Описание
Таблетки покрытые плёночной оболочкой белого цвета, круглые, с двояковыпуклой поверхностью.
Состав
Одна таблетка содержит: действующего вещества: аторвастатина − 10 мг, 20 мг и 40 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон (тип А), гипромеллоза (метоцель Е6 тип 2910), полисорбат 80, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, кальция карбонат, опадрай 85 F (поливиниловый спирт, частично гидролизованный; макрогол 3350; тальк; титана диоксид Е171).
Фармакотерапевтическая группа
Гиполипидемическое средство. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы.
Код АТХ: C10AA05.
Код АТХ: C10AA05.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Аторвастатин принадлежит к группе лекарственных средств, основным действием которых является снижение уровня содержания в крови общего хо-лестерина и холестерина ЛПНП (липопротеинов низкой плотности). Лекарственное средство также снижает уровень триглицеридов и повышает уровни хо-лестерина ЛПВП (липопротеинов высокой плотности) в крови.
Механизм действия аторвастатина в основном состоит в ингибировании активности фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А-(ГМГ-КоА-) редуктазы, которая катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту. Это превращение является одним из ранних этапов в цепи синтеза холестерина в организме. Подавление аторвастатином синтеза холестерина приводит к повышенной реактивности рецепторов ЛПНП в печени, а также во внепеченочных тканях. Эти рецепторы связывают частицы ЛПНП и удаляют их из плазмы крови, что приводит к снижению уровня холестерина в крови. Поскольку аторвастатин также ингибирует секрецию холестерина липопротеинов очень низкой плотности в печени, это, по всей видимости, и является механизмом снижения уровня содержания триглицеридов, так как ослабляется их связывание с белком-носителем ApoB и, тем самым, повышается их плазменный клиренс. Механизм повышения аторвастатином уровня холестерина ЛПВП остается невыясненным. Кроме воздействия на уровень содержания липидов в плазме, аторвастатин оказывает также ряд других эффектов, которые являются частью его антиатерогенного потенциала. Среди прочего, аторвастатин подавляет синтез изопреноидов, являющихся факторами роста клеток гладкой мускулатуры внутренней оболочки сосудов. Аторвастатин снижает вязкость плазмы и активность некоторых факторов коагуляции и агрегации. Тем самым он улучшает гемодинамику и вносит вклад в создание благоприятного баланса коагуляции крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы также воздействуют на метаболизм макрофагов и, тем самым, ингибируют активацию макрофагов и разрыв атеросклеротических бляшек.
Фармакокинетика
В составе препарата аторвастатин присутствует в своей активной форме – в виде кальциевой соли.
Аторвастатин примерно на 80 % всасывается из желудочно-кишечного тракта. Абсорбция происходит быстро (tmax = 1–2 часа). Хотя прием пищи снижает уровень абсорбции, это не влияет на эффективность аторвастатина. Вследствие интенсивного метаболизма при «первом прохождении» через печень и пресистемного клиренса в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта биодоступность аторвастатина составляет всего 12 %. Средний объем распределения (Vd) аторвастатина составляет 381 л. Более 98 % аторвастатина связывается с белками плазмы. Аторвастатин не проникает через гематоэнцефалический барьер. В печени он метаболизируется с участием изофермента цитохрома Р-450 3А4 до орто- и парагидроксилированных производных, а также различных метаболитов бета-окисления. Примерно 70 % ингибирующей актив-ости в отношении ГМГ-КоА-редуктазы относят на счет этих активных мета-болитов аторвастатина. Период полувыведения (t1/2) в среднем равняется 14 часам; период полувыведения ингибирующей активности для фермента-мишени составляет 20 – 30 часов. Примерно 46 % аторвастатина выводится с фекалиями и менее 2 % выделяется с мочой. Различия фармакокинетики в зависимости от возраста или пола пациента не являются слишком значительными для того, чтобы требовать корректировки дозы.
Как правило, действие Аторвастатина проявляется через 2 недели после начала применения, а максимальная эффективность достигается через 4 недели после начала лечения.
Пациенты с нарушением функции почек
Заболевания почек не оказывают влияния на концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови или их действие на показатели липидного обмена. Таким образом, корректировка дозы у пациентов с почечной дисфункцией не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени концентрации аторвастатина в плазме заметно увеличились. Cmax и AUC были в 4 раза больше у пациентов с нарушениями функций печени степени А по шкале Чайл-да-Пью и приблизительно в 16 раз и 11 раз выше, соответственно, у пациентов со степенью В.
Пациенты пожилого возраста
Концентрации аторвастатина в плазме крови были выше (приблизительно на 40 % для Сmах и 30 % для AUC) у здоровых пожилых людей (возраст >65 лет), чем у молодых людей. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при любой дозе препарата в популяции пожилых па-циентов по сравнению с более молодыми взрослыми.
Дети
В открытом 8-недельном исследовании пациенты детского возраста I стадии полового развития по Таннеру (n=15) и ≥ II стадии полового развития по Таннеру (n=24) в возрасте 6-17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией и исходным уровнем Хс-ЛПВП ≥ 4 ммоль/л получали аторвастатии соответственно по 5 или 10 мг в жевательных таблетках, или 10 и 20 мг в таблегках, покрытых оболочкой, 1 раз в сутки. В популяционной модели фармакокинетики аторвастатина единственной значимой ковариатой была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина после перорального приема у пациентов детского возраста был подобен таковому у взрослых при аллометричном масштабировании данных по массе тела. В диапазоне экспозиции аторвастати-на и о-гидроксиаторвастатина отмечалось устойчивое снижение уровней Хс-ЛПВП и общего Хс.
Пол
Концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличались от таковых у мужчин (примерно на 20 % выше для Сmах и на 10 % ниже для AUC); однако, не было клинически значимой разницы в уменьшении концентрации ЛПНП на фоне аторвастатина между мужчинами и женщинами.
Полиморфизм SLC01B1
Поступление в печень всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатии, происходит, в том числе, с участием транспортного белка ОАТР1В1. У пациентов с полиморфизмом по гену SLC01B1 существует риск увеличения экспозиции аторвастатина, который может привести к повышенному риску рабдомиолиза (см. раздел «Меры предосторожности »).
Нуклеотидный полиморфизм в гене, кодирующем ОАТР1В1 (SLCO1B1 С.521СС), по сравнению с людьми без этого варианта генотипа (с.521ТТ), ассоциировался с увеличением AUC аторвастатина в 2,4 раза. Кроме того, у этих пациентов возможно генетически детерминированное нарушение поступления аторвастатина в печень. Влияние на эффективность аторвастатина неизвестно.
Данные доклинической безопасности
Аторвастатин показал отрицательные результаты при исследованиях на мутагенность in vitro и in vivo. Аторвастатин не был признан канцерогенным для крыс, но высокие дозы у мышей привели к развитию гепатоцеллюлярных аденом у самцов и гепатоцеллюлярных карциномы у самок, что примерно в 6-11 раз выше AUC0-24 ч у людей после приема наивысшей рекомендованной дозы.
Имеются данные экспериментальных исследований на животных о том, что ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы могут влиять на развитие эмбриона или плода. У крыс, кроликов и собак аторвастатин не оказывал влияния на фертильность и не был тератогенным, однако, при введении токсических доз по материнской линии, наблюдалось токсическое влияние на плод у крыс и кроликов. Наблюдалась задержка внутриутробного развития потомства, а постнатальная выживаемость уменьшилась при воздействии высоких доз аторвастатина на самок. У крыс были свидетельства отслоения плаценты. У крыс плазменные концентрации аторвастатина аналогичны концентрациям в молоке. У самцов крыс дозы аторвастатина до 225 мг/кг (в 56 раз больше, чем у человека) не оказывали неблагоприятного эффекта на фертильность. Исследования у сам-цов крыс, проводившиеся с дозами до 175 мг/кг (в 15 раз превышающие воз-действие на человека), не приводили к изменениям фертильности. В эпидиди-мисе 2 из 10 крыс, получавших 100 мг/кг/день аторвастатина в течение 3 меся-цев, наблюдали аплазию и аспермию (16-кратная AUC у человека при дозе 80 мг); вес яичек был значительно ниже при использовании доз 30 и 100 мг/кг, а придатков яичек – был ниже при применении дозы 100 мг/кг. У самцов крыс, которым вводили дозы 100 мг/кг/день в течение 11 недель до спаривания, снижалась подвижность сперматозоидов, концентрация головок сперматозоидов и увеличивались аномали спермы. Аторвастатии не оказывал неблагоприятного воздействия на параметры спермы или гистопатологию репродуктивного органа у собак при дозах 10, 40 или 120 мг/кг в течение нескольких лет.
Аторвастатин принадлежит к группе лекарственных средств, основным действием которых является снижение уровня содержания в крови общего хо-лестерина и холестерина ЛПНП (липопротеинов низкой плотности). Лекарственное средство также снижает уровень триглицеридов и повышает уровни хо-лестерина ЛПВП (липопротеинов высокой плотности) в крови.
Механизм действия аторвастатина в основном состоит в ингибировании активности фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А-(ГМГ-КоА-) редуктазы, которая катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту. Это превращение является одним из ранних этапов в цепи синтеза холестерина в организме. Подавление аторвастатином синтеза холестерина приводит к повышенной реактивности рецепторов ЛПНП в печени, а также во внепеченочных тканях. Эти рецепторы связывают частицы ЛПНП и удаляют их из плазмы крови, что приводит к снижению уровня холестерина в крови. Поскольку аторвастатин также ингибирует секрецию холестерина липопротеинов очень низкой плотности в печени, это, по всей видимости, и является механизмом снижения уровня содержания триглицеридов, так как ослабляется их связывание с белком-носителем ApoB и, тем самым, повышается их плазменный клиренс. Механизм повышения аторвастатином уровня холестерина ЛПВП остается невыясненным. Кроме воздействия на уровень содержания липидов в плазме, аторвастатин оказывает также ряд других эффектов, которые являются частью его антиатерогенного потенциала. Среди прочего, аторвастатин подавляет синтез изопреноидов, являющихся факторами роста клеток гладкой мускулатуры внутренней оболочки сосудов. Аторвастатин снижает вязкость плазмы и активность некоторых факторов коагуляции и агрегации. Тем самым он улучшает гемодинамику и вносит вклад в создание благоприятного баланса коагуляции крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы также воздействуют на метаболизм макрофагов и, тем самым, ингибируют активацию макрофагов и разрыв атеросклеротических бляшек.
Фармакокинетика
В составе препарата аторвастатин присутствует в своей активной форме – в виде кальциевой соли.
Аторвастатин примерно на 80 % всасывается из желудочно-кишечного тракта. Абсорбция происходит быстро (tmax = 1–2 часа). Хотя прием пищи снижает уровень абсорбции, это не влияет на эффективность аторвастатина. Вследствие интенсивного метаболизма при «первом прохождении» через печень и пресистемного клиренса в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта биодоступность аторвастатина составляет всего 12 %. Средний объем распределения (Vd) аторвастатина составляет 381 л. Более 98 % аторвастатина связывается с белками плазмы. Аторвастатин не проникает через гематоэнцефалический барьер. В печени он метаболизируется с участием изофермента цитохрома Р-450 3А4 до орто- и парагидроксилированных производных, а также различных метаболитов бета-окисления. Примерно 70 % ингибирующей актив-ости в отношении ГМГ-КоА-редуктазы относят на счет этих активных мета-болитов аторвастатина. Период полувыведения (t1/2) в среднем равняется 14 часам; период полувыведения ингибирующей активности для фермента-мишени составляет 20 – 30 часов. Примерно 46 % аторвастатина выводится с фекалиями и менее 2 % выделяется с мочой. Различия фармакокинетики в зависимости от возраста или пола пациента не являются слишком значительными для того, чтобы требовать корректировки дозы.
Как правило, действие Аторвастатина проявляется через 2 недели после начала применения, а максимальная эффективность достигается через 4 недели после начала лечения.
Пациенты с нарушением функции почек
Заболевания почек не оказывают влияния на концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови или их действие на показатели липидного обмена. Таким образом, корректировка дозы у пациентов с почечной дисфункцией не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени концентрации аторвастатина в плазме заметно увеличились. Cmax и AUC были в 4 раза больше у пациентов с нарушениями функций печени степени А по шкале Чайл-да-Пью и приблизительно в 16 раз и 11 раз выше, соответственно, у пациентов со степенью В.
Пациенты пожилого возраста
Концентрации аторвастатина в плазме крови были выше (приблизительно на 40 % для Сmах и 30 % для AUC) у здоровых пожилых людей (возраст >65 лет), чем у молодых людей. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при любой дозе препарата в популяции пожилых па-циентов по сравнению с более молодыми взрослыми.
Дети
В открытом 8-недельном исследовании пациенты детского возраста I стадии полового развития по Таннеру (n=15) и ≥ II стадии полового развития по Таннеру (n=24) в возрасте 6-17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией и исходным уровнем Хс-ЛПВП ≥ 4 ммоль/л получали аторвастатии соответственно по 5 или 10 мг в жевательных таблетках, или 10 и 20 мг в таблегках, покрытых оболочкой, 1 раз в сутки. В популяционной модели фармакокинетики аторвастатина единственной значимой ковариатой была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина после перорального приема у пациентов детского возраста был подобен таковому у взрослых при аллометричном масштабировании данных по массе тела. В диапазоне экспозиции аторвастати-на и о-гидроксиаторвастатина отмечалось устойчивое снижение уровней Хс-ЛПВП и общего Хс.
Пол
Концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличались от таковых у мужчин (примерно на 20 % выше для Сmах и на 10 % ниже для AUC); однако, не было клинически значимой разницы в уменьшении концентрации ЛПНП на фоне аторвастатина между мужчинами и женщинами.
Полиморфизм SLC01B1
Поступление в печень всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатии, происходит, в том числе, с участием транспортного белка ОАТР1В1. У пациентов с полиморфизмом по гену SLC01B1 существует риск увеличения экспозиции аторвастатина, который может привести к повышенному риску рабдомиолиза (см. раздел «Меры предосторожности »).
Нуклеотидный полиморфизм в гене, кодирующем ОАТР1В1 (SLCO1B1 С.521СС), по сравнению с людьми без этого варианта генотипа (с.521ТТ), ассоциировался с увеличением AUC аторвастатина в 2,4 раза. Кроме того, у этих пациентов возможно генетически детерминированное нарушение поступления аторвастатина в печень. Влияние на эффективность аторвастатина неизвестно.
Данные доклинической безопасности
Аторвастатин показал отрицательные результаты при исследованиях на мутагенность in vitro и in vivo. Аторвастатин не был признан канцерогенным для крыс, но высокие дозы у мышей привели к развитию гепатоцеллюлярных аденом у самцов и гепатоцеллюлярных карциномы у самок, что примерно в 6-11 раз выше AUC0-24 ч у людей после приема наивысшей рекомендованной дозы.
Имеются данные экспериментальных исследований на животных о том, что ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы могут влиять на развитие эмбриона или плода. У крыс, кроликов и собак аторвастатин не оказывал влияния на фертильность и не был тератогенным, однако, при введении токсических доз по материнской линии, наблюдалось токсическое влияние на плод у крыс и кроликов. Наблюдалась задержка внутриутробного развития потомства, а постнатальная выживаемость уменьшилась при воздействии высоких доз аторвастатина на самок. У крыс были свидетельства отслоения плаценты. У крыс плазменные концентрации аторвастатина аналогичны концентрациям в молоке. У самцов крыс дозы аторвастатина до 225 мг/кг (в 56 раз больше, чем у человека) не оказывали неблагоприятного эффекта на фертильность. Исследования у сам-цов крыс, проводившиеся с дозами до 175 мг/кг (в 15 раз превышающие воз-действие на человека), не приводили к изменениям фертильности. В эпидиди-мисе 2 из 10 крыс, получавших 100 мг/кг/день аторвастатина в течение 3 меся-цев, наблюдали аплазию и аспермию (16-кратная AUC у человека при дозе 80 мг); вес яичек был значительно ниже при использовании доз 30 и 100 мг/кг, а придатков яичек – был ниже при применении дозы 100 мг/кг. У самцов крыс, которым вводили дозы 100 мг/кг/день в течение 11 недель до спаривания, снижалась подвижность сперматозоидов, концентрация головок сперматозоидов и увеличивались аномали спермы. Аторвастатии не оказывал неблагоприятного воздействия на параметры спермы или гистопатологию репродуктивного органа у собак при дозах 10, 40 или 120 мг/кг в течение нескольких лет.
Показания к применению
Гиперхолестеринемия
Аторвастатин назначается в качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем общего холестерина, холестерина ЛПНП (липопротеинов низкой плотности), аполипротеина B и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП (липопротеина высокой плотности) у взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией (наследственной гетерозиготной и ненаследственной гиперхолестеринемией), комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (тип IIa и IIb по Фредриксону), повышенным уровнем триглицеридов в плазме (тип IV по Фредриксону), первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по Фридриксону), в тех случаях, когда диета и другие не фармакологические меры не обеспечивают достаточный эффект.
Аторвастатин также показан для понижения уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией в дополнение к другим мерам снижения уровня липидов (например, аферез ЛПНП), или если такие варианты лечения недоступны.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых
У взрослых пациентов без клинических признаков сердечно-сосудистого заболевания, но с множественными факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП (X-ЛПВП) или с ранней ишемической болезнью сердца в се-мейном анамнезе, показано применение Аторвастатина для:
• уменьшения риска инфаркта миокарда;
• уменьшения риска развития инсульта;
• уменьшения риска подвергнуться операции реваскуляризации и риска развития стенокардии.
У взрослых пациентов с диабетом 2 типа и без клинически выраженной ишемической болезни серца, но со множественными факторами развития ИБС, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или гипертония, Аторвастатин показан для:
• снижения риска инфаркта миокарда;
• снижения риска инсульта.
У взрослых пациентов с клинически выраженным сердечно-сосудистым заболеванием показано применение Аторвастатина для:
• уменьшения риск нефатального миокардиального инфаркта;
• уменьшения риска смертельного и не смертельного инсульта;
• уменьшения риска подвергнуться операции реваскуляризации;
• уменьшения риска госпитализации при ХСН;
• уменьшения риска стенокардии.
Применение у детей (пациенты в возрасте 10-17 лет)
Аторвастатин показан в качестве дополнения к диете для снижения уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП (липопротеинов низкой плотности), аполипопротеина B у девочек после менархе и у мальчиков в возрасте 10 – 17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией в анамнезе, если после соответствующей пробной лечебной диеты имеются следующие показатели:
а. уровень холестерина – ЛПНП остается ≥ 190 мг/дл или
б. уровень холестерина – ЛПНП остается ≥ 160 мг/дл и при этом:
* имеется наследственная предрасположенность к раннему развитию сердечно-сосудистых заболеваний или
* на данный момент у детей имеются 2 или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Аторвастатин назначается в качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем общего холестерина, холестерина ЛПНП (липопротеинов низкой плотности), аполипротеина B и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП (липопротеина высокой плотности) у взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией (наследственной гетерозиготной и ненаследственной гиперхолестеринемией), комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (тип IIa и IIb по Фредриксону), повышенным уровнем триглицеридов в плазме (тип IV по Фредриксону), первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по Фридриксону), в тех случаях, когда диета и другие не фармакологические меры не обеспечивают достаточный эффект.
Аторвастатин также показан для понижения уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией в дополнение к другим мерам снижения уровня липидов (например, аферез ЛПНП), или если такие варианты лечения недоступны.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых
У взрослых пациентов без клинических признаков сердечно-сосудистого заболевания, но с множественными факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП (X-ЛПВП) или с ранней ишемической болезнью сердца в се-мейном анамнезе, показано применение Аторвастатина для:
• уменьшения риска инфаркта миокарда;
• уменьшения риска развития инсульта;
• уменьшения риска подвергнуться операции реваскуляризации и риска развития стенокардии.
У взрослых пациентов с диабетом 2 типа и без клинически выраженной ишемической болезни серца, но со множественными факторами развития ИБС, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или гипертония, Аторвастатин показан для:
• снижения риска инфаркта миокарда;
• снижения риска инсульта.
У взрослых пациентов с клинически выраженным сердечно-сосудистым заболеванием показано применение Аторвастатина для:
• уменьшения риск нефатального миокардиального инфаркта;
• уменьшения риска смертельного и не смертельного инсульта;
• уменьшения риска подвергнуться операции реваскуляризации;
• уменьшения риска госпитализации при ХСН;
• уменьшения риска стенокардии.
Применение у детей (пациенты в возрасте 10-17 лет)
Аторвастатин показан в качестве дополнения к диете для снижения уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП (липопротеинов низкой плотности), аполипопротеина B у девочек после менархе и у мальчиков в возрасте 10 – 17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией в анамнезе, если после соответствующей пробной лечебной диеты имеются следующие показатели:
а. уровень холестерина – ЛПНП остается ≥ 190 мг/дл или
б. уровень холестерина – ЛПНП остается ≥ 160 мг/дл и при этом:
* имеется наследственная предрасположенность к раннему развитию сердечно-сосудистых заболеваний или
* на данный момент у детей имеются 2 или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата;
- заболевания печени в активной стадии;
- персистирующее повышенное содержание сывороточных трансаминаз неясного генеза более чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы;
- заболевания скелетных мышц;
- беременность и период лактации;
- женщины репродуктивного возраста, не использующие надлежащие меры контрацепции.
- заболевания печени в активной стадии;
- персистирующее повышенное содержание сывороточных трансаминаз неясного генеза более чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы;
- заболевания скелетных мышц;
- беременность и период лактации;
- женщины репродуктивного возраста, не использующие надлежащие меры контрацепции.
Способ применения и дозы
До начала лечения Аторвастатином пациент должен быть переведен на диету, обеспечивающую снижение содержания липидов в крови, которую не-обходимо соблюдать в течение терапии препаратом.
Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг ежедневно. В зависимости от требуемого эффекта суточная доза может быть увеличена не более, чем до 80 мг. Пациент должен принимать Аторвастатин однократно в любое время дня, но в одно и то же время ежедневно. Лекарственное средство принимают независимо от приема пищи. Существенный терапевтический эффект отмечается после двух недель лечения, а максимальный эффект развивается через четыре недели. Поэтому дозу не следует изменять раньше, чем через четыре недели после начала приема препарата в предыдущей дозе.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия
Лечение начинается с рекомендуемой начальной дозы, которую в зависимости от эффекта увеличивают после четырех недель лечения первоначально выбранной дозой. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
Начальная доза - 10 мг в день. Подбор дозы следует проводить индивидуально с интервалом в 4 недели до дозы 40 мг в день. После этого можно либо увеличить дозу до 80 мг в день либо применять комбинированное лечение аторвастатином 40 мг один раз в день с секвестрантами желчных кислот.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Взрослые пациенты. Диапазон доз такой же, как и при других типах гиперлипидемии. Начальная доза подбирается индивидуально в зависимости от выраженности заболевания. У большинства пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией оптимальный эффект наблюдался при использовании препарата в суточной дозе 80 мг. Аторвастатин используется в качестве дополнительной терапии к другим методам лечения (плазмаферез) или как основное лечение, если терапия с помощью других методов невозможна.
У лиц пожилого возраста и у пациентов с почечной недостаточностью не требуется изменять рекомендуемые дозы Аторвастатина.
У пациентов с нарушениями функции печени необходима осторожность в связи с замедлением выведения препарата из организма. В подобной ситуации следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели, и при выявлении значительных патологических изменений доза должна быть уменьшена, или лечение должно быть прекращено.
Применение в педиатрии
Гиперхолестеринемия
Применение у детей должно проводиться только врачами, имеющими опыт работы в этой области. Для достижения эффекта рекомендуется регулярно проводить повторное обследование пациентов. У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией 10 лет и старше рекомендуемая начальная до-за составляет 10 мг аторвастатина в день. Доза может увеличиваться до 80 мг в день с учетом индивидуальной реакции на лечение и переносимости. Доза должна подбираться индивидуально в соответствии с целью терапии. Корректировки проводятся с интервалом не менее 4 недели. Титрование дозы до 80 мг в сутки проводят на основании данных, полученных в исследованиях у взрослых и ограниченных клинических исследований у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией от 6 до 10 лет. Аторвастатин не показан для лечения детей младше 10 лет.
Комбинированная липидоснижающая терапия
Аторвастатин можно применять совместно с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы (статины) и фибратов следует использовать с осторожностью (см. разделы «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).
Дозирование у пациентов, получающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или ингибиторы некоторых протеаз
При лечении циклоспорином, ингибиторами протеазы ВИЧ (типранавир плюс ритонавир) или ингибиторами протеазы вируса гепатита С (телапревир) следует избегать терапии аторвастатином. У пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих лопинавир плюс ритонавир, следует соблюдать осторожность при назначении аторвастатина и применять самую низкую дозу. У пациентов, получающих кларитромицин, итраконазол или у пациентов с ВИЧ, получающих комбинацию саквинавир плюс ритонавир, дарунавир плюс ритонавир, фосампренавир или фосампренавир плюс ритонавир, терапия аторвастатином должна быть ограничена дозой 20 мг с соответствующим клиническим контролем, чтобы гарантировать, что применяется самая низкая необходимая доза. У пациентов, получающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир, ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, терапия аторвастатином должна быть ограничена дозой 40 мг с соответствующим клиническим контролем, чтобы гарантировать, что применяется самая низкая необходимая доза (см. разделы «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).
Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг ежедневно. В зависимости от требуемого эффекта суточная доза может быть увеличена не более, чем до 80 мг. Пациент должен принимать Аторвастатин однократно в любое время дня, но в одно и то же время ежедневно. Лекарственное средство принимают независимо от приема пищи. Существенный терапевтический эффект отмечается после двух недель лечения, а максимальный эффект развивается через четыре недели. Поэтому дозу не следует изменять раньше, чем через четыре недели после начала приема препарата в предыдущей дозе.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия
Лечение начинается с рекомендуемой начальной дозы, которую в зависимости от эффекта увеличивают после четырех недель лечения первоначально выбранной дозой. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
Начальная доза - 10 мг в день. Подбор дозы следует проводить индивидуально с интервалом в 4 недели до дозы 40 мг в день. После этого можно либо увеличить дозу до 80 мг в день либо применять комбинированное лечение аторвастатином 40 мг один раз в день с секвестрантами желчных кислот.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Взрослые пациенты. Диапазон доз такой же, как и при других типах гиперлипидемии. Начальная доза подбирается индивидуально в зависимости от выраженности заболевания. У большинства пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией оптимальный эффект наблюдался при использовании препарата в суточной дозе 80 мг. Аторвастатин используется в качестве дополнительной терапии к другим методам лечения (плазмаферез) или как основное лечение, если терапия с помощью других методов невозможна.
У лиц пожилого возраста и у пациентов с почечной недостаточностью не требуется изменять рекомендуемые дозы Аторвастатина.
У пациентов с нарушениями функции печени необходима осторожность в связи с замедлением выведения препарата из организма. В подобной ситуации следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели, и при выявлении значительных патологических изменений доза должна быть уменьшена, или лечение должно быть прекращено.
Применение в педиатрии
Гиперхолестеринемия
Применение у детей должно проводиться только врачами, имеющими опыт работы в этой области. Для достижения эффекта рекомендуется регулярно проводить повторное обследование пациентов. У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией 10 лет и старше рекомендуемая начальная до-за составляет 10 мг аторвастатина в день. Доза может увеличиваться до 80 мг в день с учетом индивидуальной реакции на лечение и переносимости. Доза должна подбираться индивидуально в соответствии с целью терапии. Корректировки проводятся с интервалом не менее 4 недели. Титрование дозы до 80 мг в сутки проводят на основании данных, полученных в исследованиях у взрослых и ограниченных клинических исследований у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией от 6 до 10 лет. Аторвастатин не показан для лечения детей младше 10 лет.
Комбинированная липидоснижающая терапия
Аторвастатин можно применять совместно с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы (статины) и фибратов следует использовать с осторожностью (см. разделы «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).
Дозирование у пациентов, получающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или ингибиторы некоторых протеаз
При лечении циклоспорином, ингибиторами протеазы ВИЧ (типранавир плюс ритонавир) или ингибиторами протеазы вируса гепатита С (телапревир) следует избегать терапии аторвастатином. У пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих лопинавир плюс ритонавир, следует соблюдать осторожность при назначении аторвастатина и применять самую низкую дозу. У пациентов, получающих кларитромицин, итраконазол или у пациентов с ВИЧ, получающих комбинацию саквинавир плюс ритонавир, дарунавир плюс ритонавир, фосампренавир или фосампренавир плюс ритонавир, терапия аторвастатином должна быть ограничена дозой 20 мг с соответствующим клиническим контролем, чтобы гарантировать, что применяется самая низкая необходимая доза. У пациентов, получающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир, ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, терапия аторвастатином должна быть ограничена дозой 40 мг с соответствующим клиническим контролем, чтобы гарантировать, что применяется самая низкая необходимая доза (см. разделы «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).
Побочное действие
Информация о нежелательных реакциях представлена в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Категории частоты встречаемости определялись по следующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
Инфекции и инвазии: часто: назофарингит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто: тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто: аллергические реакции, очень редко: анафилаксия.
Нарушения метаболизма и питания: нечасто: анорексия.
Психические нарушения: нечасто: амнезия, кошмарные сновидения, бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы: часто: головная боль, бессонница, головокружение, парестезии, нечасто: периферическая нейропатия, сонливость, гипестезия, нарушения вкусовых ощущений.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: боль в груди, боли в глотке и гортани, носовые кровотечения.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто: нечеткое зрение; редко: нарушения зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто: звон в ушах; очень редко: потеря слуха.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко: гепатит, холестаз, очень редко: печеночная недостаточность.
Желудочно-кишечные нарушения: часто: тошнота, метеоризм, диспепсия, запор, диарея, нечастые: рвота, панкреатит, нечасто: боли в верхней и нижней части живота, отрыжка.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто: кожная сыпь, зуд, нечасто: крапивница, очень редко: ангионевротический отек, алопеция, буллезная сыпь (мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто: миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов; нечасто: миопатия, боль в шее, мышечная слабость; редко: миозит, рабдомиолиз, тендопатия (иногда осложняется разрывом сухожилия); частота не известна: некротизирующая аутоиммунная миопатия.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и грудных желез: очень редко: гинекомастия.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто: астения, периферифеские отеки; нечасто: недомогание, увеличение массы тела, боль в груди, лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные: часто: повышенные уровни креатининкиназы (КК) в крови; нечасто: повышенные уровни сывороточных трансаминаз (АЛТ, АСТ), положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче; очень редко: гипергликемия, гипогликемия.
Для некоторых побочных реакций, классифицирующихся как «очень редко», причинно-следственная связь с препаратом не установлена.
Показатели уровней сывороточных трансаминаз зависят от величины дозы и являются обратимыми для всех пациентов. КК уровни, превышающие нормальный верхний предел в 10 раз, выявлены для 0,4 % пациентов; 0,1 % из которых чувствовали мышечные боли или слабость. В случае возникновения серьезных побочных реакций лечение должно быть прекращено.
Дети и подростки
Дети и подростки в возрасте от 10 до 17 лет, которые лечились аторвастатином, имели профиль побочных эффектов, как правило, подобный профилю у пациентов, принимавших плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами, независимо от оценки их причинно-следственной связи в обеих группах были инфекции. В ходе трехлетнего исследования не наблюдалось клинически значимого влияния на физическое и половое развитие по результатам оценки по шкале Таннера и показателям роста и массы тела. Профиль безопасности у детей и подростков в значительной степени соответствовал известному профилю безопасности аторвастатина у взрослых пациентов. Клиническая база данных по безопасности содержит сведения о 520 пациентов детского возраста, получавших аторвастатин. Из них 7 пациентов были моложе 6 лет, 121 пациент в возрасте от 6 до 9 лет и 392 пациента от 10 до 17 лет. Согласно имеющимся данным, частота, тип и степень серьезности побочных эффектов у детей аналогичны таковым у взрослых.
При применении некоторых статинов также зарегистрированы следующие побочные эффекты:
- нарушение половой функции;
- депрессия;
- в редких случаях - интерстициальная болезнь легких, особенно в случае долгосрочной терапии (см. раздел «Меры предосторожности»);
- сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак >5,6 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, наличие артериальной гипертензии).
Сообщение о нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственных средств.
Инфекции и инвазии: часто: назофарингит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто: тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто: аллергические реакции, очень редко: анафилаксия.
Нарушения метаболизма и питания: нечасто: анорексия.
Психические нарушения: нечасто: амнезия, кошмарные сновидения, бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы: часто: головная боль, бессонница, головокружение, парестезии, нечасто: периферическая нейропатия, сонливость, гипестезия, нарушения вкусовых ощущений.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: боль в груди, боли в глотке и гортани, носовые кровотечения.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто: нечеткое зрение; редко: нарушения зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто: звон в ушах; очень редко: потеря слуха.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко: гепатит, холестаз, очень редко: печеночная недостаточность.
Желудочно-кишечные нарушения: часто: тошнота, метеоризм, диспепсия, запор, диарея, нечастые: рвота, панкреатит, нечасто: боли в верхней и нижней части живота, отрыжка.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто: кожная сыпь, зуд, нечасто: крапивница, очень редко: ангионевротический отек, алопеция, буллезная сыпь (мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто: миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов; нечасто: миопатия, боль в шее, мышечная слабость; редко: миозит, рабдомиолиз, тендопатия (иногда осложняется разрывом сухожилия); частота не известна: некротизирующая аутоиммунная миопатия.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и грудных желез: очень редко: гинекомастия.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто: астения, периферифеские отеки; нечасто: недомогание, увеличение массы тела, боль в груди, лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные: часто: повышенные уровни креатининкиназы (КК) в крови; нечасто: повышенные уровни сывороточных трансаминаз (АЛТ, АСТ), положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче; очень редко: гипергликемия, гипогликемия.
Для некоторых побочных реакций, классифицирующихся как «очень редко», причинно-следственная связь с препаратом не установлена.
Показатели уровней сывороточных трансаминаз зависят от величины дозы и являются обратимыми для всех пациентов. КК уровни, превышающие нормальный верхний предел в 10 раз, выявлены для 0,4 % пациентов; 0,1 % из которых чувствовали мышечные боли или слабость. В случае возникновения серьезных побочных реакций лечение должно быть прекращено.
Дети и подростки
Дети и подростки в возрасте от 10 до 17 лет, которые лечились аторвастатином, имели профиль побочных эффектов, как правило, подобный профилю у пациентов, принимавших плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами, независимо от оценки их причинно-следственной связи в обеих группах были инфекции. В ходе трехлетнего исследования не наблюдалось клинически значимого влияния на физическое и половое развитие по результатам оценки по шкале Таннера и показателям роста и массы тела. Профиль безопасности у детей и подростков в значительной степени соответствовал известному профилю безопасности аторвастатина у взрослых пациентов. Клиническая база данных по безопасности содержит сведения о 520 пациентов детского возраста, получавших аторвастатин. Из них 7 пациентов были моложе 6 лет, 121 пациент в возрасте от 6 до 9 лет и 392 пациента от 10 до 17 лет. Согласно имеющимся данным, частота, тип и степень серьезности побочных эффектов у детей аналогичны таковым у взрослых.
При применении некоторых статинов также зарегистрированы следующие побочные эффекты:
- нарушение половой функции;
- депрессия;
- в редких случаях - интерстициальная болезнь легких, особенно в случае долгосрочной терапии (см. раздел «Меры предосторожности»);
- сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак >5,6 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, наличие артериальной гипертензии).
Сообщение о нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственных средств.
Меры предосторожности
Аторвастатин следует с осторожностью применять у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, а также с заболеваниями печени в анамнезе.
Лечение Аторвастатином может привести к повышению активности «печеночных» ферментов в сыворотке. Это повышение, как правило, небольшое и не имеет клинического значения; однако рекомендуется определить активность «печеночных» ферментов в сыворотке крови до начала лечения, а затем регулярно контролировать их активность в ходе лечения. Если отмечается более чем трехкратное повышение активности АСТ и/или АЛТ по сравнению с верх-ней границей нормального диапазона, то лечение Аторвастатином следует пре-кратить.
Исследование SPARCL (профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровня холестерина) показало, что при ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов, не страдающих ИБС, в последнее время перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) и начавших терапию аторвастатином с дозы 80 мг, наблюдалась более высокая частота геморрагических инсультов по сравнению с группой плацебо.
Повышенный риск был особенно выражен у пациентов, имеющих в анамнезе геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт. Для пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом соотношение риск-польза для дозы аторвастатина 80 мг является неопределенным, а потенциальный риск развития геморрагического инсульт следует тщательно оценить до начала лечения.
Лечение Аторвастатином может вызвать миалгию, миозит и миопатию, которые могут привести к рабдомиолизу, потенциально опасному для жизни состоянию, которое характеризуется повышением уровня креатинкиназы в сыворотке (> 10 кратного превышения верхнего предела нормы), миоглобинемией и миоглобинурией с возможным развитием почечной недостаточности. В очень редких случаях во время или после лечения некоторыми статинами сообщалось о развитии некротизирующей аутоиммунной миопатии (IMNM). Клиническими особенностями IMNM являются стойкая проксимальная мышечная слабость и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.
Аторвастатин следует применять с осторожностью пациентам, предрасположенным к рабдомиолизу. Перед началом терапии статинами следует проводить анализ уровня креатинкиназы при наличии следующих факторов риска или заболеваний:
- нарушение функции почек,
- гипотиреоз,
- наследственные миопатии в личном или семейном анамнезе,
- мышечно-токсические осложнения, связанные с введением статина или фибрата в анамнезе,
- болезни печени и/или значительное потребление алкоголя в анамнезе,
- пожилые пациенты (> 70 лет).
При этом необходимо учитывать существование других предрасполагающих факторов для возникновения рабдомиолиза и обстоятельств, при которых может наблюдаться увеличение уровней кретинкиназы в плазме, таких как взаимодействие (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия») и конкретные группы пациентов, включая генетические субпопуляции. В таких ситуациях требуется тщательный анализ соотношения риск-польза, и должен быть обеспечен тщательный клинический мониторинг.
Если уровни креатинкиназы значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхним пределом нормы) до начала лечения, то не следует начинать терапию.
Риск рабдомиолиза повышается при применении аторвастатина совместно с некоторыми другими лекарственным средствам, которые увеличивают концентрацию аторвастатина в плазме крови, такими как сильные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итрако-назол, позаконазол и некоторые ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т. д.). Кроме того, риск миопатии повышается при одновременном использовании гемфиброзила и других фибратов, боцепревира, эритромицина, ниацина, эзетимиба, телапревира или комбинации типранавир/ритонавир. Если возможно, вместо этих следует рассматривать альтернативные лекарственные средства, не взаимодействующие с аторвастатином.
В случаях, когда совместное применение этих лекарственных средств вместе с аторвастатином неизбежно, необходимо учитывать пользу и риск и соотношение между ними. У пациентов, получающих лекарственные средства, увеличивающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, необходимо применять наименьшую необходимую максимальную дозу аторвастатина. Для сильных ингибиторов CYP3A4 необходимо дополнительно снизить первоначальную дозу аторвастатина и осуществлять клинический мониторинг пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).
Аторвастатин нельзя применять вместе с препаратами фузидиевой кислоты системного действия даже в течение 7 дней после прекращения терапии фузидиевой кислотой. Если системное введение фузидиевой кислоты является обязательным для пациентов, терапия статинами исключается на протяжении всего периода лечения.
Сообщалось о появлении рабдомиолиза у пациентов, принимающих фузидиевую кислоту и статины в комбинации (включая некоторые случаи с фатальным исходом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). Пациенты должны немедленно обратиться к врачу, если они заметили какие-либо признаки мышечной слабости, боль или нарушения чувствительности. Терапия статинами может возобновиться через 7 дней после последней дозы фузидиевой кислоты.
Если в исключительных случаях необходимо длительное системное введение фузидиевой кислоты, таких как, например, для лечения тяжелых инфекций совместное применение аторвастатина с фузидиновой кислотой рекомендуется рассматривать индивидуально и при тщательном медицинском мониторинге.
Лечение аторвастатином должно быть временно приостановлено у любого пациента с острым, серьезным состоянием, вызывающим миопатию или имеющимся фактором риска, предрасполагающим к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (например, острая инфекция, гипотония, серьезное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства и неконтролируемые судороги).
Эндокринная функция
Статины вмешиваются в синтез холестерина и теоретически могли бы нарушать синтез стероидов в надпочечниках и/или гонадах. Клинические исследования показали, что аторвастатин не вызывает изменений базальной концентрации кортизола в плазме или нарушений резерва в надпочечниках. Влияние статинов на мужскую фертильность не изучалось на достаточном количестве пациентов. Эффекты, если таковые имеются, на гипофизарногонадную ось у женщин в пременопаузе неизвестны. Следует проявлять осторожность, если статин применяется одновременно с лекарственными средствами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.
Токсическое влияние на ЦНС
У одной женской особи собаки, которую лечили в течение 3 месяцев дозой 120 мг/кг/день, наблюдалось кровоизлияние в мозг. У другой собаки, которая умерщвлялась после 11 недель эскалации доз до 280 мг/кг/день, наблюдались мозговое кровоизлияние и вакуолизация зрительного нерва. Доза 120 мг/кг приводила к примерно 16-кратной системной экспозиции по сравнению с площадью под кривой (AUC, 0-24 часа), полученной на основе максимальной дозы для человека 80 мг день. Единственная тоническая судорога наблюдалась у каждой из двух мужских особей собак (одна получала дозу 10 мг/кг/день и одна - 120 мг/кг/день) в двухлетнем исследовании. Никакие поражения ЦНС не наблюдались у мышей после хронического лечения до 2 лет дозами до 400 мг/кг/день или у крыс, получавших дозы до 100 мг/кг/день. Эти дозы составляли от 6 до 11-кратные (мышь) и от 8 до 16-кратные (крыса) по сравнению с AUC (0-24) на основе максимальной рекомендуемой дозы для человека 80 мг/день.
У собак, которые получали другие статины, наблюдали повреждения сосудов центральной нервной системы, характеризующиеся периваскулярными кровоизлияниями, отеком и инфильтрацией мононуклеарными клетками периваскулярных пространств. Препараты этого класса вызывали дегенерацию зрительного нерва (дегенерацию ретиногенных тканей) у клинически здоровых собак дозозависимым образом в дозе, которая создавала концентрации препарата в 30 раз выше, чем средний уровень лекарственного средства у людей, принимавших самые высокие рекомендованные дозы.
Определение уровня креатинкиназы
Креатинкиназу нельзя измерять после тяжелых физических нагрузок или воздействия других возможных факторов, вызывающих повышение уровня креатинкиназы, поскольку это затруднит интерпретацию показаний. Если значения креатинкиназы значительно увеличены (более чем в 5 раз по сравнению с верхним пределом нормы) перед началом лечения, то через 5-7 дней необходимо провести повторное испытание.
Мониторинг во время терапии
Пациентам следует незамедлительно сообщать о боли, судорогах или слабости скелетных мышц, особенно если они связаны с общим недомоганием или лихорадкой.
- Если такие симптомы возникают во время лечения аторвастатином, то следует измерять активность креатинкиназы. Если уровень креатинкиназы значительно повышен (более чем в 5 раз по сравнению с верхним пределом нормы), то терапия должна быть прекращена.
- В случае постоянных и тяжелых мышечных симптомов терапия должна быть прекращена, даже если значения креатинкиназы не будут значительно повышены (в 5 раз и менее по сравнению с верхним пределом нормы).
- Когда симптомы устранены, а уровни креатинкиназы вернулись к нормальным значениям, после проведения тщательного мониторинга можно рассмотреть повторное начало лечения аторвастатином в самой низкой дозе или другой режим приема статинов.
- Лечение аторвастатином должно быть прекращено, если в сыворотке крови присутствуют клинически значимые уровни креатинкиназы (более чем в 10 раз по сравнению с верхним пределом нормы) или если диагностировано или подозревается развитие рабдомиолиза.
Интерстициальные заболевания легких
При лечении некоторыми статинами в редких случаях при длительной терапии сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких. Жалобы, которые могут возникнуть у пациентов: одышка, непродуктивный кашель и общие расстройства здоровья (усталость, потеря веса и лихорадка). Если возникает подозрение,
Лечение Аторвастатином может привести к повышению активности «печеночных» ферментов в сыворотке. Это повышение, как правило, небольшое и не имеет клинического значения; однако рекомендуется определить активность «печеночных» ферментов в сыворотке крови до начала лечения, а затем регулярно контролировать их активность в ходе лечения. Если отмечается более чем трехкратное повышение активности АСТ и/или АЛТ по сравнению с верх-ней границей нормального диапазона, то лечение Аторвастатином следует пре-кратить.
Исследование SPARCL (профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровня холестерина) показало, что при ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов, не страдающих ИБС, в последнее время перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) и начавших терапию аторвастатином с дозы 80 мг, наблюдалась более высокая частота геморрагических инсультов по сравнению с группой плацебо.
Повышенный риск был особенно выражен у пациентов, имеющих в анамнезе геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт. Для пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом соотношение риск-польза для дозы аторвастатина 80 мг является неопределенным, а потенциальный риск развития геморрагического инсульт следует тщательно оценить до начала лечения.
Лечение Аторвастатином может вызвать миалгию, миозит и миопатию, которые могут привести к рабдомиолизу, потенциально опасному для жизни состоянию, которое характеризуется повышением уровня креатинкиназы в сыворотке (> 10 кратного превышения верхнего предела нормы), миоглобинемией и миоглобинурией с возможным развитием почечной недостаточности. В очень редких случаях во время или после лечения некоторыми статинами сообщалось о развитии некротизирующей аутоиммунной миопатии (IMNM). Клиническими особенностями IMNM являются стойкая проксимальная мышечная слабость и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.
Аторвастатин следует применять с осторожностью пациентам, предрасположенным к рабдомиолизу. Перед началом терапии статинами следует проводить анализ уровня креатинкиназы при наличии следующих факторов риска или заболеваний:
- нарушение функции почек,
- гипотиреоз,
- наследственные миопатии в личном или семейном анамнезе,
- мышечно-токсические осложнения, связанные с введением статина или фибрата в анамнезе,
- болезни печени и/или значительное потребление алкоголя в анамнезе,
- пожилые пациенты (> 70 лет).
При этом необходимо учитывать существование других предрасполагающих факторов для возникновения рабдомиолиза и обстоятельств, при которых может наблюдаться увеличение уровней кретинкиназы в плазме, таких как взаимодействие (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия») и конкретные группы пациентов, включая генетические субпопуляции. В таких ситуациях требуется тщательный анализ соотношения риск-польза, и должен быть обеспечен тщательный клинический мониторинг.
Если уровни креатинкиназы значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхним пределом нормы) до начала лечения, то не следует начинать терапию.
Риск рабдомиолиза повышается при применении аторвастатина совместно с некоторыми другими лекарственным средствам, которые увеличивают концентрацию аторвастатина в плазме крови, такими как сильные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итрако-назол, позаконазол и некоторые ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т. д.). Кроме того, риск миопатии повышается при одновременном использовании гемфиброзила и других фибратов, боцепревира, эритромицина, ниацина, эзетимиба, телапревира или комбинации типранавир/ритонавир. Если возможно, вместо этих следует рассматривать альтернативные лекарственные средства, не взаимодействующие с аторвастатином.
В случаях, когда совместное применение этих лекарственных средств вместе с аторвастатином неизбежно, необходимо учитывать пользу и риск и соотношение между ними. У пациентов, получающих лекарственные средства, увеличивающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, необходимо применять наименьшую необходимую максимальную дозу аторвастатина. Для сильных ингибиторов CYP3A4 необходимо дополнительно снизить первоначальную дозу аторвастатина и осуществлять клинический мониторинг пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).
Аторвастатин нельзя применять вместе с препаратами фузидиевой кислоты системного действия даже в течение 7 дней после прекращения терапии фузидиевой кислотой. Если системное введение фузидиевой кислоты является обязательным для пациентов, терапия статинами исключается на протяжении всего периода лечения.
Сообщалось о появлении рабдомиолиза у пациентов, принимающих фузидиевую кислоту и статины в комбинации (включая некоторые случаи с фатальным исходом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). Пациенты должны немедленно обратиться к врачу, если они заметили какие-либо признаки мышечной слабости, боль или нарушения чувствительности. Терапия статинами может возобновиться через 7 дней после последней дозы фузидиевой кислоты.
Если в исключительных случаях необходимо длительное системное введение фузидиевой кислоты, таких как, например, для лечения тяжелых инфекций совместное применение аторвастатина с фузидиновой кислотой рекомендуется рассматривать индивидуально и при тщательном медицинском мониторинге.
Лечение аторвастатином должно быть временно приостановлено у любого пациента с острым, серьезным состоянием, вызывающим миопатию или имеющимся фактором риска, предрасполагающим к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (например, острая инфекция, гипотония, серьезное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства и неконтролируемые судороги).
Эндокринная функция
Статины вмешиваются в синтез холестерина и теоретически могли бы нарушать синтез стероидов в надпочечниках и/или гонадах. Клинические исследования показали, что аторвастатин не вызывает изменений базальной концентрации кортизола в плазме или нарушений резерва в надпочечниках. Влияние статинов на мужскую фертильность не изучалось на достаточном количестве пациентов. Эффекты, если таковые имеются, на гипофизарногонадную ось у женщин в пременопаузе неизвестны. Следует проявлять осторожность, если статин применяется одновременно с лекарственными средствами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.
Токсическое влияние на ЦНС
У одной женской особи собаки, которую лечили в течение 3 месяцев дозой 120 мг/кг/день, наблюдалось кровоизлияние в мозг. У другой собаки, которая умерщвлялась после 11 недель эскалации доз до 280 мг/кг/день, наблюдались мозговое кровоизлияние и вакуолизация зрительного нерва. Доза 120 мг/кг приводила к примерно 16-кратной системной экспозиции по сравнению с площадью под кривой (AUC, 0-24 часа), полученной на основе максимальной дозы для человека 80 мг день. Единственная тоническая судорога наблюдалась у каждой из двух мужских особей собак (одна получала дозу 10 мг/кг/день и одна - 120 мг/кг/день) в двухлетнем исследовании. Никакие поражения ЦНС не наблюдались у мышей после хронического лечения до 2 лет дозами до 400 мг/кг/день или у крыс, получавших дозы до 100 мг/кг/день. Эти дозы составляли от 6 до 11-кратные (мышь) и от 8 до 16-кратные (крыса) по сравнению с AUC (0-24) на основе максимальной рекомендуемой дозы для человека 80 мг/день.
У собак, которые получали другие статины, наблюдали повреждения сосудов центральной нервной системы, характеризующиеся периваскулярными кровоизлияниями, отеком и инфильтрацией мононуклеарными клетками периваскулярных пространств. Препараты этого класса вызывали дегенерацию зрительного нерва (дегенерацию ретиногенных тканей) у клинически здоровых собак дозозависимым образом в дозе, которая создавала концентрации препарата в 30 раз выше, чем средний уровень лекарственного средства у людей, принимавших самые высокие рекомендованные дозы.
Определение уровня креатинкиназы
Креатинкиназу нельзя измерять после тяжелых физических нагрузок или воздействия других возможных факторов, вызывающих повышение уровня креатинкиназы, поскольку это затруднит интерпретацию показаний. Если значения креатинкиназы значительно увеличены (более чем в 5 раз по сравнению с верхним пределом нормы) перед началом лечения, то через 5-7 дней необходимо провести повторное испытание.
Мониторинг во время терапии
Пациентам следует незамедлительно сообщать о боли, судорогах или слабости скелетных мышц, особенно если они связаны с общим недомоганием или лихорадкой.
- Если такие симптомы возникают во время лечения аторвастатином, то следует измерять активность креатинкиназы. Если уровень креатинкиназы значительно повышен (более чем в 5 раз по сравнению с верхним пределом нормы), то терапия должна быть прекращена.
- В случае постоянных и тяжелых мышечных симптомов терапия должна быть прекращена, даже если значения креатинкиназы не будут значительно повышены (в 5 раз и менее по сравнению с верхним пределом нормы).
- Когда симптомы устранены, а уровни креатинкиназы вернулись к нормальным значениям, после проведения тщательного мониторинга можно рассмотреть повторное начало лечения аторвастатином в самой низкой дозе или другой режим приема статинов.
- Лечение аторвастатином должно быть прекращено, если в сыворотке крови присутствуют клинически значимые уровни креатинкиназы (более чем в 10 раз по сравнению с верхним пределом нормы) или если диагностировано или подозревается развитие рабдомиолиза.
Интерстициальные заболевания легких
При лечении некоторыми статинами в редких случаях при длительной терапии сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких. Жалобы, которые могут возникнуть у пациентов: одышка, непродуктивный кашель и общие расстройства здоровья (усталость, потеря веса и лихорадка). Если возникает подозрение,