Инструкция по применению Б-маб (концентрат): описание, состав, ФТГ, МНН

Состав на 1 флакон

Прозрачная или опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-коричневого цвета.

Противоопухолевое средство, антитела моноклональные.

Код ATX: L01XC07

Метастатический колоректальный рак

Лекарственный препарат Б-Маб® (бевацизумаб) показан для терапии первой линии пациентов с метастатической карциномой толстой и прямой кишки в комбинации со следующей химиотерапией:

5-фторурацил / фолиниевая кислота,

5-фторурацил / фолиниевая кислота / иринотекан,

капецитабин / оксалиплатин (XELOX).

Лекарственный препарат Б-Маб® показан для применения в комбинации с режимом химиотерапии, содержащим иринотекан или оксалиплатин во второй линии терапии пациентов с метастатической колоректальной карциномой с предшествующей оксалиплатин- либо иринотекан-содержащей химиотерапией с применением препарата бевацизумаб либо без него.

Метастатический рак молочной железы

Лекарственный препарат Б-Маб® в комбинации с паклитакселом показан в качестве первой линии терапии пациентов с HER2-негативным метастатическим раком молочной железы.

Распространенный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ)

Лекарственный препарат Б-Маб® в комбинации с цисплатин- и гемцитабин-содержащей химиотерапией показан в терапии первой линии пациентов с неоперабельным, распространенным, метастатическим или рецидивирующим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (НМКРЛ).

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак

Лекарственный препарат Б-Маб® в комбинации с интерфероном альфа-2а показан в качестве терапии первой линии пациентов с распространённым и/или метастатическим почечно-клеточным раком, перенесших нефрэктомию.

Глиобластома (IV степень злокачественности по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ))

Лекарственный препарат Б-Маб® используется в качестве монотерапии для взрослых пациентов с прогрессирующей глиобластомой (IV степени злокачественности по классификации ВОЗ), после первичной терапии, включая химиотерапию темозоломидом. Оценка эффективности основана на объективном улучшении. Нет доступных данных, демонстрирующих облегчение симптоматики, обусловленной болезнью, или выживаемости при использовании препарата Б-Маб®.

Рак яичника

Лекарственный препарат Б-Маб® в комбинации с карбоплатином и паклитакселом показан для лечения ранее не получавших терапии пациентов, страдающих раком яичника (III и IV стадии по классификации Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO)), у которых полная резекция опухоли была невозможна и у которых польза от последующего хирургического вмешательства после химиотерапии (second-look surgery – повторное плановое хирургическое вмешательство с интервальной циторедукцией) маловероятна.

Лекарственный препарат Б-Маб® в комбинации с карбоплатином и гемцитабином показан для лечения пациенток с платиночувствительным рецидивом эпителиального рака яичника, фаллопиевой трубы или первичным перитонеальным раком (период без препаратов платины должен составлять не менее 6 месяцев).

Б-Маб® в комбинации с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином показан для лечения пациентов с платинорезистентным рецидивирующим раком эпителия яичника, фаллопиевой трубы или первичным перитонеальным раком, которые ранее получили до двух режимов химиотерапии и не получали предшествующей терапии бевацизумабом или другими ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

Рак шейки матки

Б-Маб® показан в сочетании с химиотерапией (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Рак шейки матки») для лечения пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки.

Дозирование и способ введения

Общие положения

Начальное введение препарата Б-Маб® следует проводить в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия переносится хорошо, вторую инфузию можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия и в течение 60 минут переносится хорошо, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Нельзя вводить препарата в виде быстрой внутривенной инфузии или болюса.

Инфузии препарата Б-Маб® нельзя проводить одновременно с растворами глюкозы.

Б-Маб® нельзя смешивать с растворами глюкозы.

Не рекомендуется снижать дозы препарата Б-Маб® из-за нежелательных явлений. В случае необходимости лечение препаратом Б-Маб® следует полностью или временно прекратить (см. раздел «Предостережения и меры предосторожности»).

Метастатический колоректальный рак

Рекомендуемая доза препарата Б-Маб®, вводимого в виде внутривенной инфузии, составляет:

Терапия первой линии: 5 мг/кг массы тела один раз в 2 недели или 7,5 мг/кг массы тела один раз в 3 недели.

Терапия второй линии: 5 мг/кг либо 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недели, или 7,5 мг/кг либо 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели.

Рекомендуется продолжать лечение препаратом Б-Маб® до прогрессирования заболевания.

Метастатический рак молочной железы

Рекомендуемая доза препарата Б-Маб® составляет 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недели или 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется продолжать лечение препаратом Б-Маб® до прогрессирования заболевания.

Распространенный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ)

Б-Маб® назначается дополнительно к цисплатин- и гемцитабин-содержащей химиотерапии вплоть до 6 циклов лечения. Затем лечение препаратом Б-Маб продолжается в виде монотерапии до прогрессирования заболевания.

Рекомендуемая доза препарата Б-Маб® в комбинации с химиотерапией на основе цисплатина и гемцитабина составляет 7,5 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак:

Рекомендуемая доза препарата Б-Маб® составляет 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии.

Рекомендуется продолжать лечение препаратом Б-Маб® до прогрессирования заболевания.

Доза в 5 мг/кг массы тела не изучалась.

Глиобластома (IV степень злокачественности по классификации ВОЗ):

Рекомендуемая доза препарата Б-Маб® составляет 10 мг/кг массы тела каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется продолжать лечение препаратом Б-Маб® до прогрессирования заболевания. Доза 15 мг/кг каждые 3 недели не подтверждена представленными данными.

Рак яичника

Пациенты, ранее не получавшие терапию: Б-Маб® применяется в комбинации с карбоплатином и паклитакселом вплоть до 6 циклов лечения. Затем препарат Б-Маб вводится или в течение 15 месяцев, или до прогрессирования заболевания, в зависимости от того, что наступит раньше. Рекомендуемая доза препарата Б-Маб® составляет 7,5 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Пациенты с рецидивами, чувствительные к препаратам платины: Б-Маб® применяется в комбинации с карбоплатином и гемцитабином в течение от 6 до 10 циклов. Затем препарат Б-Маб® вводится до прогрессирования заболевания. Рекомендуемая доза препарата Б-Маб® составляет 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Платинорезистентные пациенты с рецидивами: в комбинации с паклитакселом, топотеканом (применяемым еженедельно) или пегилированным липосомальным доксорубицином, рекомендованная доза препарата Б-Маб® 10 мг/кг массы тела при применении 1 раз в 2 недели внутривенной (в/в) инфузией. В комбинации с топотеканом, применяемым в 1–5 дни, рекомендованная доза препарата Б-Маб® составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в/в инфузией.

Рак шейки матки

Б-Маб® применяется в комбинации с паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и топотеканом. Рекомендованная доза препарата Б-Маб® – 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в/в инфузией.

Особые указания по дозированию

Дети и подростки

Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не изучались.

Пациенты пожилого возраста

Корректировки дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. разделы «Предостережения и меры предосторожности» и «Побочное действие»).

Пациенты с почечной недостаточностью:

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучались.

Пациенты с печеночной недостаточностью:

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучались.

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

Повышенная чувствительность к клеточным продуктам ЯКХ (яичника китайского хомячка) или другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам.

Беременность.

Предостережения и меры предосторожности

Перфорация желудочно-кишечного тракта и свищи

Пациенты, получающие бевацизумаб, могут подвергаться повышенному риску развития перфорации желудочно-кишечного тракта и перфорации желчного пузыря (см. раздел «Побочное действие»). При развитии перфорации желудочно-кишечного тракта лечение препаратом Б-Маб® необходимо прекратить.

Пациенты с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки при лечении бевацизумабом могут подвергаться повышенному риску возникновения свищей между влагалищем и желудочно-кишечным трактом (кишечно-влагалищные свищи; см. раздел «Побочное действие»).

Свищи вне желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получающих бевацизумаб, существует повышенный риск образования свищей (см. раздел «Побочное действие»). Следует отменить терапию препаратом Б-Маб® при возникновении трахео-эзофагеального (ТЭ) свища или другого свища 4 степени тяжести. Имеются только ограниченные сведения о продолжении применения бевацизумаба у пациентов со свищами других локализаций. В случае возникновения внутреннего свища вне желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Б-Маб®.

Кровотечение

У пациентов, получающих бевацизумаб, повышен риск возникновения кровотечений, особенно связанных с опухолью (см. разделы «Побочное действие» и «Кровотечение»), Б-Маб® следует отменить у пациентов с кровотечением 3 или 4 степени.

Пациенты с нелечеными метастазами в ЦНС, как правило, исключались из клинических исследований бевацизумаба, на основании процедур визуализации или признаков и симптомов. По этой причине риск развития кровотечений в ЦНС у таких пациентов в рандомизированных клинических исследованиях проспективно не оценивали (см. раздел «Легочное кровотечение и кровохарканье»). Следует проводить мониторинг пациентов на наличие признаков и симптомов кровотечения в ЦНС, и в случае возникновения внутричерепного кровотечения, терапию препаратом Б-Маб® необходимо прекратить.

Поскольку использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП: ацетилсалициловая кислота в дозах > 325 мг/сутки и другие НПВП) в клинических исследованиях было исключено, данные по применению бевацизумаба в комбинации с данными веществами отсутствуют.

Отсутствуют сведения о профиле безопасности бевацизумаба у пациентов с врожденными заболеваниями крови или приобретенной коагулопатией, или у пациентов, получавших полную дозу антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до начала терапии бевацизумабом, поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований. По этой причине рекомендуется соблюдать осторожность до начала терапии препаратом Б-Маб® у таких пациентов.

Имеются только ограниченные данные о пациентах, получавших профилактические дозы антикоагулянтов. Тем не менее, не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 степени тяжести и выше у таких пациентов. То же самое относится и к пациентам, у которых развился венозный тромбоз во время терапии бевацизумабом, при одновременном использовании варфарина в полной дозе и бевацизумаба.

Отсутствует опыт применения аценокумарола или фенпрокоумона в комбинации с бевацизумабом.

Легочное кровотечение и кровохарканье

Пациенты с немелкоклеточным раком легкого (НМКРЛ) при лечении бевацизумабом могут подвергаться риску серьезного, в некоторых случаях с летальным исходом, легочного кровотечения / кровохарканья (см. разделы «Побочное действие» и «Кровотечения, связанные с опухолью»). Пациенты с недавним легочным кровотечением / кровохарканьем (> 1/2 чайной ложки крови за случай) не должны получать препарат Б-Маб®.

Артериальная гипертензия

У пациентов, получавших бевацизумаб, наблюдали повышение частоты возникновения артериальной гипертензии. Клинические данные по безопасности указывают на дозозависимость частоты возникновения гипертензии. У пациентов с гипертензией в анамнезе, ее следует адекватно контролировать до начала лечения препаратом Б-Маб®. Отсутствуют данные о влиянии препарата Б-Маб® у пациентов с нелеченой гипертензией на момент начала противоопухолевой терапии. Рекомендуется контролировать артериальное давление во время терапии препаратом Б-Маб® (см. раздел «Побочное действие»).

В большинстве случаев артериальную гипертензию удавалось адекватно контролировать стандартной гипотензивной терапией с индивидуальным подходом. Терапию препаратом Б-Маб® необходимо прекратить в случае невозможности адекватно контролировать клинически значимую гипертензию с помощью гипотензивной терапии или в случае развития гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии (см. ниже раздел «Побочное действие»).

Энцефалопатия

Гипертензивная энцефалопатия

Сообщалось об очень редких случаях гипертензивной энцефалопатии, в том числе о случаях с летальным исходом. Симптомы гипертензивной энцефалопатии включают головную боль, снижение внимания, спутанность сознания и ступор, сопровождающиеся или нет судорогами (см. разделы «Побочное действие», «Артериальная гипертензия»).

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

Сообщалось о редких случаях при лечении бевацизумабом, когда наблюдались признаки и симптомы, соответствующие синдрому обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ), редкому неврологическому заболеванию со следующими признаками и симптомами: эпилептические припадки, головная боль, измененное психическое состояние, нарушение зрения или корковая слепота, сопряженные с гипертензией или без нее. Диагноз СОЗЛ должен быть подтвержден томографией головного мозга, предпочтительно магнитно-резонансной томографией (МРТ). В случае развития СОЗЛ рекомендуется назначить лечение специфичных симптомов, в том числе гипертензии, и отменить препарат Б-Маб®. Безопасность повторного назначения бевацизумаба у пациентов с перенесенным СОЗЛ не установлена (см. раздел «Побочное действие»). Дифференциальная диагностика гипертензивной энцефалопатии и СОЗЛ может быть сложна; также возможны смешанные формы.

Артериальная тромбоэмболия

В клинических исследованиях частота возникновения артериальной тромбоэмболии, в том числе инсульта, транзиторной ишемической атаки (ТИА) и инфаркта миокарда, при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией была выше, чем при использовании только химиотерапии (см. раздел «Побочное действие»).

При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию препаратом Б-Маб® необходимо отменить навсегда.

Пациенты в возрасте старше 65 лет, с артериальной тромбоэмболией в анамнезе, сахарным диабетом при терапии бевацизумабом в комбинации с химиотерапией, подвержены повышенному риску возникновения артериальной тромбоэмболии во время проведения противоопухолевой терапии. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при лечении таких пациентов препаратом Б-Маб®.

Венозная тромбоэмболия

Во время лечения бевацизумабом имеется риск возникновения случаев венозной тромбоэмболии, в том числе легочной эмболии (см. раздел «Побочное действие»).

Пациенты, получавшие лечение бевацизумабом по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, могут подвергаться повышенному риску возникновения венозных тромбоэмболических осложнений (см. раздел «Побочное действие»).

Терапию препаратом Б-Маб® необходимо прекратить при возникновении опасной для жизни (4 степень тяжести) венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию, а при венозной тромбоэмболии степени тяжести ≤3 следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов.

Застойная сердечная недостаточность

В клинических исследованиях сообщалось о случаях развития застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Проявления ЗСН варьировали от бессимптомного снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до требовавшей терапии или госпитализации симптоматической ЗСН.

В большинстве случаев ЗСН возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, ранее получавших лечение антрациклинами, лучевую терапию левой стенки грудной клетки или у пациентов с другими факторами риска развития ЗСН, такими как установленная ишемическая болезнь сердца или сопутствующая кардиотоксическая терапия (см. раздел «Побочное действие»). Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Б-Маб® пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием и застойной сердечной недостаточностью в анамнезе.

Нейтропения

Повышенную частоту возникновения тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекции с тяжелой нейтропенией (включая случаи со смертельным исходом) наблюдали у пациентов, которые получали миелотоксические режимы химиотерапии в комбинации с бевацизумабом по сравнению с применением только одной химиотерапии (см. раздел «Побочное действие»).

Заживление ран

Бевацизумаб может отрицательно влиять на процесс заживления ран (см. разделы «Данные доклинических исследований» и «Побочное действие»). Были зарегистрированы серьезные осложнения заживления ран с летальным исходом.

Лечение препаратом Б-Маб® следует начинать не менее чем через 28 дней после обширного хирургического вмешательства или при полном заживлении хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением ран, Б-Маб® необходимо временно отменить до полного заживления ран. Терапию препаратом Б-Маб® следует временно прекратить в случае проведения планового оперативного вмешательства. Сообщалось о редких случаях некротизирующего фасциита, в том числе о некоторых случаях со смертельным исходом, связанных с приемом бевацизумаба. Большинство случаев отмечены у пациентов с факторами риска, такими как иммуносупрессия, осложненное заживление ран, перфорация желудочно-кишечного тракта или образование фистулы. Терапию препаратом Б-Маб® необходимо отменить у пациентов с некротизирующим фасциитом и немедленно назначить соответствующее лечение (см. раздел «Побочное действие»).

Протеинурия

В клинических исследованиях частота возникновения протеинурии у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, была выше, чем у пациентов, которые получали только химиотерапию. У пациентов, получавших бевацизумаб, иногда наблюдалась протеинурия 4 степени (нефротический синдром) (см. раздел «Побочное действие»).

При развитии у пациентов протеинурии 4 степени препарат Б-Маб® следует отменить навсегда.

Гиперчувствительность / инфузионные реакции

Реакции гиперчувствительности / инфузионные реакции возникали часто (до 5 % у пациентов, получавших бевацизумаб) в некоторых клинических испытаниях. Инфузионные реакции, о которых сообщалось в клинических испытаниях и после выхода препарата на рынок, включали артериальную гипертензию, гипертонический криз с неврологическими признаками и симптомами, обструктивный синдром, уменьшение степени насыщения кислородом, гиперчувствительность 3 степени по классификации NCI-CTC, боль в груди, головную боль, симптомы гриппа и повышенное потоотделение.

Симптомы могут возникать во время или сразу же после введения инфузии, или в период до двух дней после инфузии. Рекомендуется проводить тщательное наблюдение за пациентами во время и после применения препарата Б-Маб®. В случае возникновения серьезных инфузионных реакций / реакций гиперчувствительности введение препарата Б-Маб® следует прекратить и назначить соответствующее медикаментозное лечение.

Отсутствуют данные относительно проведения премедикации. Также отсутствуют данные относительно наиболее соответствующего метода идентификации пациентов для повторного лечения препаратом Б-Маб® после возникновения серьезной инфузионной реакции.

Иммуногенность

Пациентам в двух испытаниях фазы 3 адъювантной терапии рака кишечника выполнили иммунологическое обследование на наличие антител к бевацизумабу. Из 2233 обследованных пациентов у 14 был определен положительный результат (0,6 %), у трех из них антитела являлись нейтрализующими.

Клиническая значимость такой иммунной реакции на бевацизумаб неизвестна. Тем не менее нежелательные явления ни у одного из пациентов с развившимися к бевацизумабу антителами не были связаны с реакцией гиперчувствительности типа I или реакцией типа III, опосредованной иммунным комплексом.

Данные об иммуногенности в высокой степени зависят от чувствительности и специфичности проводимого анализа, а также от ряда иных факторов, таких как обработка образцов, продолжительность выборки образцов, сопутствующее медикаментозное лечение и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения антител к бевацизумабу по разным показаниям или сравнение с частотой возникновения антител к другим терапевтическим белкам может быть недостоверным.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ)

Сообщалось о случаях ОНЧ у онкологических пациентов при приеме бевацизумаба, большинство из которых предварительно или одновременно получали лечение бисфосфонатами для внутривенного введения, для которых риск развития ОНЧ является определенным.

Таким образом, следует соблюдать особую осторожность при одновременном или последовательном применении препарата Б-Маб® и парентеральных бисфосфонатов.

Инвазивные стоматологические процедуры также являются дополнительным фактором риска.

Стоматологическое обследование и проведение соответствующего превентивного лечения следует рассматривать до начала терапии препаратом Б-Маб®. По возможности, следует избегать инвазивных стоматологических процедур пациентам, которые ранее получали или получают внутривенную терапию бисфосфонатами.

Интравитреальное применение

Б-Маб® не показан для интравитреального применения.

Болезни глаз

Сообщалось об отдельных случаях и группах серьезных нежелательных явлении со стороны глаз после неутвержденного интравитреального применения бевацизумаба. Такие явления включали: инфекционный эндофтальмит, увеит и витреит, отслойка сетчатки, ретинальная пигментная эпителиальная слеза, повышенное внутриглазное давление, внутриглазное кровоизлияние, такое как кровоизлияние в стекловидное тело или ретинальное кровоизлияние и кровоизлияние под конъюнктиву. Некоторые из указанных явлений привели к различной степени потери зрения, в том числе к безвозвратной слепоте.

Системные эффекты интравитреального применения

Снижение концентрации циркулирующего фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) отмечено после интравитреальной анти-VEGF терапии. Системные нежелательные явления, в том числе экстраокулярные кровоизлияния и артериальные тромбоэмболические реакции, выявлены после интравитреальной инъекции ингибиторов VEGF и, теоретически, существует риск того, что данные явления могут быть связаны с ингибированием VEGF.

Угасание функции яичников / фертильность (см. разделы «Беременность и лактация» и «Побочное действие»)

Бевацизумаб может нарушать фертильность у женщин. Таким образом, перед назначением препарата Б-Маб® с женщинами детородного возраста необходимо обсудить методы сохранения фертильности.

Взаимодействия

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику бевацизумаба

По результатам популяционного фармакокинетического анализа клинически значимого влияния одновременно проводимой химиотерапии на фармакокинетику бевацизумаба зарегистрировано не было. Не обнаружено статистически или клинически значимых различий клиренса бевацизумаба у пациентов с монотерапией бевацизумабом, по сравнению с пациентами, которые получали бевацизумаб в комбинации с интерфероном альфа-2а или другими химиотерапевтическими препаратами (ИФЛ, 5-ФУ/ЛВ, карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин/гемцитабин).

Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов

Результаты соответствующего исследования лекарственного взаимодействия (AVF3135g) продемонстрировали, что бевацизумаб не оказывает значительного влияния на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN38.

Результаты, полученные у пациентов с метастатическим колоректальным раком (NP18587), не продемонстрировали существенного влияния бевацизумаба ни на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, ни на фармакокинетику оксалиплатина (определение проводили по свободному и общему уровню платины).

Результаты исследования BO17794 не продемонстрировали существенного влияния бевацизумаба на фармакокинетику цисплатина.

Ввиду высокой межиндивидуальной вариабельности и ограниченного количества изучаемых пациентов, результаты исследования BO17794 не позволяют сделать достоверных выводов о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.

Результаты исследования BO17705 не продемонстрировали существенного влияния бевацизумаба на фармакокинетику интерферона альфа-2а.

Нестероидные противовоспалительные препараты и антикоагулянты

Применение НПВП или антикоагулянтов в комбинации с терапией бевацизумабом: см. раздел «Предостережения и меры предосторожности».

Комбинация бевацизумаба и сунитиниба

В двух клинических исследованиях, проводимых с участием пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком, у 7 из 19 пациентов, принимавших бевацизумаб (10 мг/кг каждые две недели) в комбинации с сунитинибом (50 мг ежедневно), были зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА).

МАГА представляет собой гемолитическое заболевание, которое может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, у некоторых пациентов отмечалась артериальная гипертензия (включая гипертонический криз), повышенный уровень креатинина и неврологические нарушения. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом.

Лучевая терапия

Есть доказательства, что уровень возникновения инфекции повышен при добавлении бевацизумаба к лучевой терапии (данный вид применения не зарегистрирован ни для одного заболевания; см. раздел «Побочное действие»).

Беременность и лактация

Беременность

Поскольку ангиогенез является критическим для развития плода, то ингибирование ангиогенеза после применения бевацизумаба может оказать отрицательное действие на исход беременности.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных не проводились. Поскольку IgG проникает через плацентарный барьер, можно допустить, что бевацизумаб ингибирует ангиогенез плода. В связи с этим препарат Б-Маб® не следует применять в период беременности. Женщинам детородного возраста рекомендуется применять надежные средства контрацепции во время лечения препаратом Б-Маб®. Учитывая особенности фармакокинетики, средства контрацепции рекомендуют использовать как минимум на протяжении 6 месяцев после получения последней дозы препарата Б-Маб®. После введения кроликам было продемонстрировано, что бевацизумаб является эмбриотоксичным и тератогенным (см. раздел «Данные доклинических исследований»).

Фертильность (см. разделы «Предостережения и меры предосторожности» и «Побочное действие»).

Исследования безопасности многократных доз у животных показали, что бевацизумаб может оказать неблагоприятное воздействие на фертильность женщин (см. разделы «Фармакологические свойства», «Данные доклинических исследований»). Подисследование в программе продолжающихся клинических исследований с участием 295 женщин в пременопаузе продемонстрировало более высокую частоту возникновения новых случаев угасания функции яичников в группе бевацизумаба, чем в группе контроля. После прекращения лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у большинства пациенток. Долгосрочные эффекты лечения бевацизумабом на фертильность не известны.

Лактация

Не известно, проникает ли бевацизумаб в грудное молоко. Поскольку IgG матери секретируется в грудное молоко, а бевацизумаб может нарушать рост и развитие новорожденного, женщинам следует прекратить кормление грудью на протяжении терапии препаратом Б-Маб® и как минимум в течение 6 месяцев после получения последней дозы препарата Б-Маб®.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или механизмами не проводились. Тем не менее отсутствуют доказательства того, что лечение бевацизумабом приводит к увеличению количества нежелательных явлений, которые могли бы оказать влияние на способность управлять транспортными средствами или механизмами, или отрицательно влиять на умственную деятельность.

Более 5200 пациентов с различными злокачественными новообразованиями получали лечение бевацизумабом в клинических исследованиях (преимущественно в комбинации с химиотерапией). Профиль безопасности данной популяции пациентов представлен ниже.

Нежелательными явлениями, наиболее часто наблюдаемыми во всех клинических исследованиях, были артериальная гипертензия, слабость или астения, диарея, тошнота и боль в животе.

Наиболее серьезными нежелательными явлениями были следующие:

перфорации желудочно-кишечного тракта;

кровотечение, в том числе легочное кровотечение / кровохарканье, которое чаще встречается у пациентов с НМКРЛ;

артериальная тромбоэмболия.

Гипертензия, протеинурия, а также кожно-слизистое и легочное кровотечение имеют дозозависимый характер.

Нежелательные явления сгруппированы в следующие категории: очень частые (> 1/10), частые (от > 1/100 до < 1/10), нечастые (от > 1/1000 до < 1/100), редкие (от > 1/10 000 до < 1/1000), очень редкие (< 1/10 000). Большинство нежелательных явлений представляют собой реакции, которые часто возникают при химиотерапии.

Тем не менее бевацизумаб может ухудшить течение данных реакций при его сочетании с химиотерапевтическими средствами. Примеры включают в себя ладонно-подошвенную эритродизестезию (ладонно-подошвенный синдром) при лечении с пегилированным липосомальным доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную нейропатию при лечении с паклитакселом или оксалиплатином, повреждение ногтевой пластины или алопецию при лечении в комбинации с паклитакселом.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: сепсис, абсцесс, целлюлит, инфекция.

Редко: некротизирующий фасциит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Часто: анемия, лимфопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота возникновения неизвестна: повышенная чувствительность, инфузионные реакции со следующими возможными одновременными проявлениями: одышка / затрудненное дыхание, гиперемия/покраснение/сыпь, гипотензия или гипертензия, уменьшение степени насыщения кислородом, боль в груди, дрожь и тошнота/рвота.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Очень часто: угасание функции яичников.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: анорексия.

Часто: дегидратация.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: периферическая сенсорная невропатия, извращение вкуса, головная боль, дизартрия.

Часто: инсульт, синкопе, сонливость.

Редко: синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).

Очень редко: гипертензивная энцефалопатия.

Нарушения со стороны органа зрения

Очень часто: заболевание глаз, повышенное слезотечение.

Нарушения со стороны сердца

Часто: застойная сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто: гипертензия.

Часто: артериальная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен, кровотечение.

Частота возникновения неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатия, клинически проявляющаяся протеинурией.

Органы дыхания

Очень часто: одышка, ринит.

Часто: легочная тромбоэмболия, гипоксия, одышка, нос