альтернативное лечение невозможно (Способ применения и дозы и Взаимодействие).
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме Афинитора и пероральных субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном из-за возможности возникновения лекарственного взаимодействия. Если пациент принимает Афинитор одновременно с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов спорыньи), его необходимо наблюдать в связи с вероятностью возникновения нежелательных явлений (см. разделы Взаимодействия, Способ применения и дозы).
Нарушение функции печени
Воздействие эверолимуса возрастает у больных с нарушениями функции печени легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) степени (см. раздел Клиническая фармакология).
Не рекомендуется применять Афинитор у пациентов в возрасте 18 лет и старше с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью) за исключением случаев, когда польза терапии препаратом превышает возможный риск (см. разделы Способ применения и дозы, Фармакокинетика).
Вакцинация
Во время лечения Афинитором вакцинацию живыми вакцинами не проводят. В педиатрической практике пациентам с туберозным склерозом с СЭГА, которым не требуются немедленное лечение, следует до начала терапии завершить рекомендованную схему детской профилактической вакцинации живыми вирусными вакцинами в соответствии с национальным календарём прививок.
Лактоза
Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы и галактозы, не следует применять препарат, поскольку он содержит лактозу.
Осложнение при заживлении ран
Нарушение заживления ран характерно для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая Афинитор. Поэтому в периоперационном периоде Афинитор следует применять с осторожностью.
Эмбриофетальная токсичность
При применении при беременности возможно вредное влияние на плод. Следует информировать женщин о потенциальном вреде для плода (см. раздел Женщины репродуктивного возраста, беременность, грудное вскармливание, фертильность).
Способ применения и дозы
Лечение Афинитором следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт назначения противоопухолевой терапии или лечения пациентов с туберозным склерозом.
Афинитор следует принимать внутрь 1 раз в день ежедневно в одно и то же время, регулярно либо до приема пищи, либо после приема пищи. В случае пропуска приема дозы в определенное время, она может быть принята в течение 6 часов после определенного времени приема. Если прошло более 6 часов, не следует принимать дозу в этот день. На следующий день доза принимается в обычное время. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их не следует разжевывать или измельчать. У пациентов с туберозным склерозом и СЭГА, которые не могут глотать таблетки целиком, таблетки Афинитор непосредственно перед употреблением можно полностью растворить в стакане с водой (объемом примерно 30 мл) путем аккуратного помешивания до полного растворения таблетки (в течение примерно 7 минут). Стакан необходимо ополоснуть таким же объемом воды и полностью выпить данную воду после ополаскивания, чтобы обеспечить полноценный прием всей назначенной дозы препарата (см. раздел Фармакокинетика).
Дозирование при лечении гормон-рецептор-позитивного распространенного рака молочной железы, распространенных нейроэндокринных опухолей желудочно- кишечного тракта, легких или поджелудочной железы, распространенного почечно-клеточного рака, и туберозного склероза с ангиомиолипомой почки
Рекомендуемая доза таблеток Афинитор составляет 10 мг один раз в сутки.
Дозирование при туберозном склерозе с СЭГА
Индивидуальный подбор дозы в зависимости от площади поверхности тела ППТ в м2 с применением формулы Дюбуа, где масса тела (МТ) выражена в килограммах, а рост (г) в сантиметрах:
ППТ = (МТ0,425 х Р0,725) х 0,007184
Начальная доза и целевые концентрации при туберозном склерозе с СЭГА
Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Афинитор для лечения пациентов с туберозным склерозом и СЭГА составляет 4,5 мг/м2, округленная к наиболее близкой дозировке таблеток Афинитор. Для достижения необходимой дозы на прием можно комбинировать таблетки Афинитор с разной дозировкой. Дозу препарата необходимо титровать до достижения минимальных концентраций 3-15 нг/мл.
У пациентов, получающих лечение по поводу туберозного склероза и СЭГА, необходимо контролировать уровень эверолимуса в крови (см. подраздел Контроль терапевтической концентрации препарата в крови у пациентов). Минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови необходимо оценивать по истечении от 1 до 2 недель после начала лечения или изменения дозы. Дозу препарата необходимо титровать до достижения минимальных концентраций 5-15 нг/мл. Доза может быть увеличена для достижения более высокой минимальной концентрации в пределах целевого диапазона, чтобы достичь оптимальной эффективности при условии переносимости терапии.
Рекомендуемые дозировки пациентов с СЭГА в педиатрической практике аналогичны таковым для соответствующей категории взрослых пациентов, за исключением случаев нарушения функции печени.
Титрование
Индивидуальную дозу необходимо титровать, увеличивая дозу с шагом от 1 до 4 мг для достижения целевой минимальной концентрации для достижения оптимального клинического ответа. Эффективность, безопасность, сопутствующую терапию и текущие минимальные концентрации следует учитывать при планировании титрования дозы. Индивидуальные дозы титрования могут быть основаны на простой пропорции:
Новая доза эверолимуса = текущая доза х (целевая концентрация / текущая концентрация)
Например, текущая доза конкретного пациента, основанная на ППТ, составляет 4 мг при равновесной концентрации 4 нг/мл. Для достижения целевой концентрации выше нижнего предела Cmin, равного 5 нг/мл, например, 8 нг/мл, новая доза эверолимуса составит 8 мг (увеличение на 4 мг к текущей суточной дозе). Минимальную концентрацию следует оценить в период от 1 до 2 недель после этого изменения дозы.
Примерно через 3 месяца после начала терапии Афинитором необходимо оценивать объем СЭГА с последующей коррекцией дозы в зависимости от изменений объемов СЭГА, соответствующих минимальных концентраций и переносимости.
После стабилизации терапевтической дозы в течение всего периода применения препарата у пациентов с изменяющейся площадью поверхности тела минимальные концентрации препарата необходимо контролировать каждые 3-6 месяцев, а у пациентов со стабильной площадью поверхности тела каждые 6-12 месяцев.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект или до появления тяжелых побочных реакций.
Коррекция дозы при развитии побочных реакций
С целью купирования тяжелых или непереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребоваться временная приостановка применения препарата (со снижением дозы и без снижения дозы) или отмена терпии препаратом Афинитор. При необходимости снижения дозы предполагается сниженение суточной дозы на 50 % jn применяемой ранее дозы (см. раздел Меры предосторожности). Для снижения дозы ниже наименьшей существующей дозировки использовать режим дозирования с приемом препарата через день. В таблице 1 резюмированы рекомендации по приостановке терапии, снижению дозы препарата или отмене препарата Афинитор с целью лечения возникших НЛР. Также представлены общие рекомендации управления побочными реакциями в зависимости от обстоятельств. Клинические заключения лечащего врача должны направлять план управления каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения пользы/риска.
Таблица 1
Афинитор следует принимать внутрь 1 раз в день ежедневно в одно и то же время, регулярно либо до приема пищи, либо после приема пищи. В случае пропуска приема дозы в определенное время, она может быть принята в течение 6 часов после определенного времени приема. Если прошло более 6 часов, не следует принимать дозу в этот день. На следующий день доза принимается в обычное время. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их не следует разжевывать или измельчать. У пациентов с туберозным склерозом и СЭГА, которые не могут глотать таблетки целиком, таблетки Афинитор непосредственно перед употреблением можно полностью растворить в стакане с водой (объемом примерно 30 мл) путем аккуратного помешивания до полного растворения таблетки (в течение примерно 7 минут). Стакан необходимо ополоснуть таким же объемом воды и полностью выпить данную воду после ополаскивания, чтобы обеспечить полноценный прием всей назначенной дозы препарата (см. раздел Фармакокинетика).
Дозирование при лечении гормон-рецептор-позитивного распространенного рака молочной железы, распространенных нейроэндокринных опухолей желудочно- кишечного тракта, легких или поджелудочной железы, распространенного почечно-клеточного рака, и туберозного склероза с ангиомиолипомой почки
Рекомендуемая доза таблеток Афинитор составляет 10 мг один раз в сутки.
Дозирование при туберозном склерозе с СЭГА
Индивидуальный подбор дозы в зависимости от площади поверхности тела ППТ в м2 с применением формулы Дюбуа, где масса тела (МТ) выражена в килограммах, а рост (г) в сантиметрах:
ППТ = (МТ0,425 х Р0,725) х 0,007184
Начальная доза и целевые концентрации при туберозном склерозе с СЭГА
Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Афинитор для лечения пациентов с туберозным склерозом и СЭГА составляет 4,5 мг/м2, округленная к наиболее близкой дозировке таблеток Афинитор. Для достижения необходимой дозы на прием можно комбинировать таблетки Афинитор с разной дозировкой. Дозу препарата необходимо титровать до достижения минимальных концентраций 3-15 нг/мл.
У пациентов, получающих лечение по поводу туберозного склероза и СЭГА, необходимо контролировать уровень эверолимуса в крови (см. подраздел Контроль терапевтической концентрации препарата в крови у пациентов). Минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови необходимо оценивать по истечении от 1 до 2 недель после начала лечения или изменения дозы. Дозу препарата необходимо титровать до достижения минимальных концентраций 5-15 нг/мл. Доза может быть увеличена для достижения более высокой минимальной концентрации в пределах целевого диапазона, чтобы достичь оптимальной эффективности при условии переносимости терапии.
Рекомендуемые дозировки пациентов с СЭГА в педиатрической практике аналогичны таковым для соответствующей категории взрослых пациентов, за исключением случаев нарушения функции печени.
Титрование
Индивидуальную дозу необходимо титровать, увеличивая дозу с шагом от 1 до 4 мг для достижения целевой минимальной концентрации для достижения оптимального клинического ответа. Эффективность, безопасность, сопутствующую терапию и текущие минимальные концентрации следует учитывать при планировании титрования дозы. Индивидуальные дозы титрования могут быть основаны на простой пропорции:
Новая доза эверолимуса = текущая доза х (целевая концентрация / текущая концентрация)
Например, текущая доза конкретного пациента, основанная на ППТ, составляет 4 мг при равновесной концентрации 4 нг/мл. Для достижения целевой концентрации выше нижнего предела Cmin, равного 5 нг/мл, например, 8 нг/мл, новая доза эверолимуса составит 8 мг (увеличение на 4 мг к текущей суточной дозе). Минимальную концентрацию следует оценить в период от 1 до 2 недель после этого изменения дозы.
Примерно через 3 месяца после начала терапии Афинитором необходимо оценивать объем СЭГА с последующей коррекцией дозы в зависимости от изменений объемов СЭГА, соответствующих минимальных концентраций и переносимости.
После стабилизации терапевтической дозы в течение всего периода применения препарата у пациентов с изменяющейся площадью поверхности тела минимальные концентрации препарата необходимо контролировать каждые 3-6 месяцев, а у пациентов со стабильной площадью поверхности тела каждые 6-12 месяцев.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект или до появления тяжелых побочных реакций.
Коррекция дозы при развитии побочных реакций
С целью купирования тяжелых или непереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребоваться временная приостановка применения препарата (со снижением дозы и без снижения дозы) или отмена терпии препаратом Афинитор. При необходимости снижения дозы предполагается сниженение суточной дозы на 50 % jn применяемой ранее дозы (см. раздел Меры предосторожности). Для снижения дозы ниже наименьшей существующей дозировки использовать режим дозирования с приемом препарата через день. В таблице 1 резюмированы рекомендации по приостановке терапии, снижению дозы препарата или отмене препарата Афинитор с целью лечения возникших НЛР. Также представлены общие рекомендации управления побочными реакциями в зависимости от обстоятельств. Клинические заключения лечащего врача должны направлять план управления каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения пользы/риска.
Таблица 1
|
Побочная реакция препарата |
Степень тяжести1 |
Снижение дозы Афинитора2 и рекомендации по управлению |
|
Неинфекционный пневмонит |
1 степень Бессимптомная, клиническое или диагностическое наблюдение, вмешательство не показано
|
Снижение дозы не требуется. Начать соответствующий мониторинг. |
|
2 степень Симптоматическая, медицинское вмешательство показано, способствует ограничению повседневной деятельности |
Рассмотреть прерывание лечения, исключить инфекцию и рассмотреть терапию кортикостероидами до снижения симптомов до степени ≤ 1. Назначить повторно лечение Афинитором в меньшей дозе. Прекратить лечение, если выздоровление не наступит в течение 4 недель. |
|
|
3 степень симптомы тяжелой степени, мешает повседневной деятельности, показано применение кислорода |
Временно прекратить лечение Афинитором до снижения симптомов до степени ≤ 1. Исключить инфекцию и рассмотреть лечение кортикостероидами. Рассмотреть повторное назначение Афинитора в меньшей дозе. Если токсичность повторяется до 3 степени, рассмотреть возможность отмены препарата. |
|
|
4 степень Опасно для жизни, показано поддержание дыхательной функции (срочное вмешательство, например, трахеотомия или интубирование) |
Прекратить применение Афинитора, исключить инфекцию и рассмотреть лечение кортикостероидами. |
|
|
Стоматит
|
1 степень Бессимптомная или симптомы средней тяжести, вмешательство не показано |
Снижение дозы не требуется. Применять безалкогольные или солевые (0,9%) полоскания ротовой полости по несколько раз в день. |
|
2 степень умеренная боль; не влияет на употребление пищи; показана специализированная диета |
Временное прекращение терапии Афинитором до снижения симптомов до степени < 1. Повторно назначить Афинитор в той же дозировке. Если стоматит возобновится в степени 2, временно прекратить лечение до снижения симптомов до степени ≤ 1. Повторно назначить Афинитор в меньшей дозе. Лечить с помощью обесболивающих средств для ротовой полости (например, бензокаин, аминосизоат, тетракаин гидрохлорид или фенол) с или без применения летальных кортикостероидов (т.е. паста с триамцинолоном для ротовой полости).3
|
|
|
3 степень Сильная боль; влияет на употребление пищи |
Временное прекращение терапии Афинитором до снижения симптомов до степени ≤ 1. Повторно назначить Афинитор в меньшей дозе. Лечить с помощью обезболивающих средств для ротовой полости (например бензокаин, бутил аминобензоат, тетракаин гидрохлорид, ментол или фенол) с или без применения локальных кортикостероидов ( т.е. паста с триамцилоном для ротовой полости).3
|
|
|
4 степень Симптомы связаны с угрожающими для жизни последствиями, показано срочное медицинское вмешательство |
Прекратить применение Афинитора и провести соответствующее лечение
|
|
|
Другая токсичность негематологического происхождения (без учёта метаболических явлений) |
1 степень |
Если токсичность терпима – необходимости в снижении дозы нет. Начать соответствующее медикаментозное лечение.
|
|
2 степень |
Если токсичность терпима – необходимости в снижении дозы нет. Начать соответствующее медикаментозное лечение. Если токсичность становится нетерпимой - временно прекратить лечение Афинитором до снижения симптомов до степени ≤ 1. Повторно назначать Афинитор в той же дозировке. Если токсичность возобновится в степени 2, временно прекратить лечение до снижения симптомов до степени ≤ 1. Повторно назначить Афинитор в меньшей дозе |
|
|
3 степень |
Временное прекращение лечения до снижения симптомов до степени ≤ 1. Начать соответствующее медикаментозное лечение и наблюдение. Рассмотреть повторное назначение Афинитора в меньшей дозе. Если токсичность возобновляется в 3 степени, рассмотреть прекращение лечения.
|
|
|
4 степень |
Прекратить применение Афинитора и провести соответствующее лечение
|