Инструкция по применению Сертикан таблетки (Суппозитории): описание, состав, ФТГ, МНН

Действующее вещество: эверолимус; 1 таблетка содержит 0,25 мг или 0,75 мг эверолимуса;

Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (Е 321), магния стеарат, лактоза, гипромеллоза, кросповидон, лактоза безводная.

Селективные иммуносупрессанты. Код АТС L04A А18.

Показания

Трансплантация почек и сердца

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким и умеренным иммунологическим риском после аллогенной трансплантации почки или сердца. Сертикан следует применять в комбинации с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами.

Трансплантация печени

Профилактика отторжения трансплантата у пациентов после трансплантации печени. Сертикан следует применять в комбинации с такролимусом и кортикостероидами.

Сертикан противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к эверолимусу, сиролимусу или к любому из вспомогательных веществ.

Лечение Сертиканом должен назначать и проводить только врач, имеющий опыт иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, у которого имеется возможность определения уровней эверолимуса в цельной крови.

Взрослые. Начальную дозу препарата 0,75 мг 2 раза в день, рекомендованную пациентам, перенесшим трансплантацию почки или сердца, необходимо назначить как можно скорее после трансплантации. Доза 1,0 мг 2 раза в день рекомендована в качестве начальной при трансплантации печени через 4 недели после трансплантации. Суточную дозу Сертикана следует назначать перорально, распределив на 2 приема (2 раза в сутки). Сертикан следует принимать всегда либо с пищей, либо между приемами пищи, в одно и то же время, с циклоспорином в виде микроэмульсии или с такролимусом (см. «Мониторинг терапевтических концентраций»).

Сертикан предназначен только для перорального применения. Таблетки Сертикана проглатывают целиком, запивая 1 стаканом воды. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, имеются также диспергируемые таблетки.

Для пациентов, получающих Сертикан, может потребоваться коррекция дозы, зависящая от достигнутых уровней эверолимуса в крови, переносимости, индивидуальной ответной реакции, изменения в сопутствующем лечении и клинической картине. Коррекцию дозы можно проводить с интервалами 4-5 дней (см. «Мониторинг терапевтических концентраций»).

Чернокожие пациенты. Частота подтвержденных биопсией случаев острого отторжения трансплантата была значительно выше у чернокожих пациентов, чем у нечернокожих. Ограниченная информация указывает на то, что чернокожим пациентам может потребоваться более высокая доза Сертикана для достижения такой же эффективности, как у нечернокожих пациентов при применении рекомендуемой для взрослых дозы. Данные об эффективности и безопасности препарата ограничены, чтобы дать определенные рекомендации по лечению эверолимусом чернокожих пациентов.

Применение у детей и подростков. Нет адекватных данных о применении Сертикана для лечения детей и подростков, чтобы подтвердить целесообразность назначения препарата в этой возрастной группе. Существует ограниченная информация о пересадке почки у педиатрических пациентов.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Клинический опыт применения препарата пациентам старше 65 лет ограничен. Однако нет очевидных различий в фармакокинетике эверолимуса у пациентов 65-70 лет и старше по сравнению с фармакокинетикой у пациентов более молодого возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью. Модификация дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательно контролировать минимальные уровни эверолимуса в цельной крови (С0). Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по Child-Pugh) дозу необходимо уменьшить приблизительно до 2/3 от нормальной дозы. Для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Child-Pugh) дозу необходимо уменьшить приблизительно до половины нормальной дозы. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Child-Pugh) дозу необходимо уменьшить, как минимум, до половины нормальной дозы. Дальнейшее титрование дозы должно основываться на данных терапевтического мониторинга.

Мониторинг терапевтических концентраций. Рекомендуется контроль терапевтического уровня эверолимуса в цельной крови. Согласно данным анализа экспозиция-эффективность и экспозиция-безопасность установлено, что у пациентов, у которых минимальные уровни эверолимуса в цельной крови (С0) достигали ≥ 3 нг/мл, наблюдалась более низкая частота подтвержденного биопсией острого отторжения как почечного, так и сердечного трансплантата, чем у пациентов, у которых минимальные уровни (С0) были ниже 3 нг/мл. Рекомендованный верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса - 8 нг/мл. Концентрация выше 12 нг/мл не исследовалась. Эти рекомендуемые диапазоны концентрации эверолимуса основываются на данных, полученных хроматографическими методами.

Особенно важно контролировать концентрацию эверолимуса в крови пациентов с печеночной недостаточностью при одновременном применении сильных индукторов и ингибиторов CYP3A4, а также после окончания их применения; при существенном снижении дозы циклоспорина либо прекращении его применения. Концентрации эверолимуса могут быть несколько снижены после применения диспергируемых таблеток.

Оптимально, чтобы коррекция дозы Сертикана осуществлялась на основании более чем одного определения минимальной концентрации (С0), измеренной не ранее чем через 4-5 дней после предыдущего изменения дозы. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, уровни эверолимуса могут снижаться при уменьшении уровня циклоспорина (то есть СО < 50 нг/мл).

Рекомендуемые дозы циклоспорина при трансплантации почек. Сертикан не следует применять в течение длительного времени одновременно с полными дозами циклоспорина. При снижении уровня циклоспорина у пациентов с почечным трансплантатом, применяющих Сертикан, улучшается функция почек. Основываясь на опыте, полученном в исследовании А2309, снижение уровня циклоспорина следует начинать немедленно после трансплантации, с учетом следующих рекомендованных минимальных диапазонов концентраций циклоспорина (С0, нг/мл): 1-й месяц: 100-200; 2-3-й месяцы: 75-150; 4-5-й месяцы: 50-100; 6-12-й месяцы: 25-50.

Перед снижением дозы циклоспорина необходимо убедиться, что равновесные минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови (С0) равны или выше 3 нг/мл.

Существуют ограниченные данные относительно дозы Сертикана, которая применяется вместе с минимальными концентрациями циклоспорина ниже 50 нг/мл, или уровнями С2 ниже 350 нг/мл для поддерживающей терапии. Если пациент не переносит снижение уровня циклоспорина, следует пересмотреть вопрос о продолжительности применения Сертикана.

Рекомендуемые дозы циклоспорина при трансплантации сердца. Для улучшения функции почек у пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе лечения следует начать снижение дозы циклоспорина с учетом переносимости через 1 месяц после трансплантации. Если нарушение функции почек прогрессирует или если измеряемый клиренс креатинина < 60 мл/мин, требуется коррекция режима лечения. У пациентов, перенесших трансплантацию сердца, доза циклоспорина основывается на данных исследования 2411 и подтверждается исследованием 2310, в котором Сертикан применяется с циклоспорином с учетом следующих рекомендованных минимальных уровней циклоспорина в крови (С0, нг/мл): 1-й месяц: 200 - 350; 2-й месяц: 150-200; 3-4-й месяцы: 100-200; 5-6 месяцы: 75-150; 7-12-й месяцы: 50-100.

Перед снижением дозы циклоспорина необходимо установить, что равновесные минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови (С0) равны или выше 3 нг/мл.

При трансплантации сердца существуют ограниченные данные относительно дозы Сертикана и минимальных концентраций циклоспорина (С0) ниже 50-100 нг/мл через 12 месяцев. Если пациент плохо переносит снижение дозы циклоспорина, следует пересмотреть возможность дальнейшего применения Сертикана.

Рекомендуемые дозы такролимуса при трансплантации печени. Пациенты, перенесшие трансплантацию печени, должны получать уменьшенную дозу такролимуса для снижения почечной токсичности, связанной с кальциневрином. Доза такролимуса должна быть уменьшена приблизительно через 3 недели после начала совместной с Сертиканом терапии, с целью доведения минимальных уровней концентрации такролимуса в крови (С0) до значения 3-5 нг/мл. В контролируемых клинических исследованиях не проводилась оценка применения Сертикана с полной дозой такролимуса.

Побочные реакции

Возникновение нежелательных явлений может зависеть от степени и продолжительности иммуносупрессивной терапии. В исследованиях, где Сертикан применялся в комбинации с полными дозами микроэмульсии циклоспорина, чаще наблюдались повышенные концентрации креатинина в сыворотке крови, чем в контрольной группе. Частота повышения концентраций креатинина в сыворотке крови была меньшей, а средние и медианные значения креатинина в сыворотке крови были ниже в исследованиях, где Сертикан применялся со сниженными дозами циклоспорина.

В контролируемых клинических исследованиях, в которых в течение не менее 1 года проводился мониторинг 3256 пациентов, принимающих Сертикан в комбинации с другими иммуносупрессантами, у 3,1% пациентов развились злокачественные новообразования, а именно, злокачественные новообразования кожи у 1,0% пациентов и лимфома или лимфопролиферативное заболевание у 0,6% пациентов. Частота возникновения побочных реакций, перечисленных ниже, основана на анализе 12-месячной частоты встречаемости явлений, о которых сообщалось в ходе мультицентровых, рандомизированных, контролируемых исследований Сертикана в комбинации с ингибиторами кальциневрина (ИКН) и кортикостероидами у пациентов после трансплантации. Во всех исследованиях были группы пациентов, проходящих стандартную терапию ИКН без применения Сертикана.

В таблице представлены полученные в ходе клинических исследований III фазы побочные реакции, для которых причинно-следственная связь с применением Сертикана была вероятной или возможной. Если не указано иначе, все нарушения были выявлены по повышенной частоте встречаемости в ходе исследований III фазы при сравнении пациентов, принимавших Сертикан, с пациентами, получавшими стандартную терапию без Сертикана, а также по одинаковой частоте встречаемости, если явление известно как побочное для препарата сравнения (натрия микофенолат в исследованиях при пересадке почки и сердца) (см. раздел Фармакодинамика). Если не указано иначе, профиль побочных реакций достаточно однороден для всех видов трансплантации. Побочные реакции перечислены по классам систем органов согласно MedDRA и приведены в соответствии с частотой возникновения: очень часто > 1/10, часто > 1/100 и < 1/10, иногда > 1/1000 и < 1/100, редко > 1/10000 и < 1/ 1000, очень редко < 1/10000.

Таблица 1

Нежелательные лекарственные реакции из спонтанных сообщений, полученных в ходе пострегистрационного применения препарата

Следующие нежелательные лекарственные реакции (НИР) были получены в ходе пострегистрационного применения Сертикана из спонтанных сообщений и случаев из литературы. Так как сообщения об этих реакциях спонтанны, а точное количество пациентов в выборке не установлено, не возможно достоверно оценить частоту их возникновения, и, поэтому, частота их возникновения классифицируется как «неизвестно». Побочные реакции перечислены по классам систем органов согласно MedDRA.

Нарушения со стороны сосудов: лейкоцитокластический васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: легочно-альвеолярный протеиноз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: эритродермия.

Данные о передозировке очень ограничены. Известно единичное случайное применение 1,5 мг эверолимуса 2-х летним ребенком, но никакие побочные действия не наблюдались. Однократные дозы до 25 мг у пациентов после трансплантации хорошо переносились. Общие поддерживающие мероприятия необходимо проводить во всех случаях передозировки.

Беременность, грудное вскармливание, фертильность

Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о том, что им следует использовать высокоэффективные методы контрацепции во время терапии Сертиканом и в течение 8 недель после прекращения лечения.

Не существует адекватных данных относительно применения Сертикана в период беременности. Исследования на животных продемонстрировали эффекты репродуктивной токсичности, включая эмбрио- и фетотоксичность. Потенциальный риск не установлен. Сертикан нельзя назначать в период беременности, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко, но в исследованиях на животных эверолимус и/или его метаболиты хорошо проникали в молоко лактирующих мышей. Поэтому на период лечения следует прекратить грудное вскармливание.

В литературе имеются сообщения об обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, получавших лечение ингибиторами mTOR.

Дети

Адекватные данные относительно применения Сертикана для лечения детей отсутствуют.

Данные по применению Сертикана без ингибиторов кальциневрина (ИКН) (циклоспорина или такролимуса) ограничены. У пациентов, прекративших прием ИКН, отмечался повышенный риск острого отторжения по сравнению с пациентами, продолжавшими прием ИКН.

В клинических испытаниях Сертикан применялся одновременно с микроэмульсией циклоспорина, базиликсимабом и кортикостероидами. Адекватных исследований применения Сертикана в комбинации с другими иммуносупрессантами, кроме указанных, не проводилось. Также не проводились адекватные исследования применения Сертикана у пациентов с высоким иммунологическим риском.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении тимоглобулиновой индукции (кроличий антитимоцитарный глобулин) и Сертикана/циклоспорина/стероидных препаратов. В клинических испытаниях у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, в течение трех месяцев после трансплантации повышалась частота возникновения серьезных инфекций в подгруппе пациентов, которые получали индукцию кроличьим антитимоцитарным глобулином одновременно с приемом Сертикана, стероидов и циклоспорина в концентрациях, рекомендованных при пересадке сердца (выше, чем при пересадке почки). Это было связано с более высокой смертностью среди пациентов, которые были госпитализированы и, которым требовался желудочковый аппарат вспомогательного кровообращения перед трансплантацией, поскольку они могли быть особенно уязвимы к увеличению иммуносупрессии.

Рекомендуется тщательный мониторинг уровней эверолимуса в цельной крови (С0) и корректировка дозы эверолимуса у пациентов с нарушением функции печени.

Совместное применение Сертикана с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами CYP3A4 (например, с рифампицином, рифабутином) не рекомендуется, если польза не превышает риск. Мониторинг минимальных концентраций эверолимуса в цельной крови (С0) рекомендуется во время одновременного применения индукторов или ингибиторов CYP3А4, а также после отмены их приема.

У пациентов, применяющих иммуносупрессанты, включая Сертикан, может быть повышен риск развития лимфом или других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи; рекомендуется ограничивать воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения; следует использовать соответствующие солнцезащитные средства.

Чрезмерное подавление функции иммунной системы повергает пациентов к развитию инфекций, особенно вызываемых условно-патогенными микроорганизмами Сообщалось также о летальных инфекциях и сепсисе. К оппортунистическим инфекциям, по отношению к которым могут быть уязвимы пациенты на иммуносупрессивной терапии, относятся: полиомавирусные инфекции, включая нефропатию, вызванную ВК вирусом, которая может приводить к потере почечного трансплантата, и потенциально фатальная прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия, вызываемая JC вирусом. Данные инфекции, часто связанные с общей иммуносупрессивной нагрузкой, должны приниматься во внимание при дифференциальной диагностике иммуносупрессивных пациентов с ослабленной функцией почечного трансплантата или неврологическими симптомами.

В клинических испытаниях Сертикана была рекомендована противомикробная профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carinii), и профилактика цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) после трансплантации, особенно у пациентов с повышенным риском развития оппортунистических инфекций.

Совместное применение Сертикана и микроэмульсии циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. У пациентов, которым назначен Сертикан, нужно контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, включающую препараты, которые снижают уровень липидов, и назначить соответствующую диету. В отношении пациентов с имеющейся гиперлипидемией, перед началом иммуносупрессивной терапии, включая Сертикан, следует взвесить потенциальную пользу от лечения препаратом и возможный риск. Также необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии Сертиканом у больных с тяжелой устойчивой гиперлипидемией.

У пациентов, применяющих Сертикан в сочетании с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы и/или фибратами, следует контролировать возможное развитие побочных эффектов, как описано в соответствующей информации о назначении этих лекарственных средств.

Применение препарата с высокими дозами циклоспорина повышает риск возникновения нарушений функции почек, поэтому необходимо снижение дозы циклоспорина в комбинации с Сертиканом для профилактики нарушений функции почек. Следует иметь в виду, что у пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови потребуется соответствующая модификация режима иммуносупрессии

У пациентов после трансплантации печени применение Сертикана со снижением дозы такролимуса не приводило к ухудшению функции почек по сравнению со стандартной дозировкой такролимуса.

Регулярный мониторинг функции почек рекомендуется всем пациентам. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, оказывающими повреждающее действие на функцию почек.

Применение Сертикана с ингибиторами кальциневрина у пациентов после трансплантации может сопровождаться усилением протеинурии. Риск увеличивается при повышении концентрации эверолимуса в крови.

У пациентов с почечным трансплантатом при слабо выраженной протеинурии при проведении поддерживающей терапии иммунодепрессантами, включая ингибитор кальциневрина (ИКН), были сообщения об увеличении уровня протеинурии, когда вместо ИКН назначали Сертикан. При прекращении применения Сертикана и возвращении к применению ИКН отмечалась обратная реакция. Безопасность и эффективность перехода от ИКН на Сертикан у таких пациентов не была установлена. У пациентов, которые получают Сертикан, необходимо контролировать уровень протеинурии.

Имели место сообщения об увеличении риска возникновения тромбоза артерий и вен почки, что приводило к отторжению трансплантата. Это явление чаще наблюдалось в течение первых 30 дней после трансплантации.

Сертикан может ослаблять процесс заживления ран и приводить к таким осложнениям после трансплантации, как расхождение краев раны, накопление жидкости, раневая инфекция, при которых может понадобиться дополнительное хирургическое вмешательство. Лимфоцеле является наиболее часто встречаемым побочным эффектом у пациентов, перенесших трансплантацию почек, и более часто встречается у пациентов с более высоким индексом массы тела. Частота перикардиального и плеврального выпота увеличивается у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, и частота возникновения инцизионной грыжи больше у пациентов, перенесших трансплантацию печени.

При применении Сертикана наблюдалось увеличение риска возникновения сахарного диабета после трансплантации. Поэтому следует контролировать концентрацию глюкозы в крови пациентов, принимающих препарат.

В литературе имеются сообщения об обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, получавших лечение ингибиторами mTOR. Поскольку в доклинических токсикологических исследованиях продемонстрировано, что эверолимус может снижать сперматогенез, мужское бесплодие следует рассматривать как потенциальный риск при длительной терапии Сертиканом.

При одновременном применении Сертикана и ингибитора кальциневрина (ИКН) может повышаться риск возникновения ИКН-индуцированного гемолитико-уремического синдрома, тромботической тромбоцитопенической пурпуры и тромботической микроангиопатии.

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или с синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Совместное применение Сертикана и ингибиторов АПФ часто приводило к возникновению ангиоэдемы.

У пациентов, получавших рапамицины и их производные, включая Сертикан, наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), включая интрапаренхимальное воспаление легких (пневмонит) и/или фиброз неинфекционной этиологии, иногда фатальные. Диагноз ИБЛ необходимо дифференцировать у пациентов с симптомами инфекционной пневмонии, не поддающейся лечению антибиотиками, когда инфекционные, неопластические и другие немедикаментозные причины были исключены при соответствующем обследовании. Обычно состояние разрешается после отмены Сертикана и/или назначения глюкокортикоидов. Однако наблюдались также летальные исходы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Эверолимус метаболизируется, главным образом, в печени и, в некоторой степени, в стенке кишечника при участии СУРЗА4-изофермента. Он также является субстратом для системы выведения многих лекарственных препаратов, Р-гликопротеина (PgP). Поэтому лекарственные препараты, влияющие на CYP3A4 и/или PgP, могут влиять на всасывание эверолимуса и его последующее выведение.

Установленные взаимодействия, из-за которых одновременное применение не рекомендуется

Рифампицин (индуктор CYP3A4). У здоровых добровольцев, получавших предварительно многократные дозы рифампицина, при последующем применении однократной дозы Сертикана наблюдалось увеличение клиренса эверолимуса почти в 3 раза, снижение Сmах на 58% и AUC на 63%. Комбинация с рифампицином не рекомендуется (см. раздел Меры предосторожности).

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4). У здоровых добровольцев, получавших предварительно многократные дозы кетоконазола, при последующем применении однократной дозы Сертикана Сmах и AUC эверолимуса увеличивались в 3,9 и 15,0 раз, соответственно (см. раздел Меры предосторожности).

Предполагаемые взаимодействия, из-за которых одновременное применение не рекомендуется

Сильные ингибиторы и индукторы CYP3A4. Не рекомендуется сопутствующая терапия сильными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4 (например, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир и/или рифампицин, рифабутин) (см. раздел Меры предосторожности).

Установленные взаимодействия, которые следует учитывать

Взаимодействия, влияющие на применение Сертикана

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/PgP). Биодоступность эверолимуса существенно повышалась при одновременном применении с циклоспорином. В исследовании однократной дозы препарата у здоровых добровольцев циклоспорин в форме микроэмульсии увеличивал AUC эверолимуса на 168% (диапазон 46-365%) и Сmах на 82% (диапазон 25-158%) по сравнен