Состав
Одна таблетка содержит:
активное вещество - 436,8 мг моксифлоксацина гидрохлорид, что эквивалентно 400,0 мг моксифлоксацину основанию.
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, оксид железа красный (Е172), гипромеллоза (15 cP), макрогол 4000, диоксид титана (Е171).
активное вещество - 436,8 мг моксифлоксацина гидрохлорид, что эквивалентно 400,0 мг моксифлоксацину основанию.
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, оксид железа красный (Е172), гипромеллоза (15 cP), макрогол 4000, диоксид титана (Е171).
Описание
Красные матовые продолговатые выпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с маркировкой «BAYER» на одной стороне и «М400» на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Противомикробные препараты для системного применения. Фторхинолоны.
Код АТС: J01MA14
Код АТС: J01MA14
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Моксифлоксацин имеет активность in vitro против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных организмов.
Бактерицидное действие лекарственного средства обусловлено ингибированием обоих типов топоизомеразы II (ДНК-гиразы и топоизомеразы IV) - важных ферментов, контролирующих репликацию, транскрипцию и репарацию ДНК микробной клетки.
Установлено, что С8-метокси-группа в структуре моксифлоксацина повышает активность против грамположительных микроорганизмов и способствует снижению развития мутантов селекции резистентных грамположительных бактерий по сравнению с С8-Н-группой. Наличие азабициклоструктуры в положении С-7 в структуре предотвращает активный эффлюкс, связанный с генами NorА или pmrА, наблюдаемый у определенных грамположительных бактерий.
Фармакодинамические исследования продемонстрировали концентрационнозависимую бактерицидную активность. Минимальные бактерицидные концентрации лекарственного средства в целом близки к минимальным ингибирующим концентрациям.
Влияние на кишечную микрофлору человека
В исследованиях, проведенных на добровольцах, отмечались следующие изменения кишечной микрофлоры после перорального приема моксифлоксацина: снижение концентраций Escherichia coli, Bacillus spp., Enterococcus spp., Klebsiella spp., а также анаэробов Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium spp. и Peptostreptococcus spp.. Для Bacteroides fragilis наблюдалось увеличение концентрации. Эти изменения были обратимыми в течение двух недель.
Механизм резистентности
Механизмы, приводящие к развитию устойчивости к пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, макролидам и тетрациклинам не нарушают антибактериальную активность моксифлоксацина. Другие механизмы резистентности, такие как барьеры проникновения (для Pseudomonas aeruginosa) и механизмы оттока, могут влиять на чувствительность к моксифлоксацину.
В исследованиях in vitro показано, что резистентность к моксифлоксацину развивается медленно путем множественных мутаций в обоих типах топоизомеразы II, ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Моксифлоксацин является слабым субстратом для механизмов активного оттока в грамположительных микроорганизмах.
Отмечаются случаи перекрестной устойчивости к хинолонам. Тем не менее, некоторые устойчивые к другим хинолонам грамположительные и анаэробные микроорганизмы сохраняют чувствительность к моксифлоксацину.
Пределы чувствительности
EUCAST (European Committee on antimicrobial Susceptibility Test / Европейский комитет по тестированию противомикробной чувствительности) пределы клинических МИК для моксифлоксацина (01.01.2012):
Микробиологическая чувствительность
Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим при тестировании чувствительности штамма желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций.
В случае, когда местное доминирование резистентности оказывается настолько сильным, что влияние определенного лекарственного средства, по меньшей мере, на некоторые виды инфекционных возбудителей остается под вопросом, следует обращаться за консультацией к эксперту по вопросам антибиотикорезистентности.
Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность
При пероральном приеме моксифлоксацин всасывается быстро и почти полностью. Абсолютная биодоступность составляет около 91%.
Фармакокинетика моксифлоксацина при приеме в дозе от 50 до 800 мг однократно, а также по 600 мг/сутки в течение 10 дней является линейной. После однократного приема 400 мг моксифлоксацина максимальная концентрация (Сmax) в крови достигается в течение 0.5-4 часов и составляет 3.1 мг/л. Максимальная и минимальная концентрации в плазме в равновесном состоянии (400 мг однократно ежедневно) были 3.2 и 0.6 мг/л, соответственно. В равновесном состоянии воздействие лекарственного средства в пределах интервала дозирования примерно на 30% выше, чем после первой дозы.
Распределение
Моксифлоксацин очень быстро распределяется во внесосудистом русле; после приема 400 мг соотношение площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет 35 мг ч/л. Равновесный объем распределения (Vss) моксифлоксацина приблизительно 2 л/кг. В исследованиях in vitro и ex vivo связывание моксифлоксацина с белками составило примерно 40-42% независимо от концентрации лекарственного средства. Моксифлоксацин в основном связывается с альбуминами плазмы.
После перорального приема однократной дозы моксифлоксацина 400 мг наблюдали следующие максимальные концентрации (среднее геометрическое):
* внутривенное однократное введение 400 мг
1 данные через 10 часов после применения
2 концентрация несвязанного лекарственного средства
3 концентрация через 3-36 часов
4 в конце инфузииМетаболизм
После прохождения 2-ой фазы биотрансформации моксифлоксацин выводится из организма почками и желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) как в неизмененном виде, так и в виде неактивных сульфосоединений (M1) и глюкуронидов (М2). Данные метаболиты применимы только по отношению к организму людей и не обладают антимикробной активностью.
Во время исследований in vitro и клинических исследований фазы I не наблюдалось метаболических фармакокинетических взаимодействий с другими лекарственными средствами, подвергающимися I фазе биотрансформации при участии ферментов системы цитохрома Р450. Признаки окислительного метаболизма отсутствуют.
Выведение
Период полувыведения моксифлоксацина составляет примерно 12 часов. Средний общий клиренс после приема в дозе 400 мг составляет от 179 до 246 мл/мин. Почечный клиренс составляет примерно 24-53 мл/мин, что предполагает частичную канальцевую реабсорбцию лекарственного средства в почках.
После приема дозы 400 мг выведение с мочой (около 19% - лекарственное средство в неизмененном виде, около 2,5% - M1 и около 14% - М2) и калом (около 25% - лекарственное средство в неизмененном виде, около 36% - M1 и отсутствие вывода в виде М2) в целом составило около 96%.
Сочетанное применение моксифлоксацина с ранитидином и пробенецидом не влияет на почечный клиренс лекарственного средства.
Фармакокинетика у различных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста и пациенты с низкой массой тела
У здоровых добровольцев с низкой массой тела (в частности, у женщин) и у здоровых добровольцев пожилого возраста наблюдалась более высокая концентрация лекарственного средства в плазме крови.
Почечная недостаточность
У пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина >20 мл/мин/1,73 кв.м) не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина. При снижении функции почек концентрация М2 метаболита (глюкуронида) возрастает в 2,5 раза (с клиренсом креатинина <30 мл/мин/1,73 кв.м).
Нарушение функции печени
Исследования фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью (класс А, В по классификации Child-Pugh) не позволяют сделать окончательные выводы об изменениях по сравнению со здоровыми добровольцами. Нарушение функции печени было связано с большей концентрацией M1 в плазме крови, в то время как концентрация активного вещества лекарственного средства была сравнима с концентрацией у здоровых добровольцев. Нет достаточного опыта клинического применения у пациентов с нарушениями функций печени.
Доклинические данные по безопасности
У мышей и обезьян наблюдалось воздействие на кроветворную систему (незначительное уменьшение количества эритроцитов и тромбоцитов). Как и для других фторхинолонов, гепатотоксичность (повышение активности печеночных ферментов и вакуольная дегенерация) наблюдалась у мышей, обезьян и собак. У обезьян отмечалось токсическое поражение ЦНС (судороги). Данные эффекты проявлялись только после введения высоких доз моксифлоксацина или после длительного применения.
В исследованиях генотоксичности in vitro было показано, что моксифлоксацин, как и другие хинолоны, проявляет мутагенную активность, как на бактериальных клетках, так и на клетках млекопитающих. Так как эти эффекты можно объяснить взаимодействием с гиразой в бактериальной клетке и - при более высоких концентрациях - с топоизомеразой II в клетках млекопитающих, можно установить пороговую концентрацию для генотоксичности. В исследованиях in vivo, никаких признаков генотоксичности обнаружено не было, несмотря на то, что использовались очень высокие дозы моксифлоксацина. Таким образом, обеспечивается достаточный запас в терапевтической дозе для человека. Моксифлоксацин не оказывал канцерогенного эффекта в ходе проведенного на крысах исследования воздействия, способствующего росту опухоли.
Многие хинолоны фотореактивны и могут индуцировать фототоксический, фотомутагенный и фотокарциногенный эффекты. В то же время, в комплексной программе исследований in vitro и in vivo было доказано, что моксифлоксацин не обладает фототоксическими и фотокарциногенными свойствами. При тех же условиях другие хинолоны индуцируют указанные эффекты.
В высоких концентрациях, моксифлоксацин подавляет быстрый компонент калиевого тока задержанного выпрямления и может вызывать удлинение интервала QT. В токсикологических исследованиях, проведенных на собаках, применение внутрь доз ≥ 90 мг/кг, приводящих к плазменным концентрациям ≥ 16 мг/л, вызывало удлинение интервала QT, но других изменений, в частности появления аритмий, не наблюдалось. Только после внутривенного введения очень высоких кумулятивных доз, превышающих терапевтическую дозу у человека в 50 раз (> 300 мк/кг), приводящих к плазменным концентрациям ≥ 200 мг/л (более чем 40-кратное превышение терапевтического уровня), наблюдались обратимые вентрикулярные аритмии без летального исхода.
Как известно, хинолоны вызывают повреждения в хряще основных диартродиальных суставов у неполовозрелых животных. Минимальная доза моксифлоксацина для приема внутрь, вызывающая хондротоксичность у неполовозрелых собак, в четыре раза превышала максимально рекомендованную терапевтическую дозу в 400 мг.
В исследованиях токсичности на крысах и обезьянах (прием достигал шести месяцев) не было обнаружено никаких признаков окулотоксичности. У собак высокие пероральные дозы (≥ 60 мг/кг) приводили к плазменным концентрациям ≥ 20 мг/л, вызывая изменения в электроретинограмме и в отдельных случаях атрофию сетчатки.
При изучении влияния моксифлоксацина на репродуктивную функцию у крыс, кроликов и обезьян получены данные о возможности проникновения моксифлоксацина через плаценту. Исследования, проводимые на крысах (при применении моксифлоксацина внутрь и в/в) и обезьянах (при применении моксифлоксацина внутрь), не выявили тератогенного действия моксифлоксацина и его влияния на фертильность.
Небольшое увеличение частоты развития позвоночной или реберной мальформации наблюдалось у плодов кроликов, но только при дозе (20 мг/кг в/в), что связано с сильным токсическим действием на организм матери.
Выявлено увеличение числа выкидышей у обезьян и кроликов при применении моксифлоксацина в терапевтической дозе.
У крыс наблюдалось уменьшение веса плодов, небольшое увеличение длительности периода беременности, увеличение числа выкидышей и спонтанной активности потомства обоих полов при применении моксифлоксацина, доза которого в 63 раза превышала рекомендованную.
Механизм действия
Моксифлоксацин имеет активность in vitro против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных организмов.
Бактерицидное действие лекарственного средства обусловлено ингибированием обоих типов топоизомеразы II (ДНК-гиразы и топоизомеразы IV) - важных ферментов, контролирующих репликацию, транскрипцию и репарацию ДНК микробной клетки.
Установлено, что С8-метокси-группа в структуре моксифлоксацина повышает активность против грамположительных микроорганизмов и способствует снижению развития мутантов селекции резистентных грамположительных бактерий по сравнению с С8-Н-группой. Наличие азабициклоструктуры в положении С-7 в структуре предотвращает активный эффлюкс, связанный с генами NorА или pmrА, наблюдаемый у определенных грамположительных бактерий.
Фармакодинамические исследования продемонстрировали концентрационнозависимую бактерицидную активность. Минимальные бактерицидные концентрации лекарственного средства в целом близки к минимальным ингибирующим концентрациям.
Влияние на кишечную микрофлору человека
В исследованиях, проведенных на добровольцах, отмечались следующие изменения кишечной микрофлоры после перорального приема моксифлоксацина: снижение концентраций Escherichia coli, Bacillus spp., Enterococcus spp., Klebsiella spp., а также анаэробов Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium spp. и Peptostreptococcus spp.. Для Bacteroides fragilis наблюдалось увеличение концентрации. Эти изменения были обратимыми в течение двух недель.
Механизм резистентности
Механизмы, приводящие к развитию устойчивости к пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, макролидам и тетрациклинам не нарушают антибактериальную активность моксифлоксацина. Другие механизмы резистентности, такие как барьеры проникновения (для Pseudomonas aeruginosa) и механизмы оттока, могут влиять на чувствительность к моксифлоксацину.
В исследованиях in vitro показано, что резистентность к моксифлоксацину развивается медленно путем множественных мутаций в обоих типах топоизомеразы II, ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Моксифлоксацин является слабым субстратом для механизмов активного оттока в грамположительных микроорганизмах.
Отмечаются случаи перекрестной устойчивости к хинолонам. Тем не менее, некоторые устойчивые к другим хинолонам грамположительные и анаэробные микроорганизмы сохраняют чувствительность к моксифлоксацину.
Пределы чувствительности
EUCAST (European Committee on antimicrobial Susceptibility Test / Европейский комитет по тестированию противомикробной чувствительности) пределы клинических МИК для моксифлоксацина (01.01.2012):
Микроорганизм | Чувствительный | Резистентный |
Staphylococcus spp. |
≤ 0,5 мг/л ≥ 24 мм |
> 1 мг/л < 21 мм |
S. pneumoniae |
≤ 0,5 мг/л ≥ 22 мм |
> 0,5 мг/л < 22 мм |
Streptococcus Группы А, В, C, G |
≤ 0,5 мг/л ≥ 18 мм |
> 1 мг/л < 15 мм |
H. influenzae |
≤ 0,5 мг/л ≥ 25 мм |
> 0,5 мг/л < 25 мм |
M. catarrhalis |
≤ 0,5 мг/л ≥ 23 мм |
> 0,5 мг/л < 23 мм |
Enterobacteriaceae |
≤ 0,5 мг/л ≥ 20 мм |
> 1 мг/л < 17 мм |
Пределы, не относящиеся к видам* | ≤ 0,5 мг/л | > 1 мг/л |
* Пределы, не относящиеся к видам, в основном определялись на основании фармакокинетических/фармакодинамических данных, и они являются независимыми от распределения МИК отдельных видов. Они используются только для видов, для которых не указаны специфичные пределы и не используются в отношении видов, для которых еще следует определить критерии интерпретации. |
Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим при тестировании чувствительности штамма желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций.
В случае, когда местное доминирование резистентности оказывается настолько сильным, что влияние определенного лекарственного средства, по меньшей мере, на некоторые виды инфекционных возбудителей остается под вопросом, следует обращаться за консультацией к эксперту по вопросам антибиотикорезистентности.
Виды, обычно чувствительные |
Аэробные грамм-положительные микроорганизмы Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus* (метициллин-резистентный) Streptococcus agalactiae (Группа В) Группа Streptococcus milleri* (S.anginosus, S.constellatus и S.intermedius) Streptococcus pneumonia* Streptococcus pyogenes* (Группа A) Группа Streptococcus viridans (S.viridans, S. mutans, S.mitis, S.sanguinis, S.salivaris, S.thermophilus) |
Аэробные грамм-отрицательные микроорганизмы Acinetobacter baumanii Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Legionella pneumophila Moraxella (Branhamella) catarrhalis* |
Анаэробные микроорганизмы Fusobacterium spp. Prevotella spp. |
“Другие” микроорганизмы Chlamydophila (Chlamydia) pneumonia Chlamydia trachomatis* Coxiella burnetii Mycoplasma genitalum Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* |
Виды, для которых актуальна проблема приобретенной резистентности |
Аэробные грамм-положительные микроорганизмы Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus (метициллин-резистентный)+ |
Аэробные грамм-отрицательные микроорганизмы Enterobacter cloacae* Escherichia coli*# Klebsiella pneumonia*# Klebsiella oxytoca Neisseria gonorrhoea*+ Proteus mirabilis* |
Анаэробные микроорганизмы Bacter aides fragilis* Peptostreptococcus spp.* |
По своей природе резистентные микроорганизмы |
Аэробные грамм-отрицательные микроорганизмы Pseudomonas aeruginosa |
* Чувствительность к моксифлоксацину подтверждена клиническими данными. # РСБЛ-продуцирующие штаммы часто имеют резистентость к фторхинолонам. + резистентность к моксифлоксацину составляет более 50% . |
Всасывание и биодоступность
При пероральном приеме моксифлоксацин всасывается быстро и почти полностью. Абсолютная биодоступность составляет около 91%.
Фармакокинетика моксифлоксацина при приеме в дозе от 50 до 800 мг однократно, а также по 600 мг/сутки в течение 10 дней является линейной. После однократного приема 400 мг моксифлоксацина максимальная концентрация (Сmax) в крови достигается в течение 0.5-4 часов и составляет 3.1 мг/л. Максимальная и минимальная концентрации в плазме в равновесном состоянии (400 мг однократно ежедневно) были 3.2 и 0.6 мг/л, соответственно. В равновесном состоянии воздействие лекарственного средства в пределах интервала дозирования примерно на 30% выше, чем после первой дозы.
Распределение
Моксифлоксацин очень быстро распределяется во внесосудистом русле; после приема 400 мг соотношение площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет 35 мг ч/л. Равновесный объем распределения (Vss) моксифлоксацина приблизительно 2 л/кг. В исследованиях in vitro и ex vivo связывание моксифлоксацина с белками составило примерно 40-42% независимо от концентрации лекарственного средства. Моксифлоксацин в основном связывается с альбуминами плазмы.
После перорального приема однократной дозы моксифлоксацина 400 мг наблюдали следующие максимальные концентрации (среднее геометрическое):
Ткани | Концентрация | Уровень в плазме крови |
Плазма | 3.1 мг/л | - |
Слюна | 3.6 мг/л | 0.75 -1.3 |
Жидкость кожного волдыря | 1.61 мг/л | 1.71 |
Слизистая бронхов | 5.4 мг/кг | 1.7-2.1 |
Альвеолярные макрофаги | 56.7 мг/кг | 18.6-70.0 |
Жидкость эпителиальной выстилки | 20.7 мг/л | 5-7 |
Верхнечелюстной синус | 7.5 мг/кг | 2.0 |
Этмоидный синус | 8.2 мг/кг | 2.1 |
Носовые полипы | 9.1 мг/кг | 2.6 |
Интерстициальная жидкость | 1.02 мг/л | 0.8- 1.42,3 |
Женские половые органы* | 10.24 мг/кг | 1.724 |
1 данные через 10 часов после применения
2 концентрация несвязанного лекарственного средства
3 концентрация через 3-36 часов
4 в конце инфузии
После прохождения 2-ой фазы биотрансформации моксифлоксацин выводится из организма почками и желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) как в неизмененном виде, так и в виде неактивных сульфосоединений (M1) и глюкуронидов (М2). Данные метаболиты применимы только по отношению к организму людей и не обладают антимикробной активностью.
Во время исследований in vitro и клинических исследований фазы I не наблюдалось метаболических фармакокинетических взаимодействий с другими лекарственными средствами, подвергающимися I фазе биотрансформации при участии ферментов системы цитохрома Р450. Признаки окислительного метаболизма отсутствуют.
Выведение
Период полувыведения моксифлоксацина составляет примерно 12 часов. Средний общий клиренс после приема в дозе 400 мг составляет от 179 до 246 мл/мин. Почечный клиренс составляет примерно 24-53 мл/мин, что предполагает частичную канальцевую реабсорбцию лекарственного средства в почках.
После приема дозы 400 мг выведение с мочой (около 19% - лекарственное средство в неизмененном виде, около 2,5% - M1 и около 14% - М2) и калом (около 25% - лекарственное средство в неизмененном виде, около 36% - M1 и отсутствие вывода в виде М2) в целом составило около 96%.
Сочетанное применение моксифлоксацина с ранитидином и пробенецидом не влияет на почечный клиренс лекарственного средства.
Фармакокинетика у различных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста и пациенты с низкой массой тела
У здоровых добровольцев с низкой массой тела (в частности, у женщин) и у здоровых добровольцев пожилого возраста наблюдалась более высокая концентрация лекарственного средства в плазме крови.
Почечная недостаточность
У пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина >20 мл/мин/1,73 кв.м) не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина. При снижении функции почек концентрация М2 метаболита (глюкуронида) возрастает в 2,5 раза (с клиренсом креатинина <30 мл/мин/1,73 кв.м).
Нарушение функции печени
Исследования фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью (класс А, В по классификации Child-Pugh) не позволяют сделать окончательные выводы об изменениях по сравнению со здоровыми добровольцами. Нарушение функции печени было связано с большей концентрацией M1 в плазме крови, в то время как концентрация активного вещества лекарственного средства была сравнима с концентрацией у здоровых добровольцев. Нет достаточного опыта клинического применения у пациентов с нарушениями функций печени.
Доклинические данные по безопасности
У мышей и обезьян наблюдалось воздействие на кроветворную систему (незначительное уменьшение количества эритроцитов и тромбоцитов). Как и для других фторхинолонов, гепатотоксичность (повышение активности печеночных ферментов и вакуольная дегенерация) наблюдалась у мышей, обезьян и собак. У обезьян отмечалось токсическое поражение ЦНС (судороги). Данные эффекты проявлялись только после введения высоких доз моксифлоксацина или после длительного применения.
В исследованиях генотоксичности in vitro было показано, что моксифлоксацин, как и другие хинолоны, проявляет мутагенную активность, как на бактериальных клетках, так и на клетках млекопитающих. Так как эти эффекты можно объяснить взаимодействием с гиразой в бактериальной клетке и - при более высоких концентрациях - с топоизомеразой II в клетках млекопитающих, можно установить пороговую концентрацию для генотоксичности. В исследованиях in vivo, никаких признаков генотоксичности обнаружено не было, несмотря на то, что использовались очень высокие дозы моксифлоксацина. Таким образом, обеспечивается достаточный запас в терапевтической дозе для человека. Моксифлоксацин не оказывал канцерогенного эффекта в ходе проведенного на крысах исследования воздействия, способствующего росту опухоли.
Многие хинолоны фотореактивны и могут индуцировать фототоксический, фотомутагенный и фотокарциногенный эффекты. В то же время, в комплексной программе исследований in vitro и in vivo было доказано, что моксифлоксацин не обладает фототоксическими и фотокарциногенными свойствами. При тех же условиях другие хинолоны индуцируют указанные эффекты.
В высоких концентрациях, моксифлоксацин подавляет быстрый компонент калиевого тока задержанного выпрямления и может вызывать удлинение интервала QT. В токсикологических исследованиях, проведенных на собаках, применение внутрь доз ≥ 90 мг/кг, приводящих к плазменным концентрациям ≥ 16 мг/л, вызывало удлинение интервала QT, но других изменений, в частности появления аритмий, не наблюдалось. Только после внутривенного введения очень высоких кумулятивных доз, превышающих терапевтическую дозу у человека в 50 раз (> 300 мк/кг), приводящих к плазменным концентрациям ≥ 200 мг/л (более чем 40-кратное превышение терапевтического уровня), наблюдались обратимые вентрикулярные аритмии без летального исхода.
Как известно, хинолоны вызывают повреждения в хряще основных диартродиальных суставов у неполовозрелых животных. Минимальная доза моксифлоксацина для приема внутрь, вызывающая хондротоксичность у неполовозрелых собак, в четыре раза превышала максимально рекомендованную терапевтическую дозу в 400 мг.
В исследованиях токсичности на крысах и обезьянах (прием достигал шести месяцев) не было обнаружено никаких признаков окулотоксичности. У собак высокие пероральные дозы (≥ 60 мг/кг) приводили к плазменным концентрациям ≥ 20 мг/л, вызывая изменения в электроретинограмме и в отдельных случаях атрофию сетчатки.
При изучении влияния моксифлоксацина на репродуктивную функцию у крыс, кроликов и обезьян получены данные о возможности проникновения моксифлоксацина через плаценту. Исследования, проводимые на крысах (при применении моксифлоксацина внутрь и в/в) и обезьянах (при применении моксифлоксацина внутрь), не выявили тератогенного действия моксифлоксацина и его влияния на фертильность.
Небольшое увеличение частоты развития позвоночной или реберной мальформации наблюдалось у плодов кроликов, но только при дозе (20 мг/кг в/в), что связано с сильным токсическим действием на организм матери.
Выявлено увеличение числа выкидышей у обезьян и кроликов при применении моксифлоксацина в терапевтической дозе.
У крыс наблюдалось уменьшение веса плодов, небольшое увеличение длительности периода беременности, увеличение числа выкидышей и спонтанной активности потомства обоих полов при применении моксифлоксацина, доза которого в 63 раза превышала рекомендованную.
Показания к применению
Авелокс 400 мг в таблетках, покрытых оболочкой, следует применять для лечения следующих бактериальных инфекций у пациентов старше 18 лет, вызванных чувствительными к моксифлоксацину микроорганизмами. Моксифлоксацин следует использовать, если антимикробные лекарственные средства, рекомендуемые официальными стандартами (протоколами) лечения, не могут быть применены или оказались неэффективными:
- острый бактериальный синусит (при подтвержденном диагнозе),
- обострение хронического бронхита (при подтвержденном диагнозе),
- внебольничная пневмония, исключая пневмонию тяжелой степени тяжести
- неосложненные (от легкой до средней степени тяжести) воспалительные заболевания органов малого таза (в т.ч. сальпингиты и эндометриты), не ассоциированные с тубоовариальным или тазовым абсцессом.
Авелокс 400 мг в таблетках, покрытых оболочкой, не рекомендуется для монотерапии воспалительных заболеваний органов малого таза легкой и умеренной степени тяжести в связи с увеличением устойчивости гонококков к моксифлоксацину; рекомендуется сочетание с другим соответствующим антибиотиком (например, из группы цефалоспоринов), если устойчивость гонококков к моксифлоксацину не исключается.
Авелокс 400 мг в таблетках, покрытых оболочкой, может также использоваться для завершения курса терапии у пациентов с улучшением состояния во время первоначального лечения Авелокс раствором для внутривенных инфузий при следующих показаниях:
- внебольничная пневмония;
- осложненные инфекции кожи и мягких тканей.
Авелокс 400 мг в таблетках, покрытых оболочкой, не должен использоваться в качестве первоначальной терапии для любого типа инфекции кожи и мягких тканей или тяжелой степени тяжести внебольничной пневмонии.
Необходимо учитывать официальные рекомендации по надлежащему использованию антибактериальных лекарственных средств.
- острый бактериальный синусит (при подтвержденном диагнозе),
- обострение хронического бронхита (при подтвержденном диагнозе),
- внебольничная пневмония, исключая пневмонию тяжелой степени тяжести
- неосложненные (от легкой до средней степени тяжести) воспалительные заболевания органов малого таза (в т.ч. сальпингиты и эндометриты), не ассоциированные с тубоовариальным или тазовым абсцессом.
Авелокс 400 мг в таблетках, покрытых оболочкой, не рекомендуется для монотерапии воспалительных заболеваний органов малого таза легкой и умеренной степени тяжести в связи с увеличением устойчивости гонококков к моксифлоксацину; рекомендуется сочетание с другим соответствующим антибиотиком (например, из группы цефалоспоринов), если устойчивость гонококков к моксифлоксацину не исключается.
Авелокс 400 мг в таблетках, покрытых оболочкой, может также использоваться для завершения курса терапии у пациентов с улучшением состояния во время первоначального лечения Авелокс раствором для внутривенных инфузий при следующих показаниях:
- внебольничная пневмония;
- осложненные инфекции кожи и мягких тканей.
Авелокс 400 мг в таблетках, покрытых оболочкой, не должен использоваться в качестве первоначальной терапии для любого типа инфекции кожи и мягких тканей или тяжелой степени тяжести внебольничной пневмонии.
Необходимо учитывать официальные рекомендации по надлежащему использованию антибактериальных лекарственных средств.
Способ применения и дозы
Взрослые
Рекомендуемый режим дозирования Авелокса - 400 мг 1 раз в день (1 таблетка).
Почечная/печеночная недостаточность
У пациентов с нарушением функции почек, а также у пациентов, находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, изменения режима дозирования не требуется.
Нет достаточной информации о применении у пациентов с нарушениями функции печени.
Особые группы пациентов
Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста и пациентов с низкой массой тела не требуется.
Дети и подростки
Моксифлоксацин противопоказан для детей и подростков (до 18 лет). Эффективность и безопасность моксифлоксацина у данной категории не установлена.
Метод применения
Таблетку следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Возможен прием независимо от приема пищи.
Длительность терапии
Рекомендуемая продолжительность лечения лекарственным средством Авелокс 400 мг в таблетках, составляет:
- Обострение хронического бронхита - 5-10 дней.
- Внебольничная пневмония - 10 дней.
- Острый бактериальный синусит - 7 дней.
- Неосложненные воспалительные заболевания органов малого таза - 14 дней.
В клинических испытаниях продолжительность лечения Авелоксом 400 мг в таблетках, покрытых оболочкой, достигала 14 дней.
Ступенчатая (внутривенное введение с последующим приемом внутрь) терапия
Во время исследований ступенчатой терапии большинство пациентов переходила с внутривенного на пероральный путь введения моксифлоксацина в течение 4 дней (внебольничная пневмония) или 6 дней (осложненные инфекции кожи и подкожных тканей). Рекомендуемая общая продолжительность лечения ступенчатой (внутривенная - пероральная) терапией составляет 7-14 дней внебольничных пневмоний и 7 - 21 день для осложненных инфекций кожи и подкожных тканей.
Не рекомендуется превышать указанную дозу (400 мг 1 раз в сутки) и продолжительность лечения для каждого показания.
Рекомендуемый режим дозирования Авелокса - 400 мг 1 раз в день (1 таблетка).
Почечная/печеночная недостаточность
У пациентов с нарушением функции почек, а также у пациентов, находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, изменения режима дозирования не требуется.
Нет достаточной информации о применении у пациентов с нарушениями функции печени.
Особые группы пациентов
Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста и пациентов с низкой массой тела не требуется.
Дети и подростки
Моксифлоксацин противопоказан для детей и подростков (до 18 лет). Эффективность и безопасность моксифлоксацина у данной категории не установлена.
Метод применения
Таблетку следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Возможен прием независимо от приема пищи.
Длительность терапии
Рекомендуемая продолжительность лечения лекарственным средством Авелокс 400 мг в таблетках, составляет:
- Обострение хронического бронхита - 5-10 дней.
- Внебольничная пневмония - 10 дней.
- Острый бактериальный синусит - 7 дней.
- Неосложненные воспалительные заболевания органов малого таза - 14 дней.
В клинических испытаниях продолжительность лечения Авелоксом 400 мг в таблетках, покрытых оболочкой, достигала 14 дней.
Ступенчатая (внутривенное введение с последующим приемом внутрь) терапия
Во время исследований ступенчатой терапии большинство пациентов переходила с внутривенного на пероральный путь введения моксифлоксацина в течение 4 дней (внебольничная пневмония) или 6 дней (осложненные инфекции кожи и подкожных тканей). Рекомендуемая общая продолжительность лечения ступенчатой (внутривенная - пероральная) терапией составляет 7-14 дней внебольничных пневмоний и 7 - 21 день для осложненных инфекций кожи и подкожных тканей.
Не рекомендуется превышать указанную дозу (400 мг 1 раз в сутки) и продолжительность лечения для каждого показания.
Побочное действие
Данные о нежелательных реакциях, зарегистрированных при применении моксифлоксацина 400 мг в клинических исследованиях и пострегистрационных наблюдениях (внутрь, при ступенчатой терапии), распределённые по частоте, представлены ниже.
Все нежелательные реакции встречались с частотой ниже 3%, за исключением тошноты и диареи.
В каждой частотной группе нежелательные эффекты перечислены в порядке убывания тяжести.
Частоту определяют следующим образом:
часто (от ≥ 1/100 до < 1/10),
нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100),
редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000),
очень редко (< 1/10000).
Все нежелательные реакции встречались с частотой ниже 3%, за исключением тошноты и диареи.
В каждой частотной группе нежелательные эффекты перечислены в порядке убывания тяжести.
Частоту определяют следующим образом:
часто (от ≥ 1/100 до < 1/10),
нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100),
редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000),
очень редко (< 1/10000).