Инструкция по применению Блеомицин-каби (лиофилизат): описание, состав, ФТГ, МНН

1 флакон содержит:
Действующее вещество:
Блеомицина сульфат эквивалентный 15 ЕД блеомицина. Вспомогательные вещества:
Кислота хлористоводородная, натрия гидроксид.

От белого до светло-кремового цвета лиофилизированная масса.

Блеомицин относится к противоопухолевым антибиотикам и представляет собой смесь структурно связанных водорастворимых солей гликопептидных антибиотиков. Подавляет синтез ДНК и в меньшей степени влияет на РЖ и синтез белка. Взаимодействие с ДНК сопровождается индукцией лабильности ее молекулы, разрывом одной или обеих цепочек с последующим образованием свободных радикалов. Фрагментация ДНК предположительно является следствием окисления комплекса ДНК-блеомицин-Fe (II) и причиной хромосомных аберраций. Исследования in vitro и in vivo показали, что блеомицин активен в отношении клеток, находящихся как в митотическом цикле, так и вне его, но проявляет большую активность в фазе G2. Относительно мало угнетает костномозговое кроветворение, не оказывает иммунодепрессивного действия и не является нейротоксичным и кардиотоксичным препаратом. При интраплевральном введении проявляет склерозирующие свойства.

Абсорбция
Блеомицин быстро всасывается после внутримышечного, подкожного, интраперитонеального и интраплеврального введения, и максимальные концентрации в плазме достигаются в течение 30-60 минут. Системная биодоступность блеомицина составляет 100% и 70% после внутримышечного и подкожного введения, соответственно, и 45% после интраперитонеального и интраплеврального введения по сравнению с внутривенным и болюсным введением.
После внутримышечного введения в дозе 1-10 ЕД/м2 максимальная концентрация в плазме и AUC повышается пропорционально с увеличением дозы.
После введения одному пациенту с первичной
болюсного введения 30 ЕД блеомицина максимальная концентрация препарата в спинной жидкости составила 40% от одновременно достигнутого уровня в плазме и достигла максимума в течение 2 часов после введения препарата. Площадь под кривой зависимости концентрации блеомицина в спинномозговой жидкости от времени составила 25% от площади под кривой зависимости концентрации блеомицина в плазме от времени. Распределение
Блеомицин хорошо распределяется по всему организму, и средний объем распределения после внутривенного болюсного ведения в дозе 15 ЕД/м2 составляет у пациентов 17,5 л/м2. Исследование связывания блеомицина с белками не проводилось.
Метаболизм
Блеомицин инактивируется цитозолическим ферментом цистеинпротеиназы, блеомицингидролазой. Фермент хорошо распределяется в нормальных тканях, за исключением кожи и легких, в отношении которых блеомицин является токсичным. Системная элиминация препарата за счет ферментативного расщепления, возможно, является значимой только у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.
Выведение
Препарат выводится в первую очередь через почки. Примерно 65% дозы после внутривенного введения выводится с мочой в течение 24 часов. У пациентов с нормальной функцией почек концентрации блеомицина в плазме снижаются биоэкспоненциально, при этом средний конечный период полувыведения после внутривенного болюсного введения составляет 2 часа. Средние показатели общего и почечного клиренса составляют 51 мл/мин/м2 и 23 мл/мин/м2, соответственно. После интраплеврального введения пациентам с нормальной функцией почек наиболее низкое процентное содержание препарата (40%) обнаруживается в моче, что сравнимо с показателями содержания в моче после внутривенного введения.
Особые категории патентов Возраст, пол и раса
Оценка влияния возраста, пола и расы на фармакокинетику блеомицина не проводилась. Дети
У детей младше 3 лет по сравнению с взрослыми отмечаются более высокие показатели общего клиренса после внутривенного болюсного введения, 71 мл/мин/м2 и 51 мл/мин/м2, соответственно. У детей старше 8 лет показатели общего клиренса сравнимы с показателями у взрослых. У детей с нормальной функцией почек концентрации блеомицина в плазме снижаются биоэкспоненциально, как и у взрослых. Объем распределения и конечный период полувыведения блеомицина у детей сравним с показателями у взрослых.
Почечная недостаточность
Почечная недостаточность в значительной степени изменяет элиминацию блеомицина. Конечный период полувыведения повышается экспоненциально вместе со снижением клиренса блеомицина. Пациентам со значениями клиренса креатинина <50 мл/мин рекомендуется снижение дозы препарата.
Печеночная недостаточность
Оценка влияния почечной недостаточности на фармакокинетику блеомицина не проводилась.

Блеомицин применяется в качестве монотерапии или в комбинации с другими разрешенными к применению химиотерапевтическими средствами и/или лучевой терапией в паллиативном лечении следующих новообразований:
- плоскоклеточная карцинома (кожи, головы и шеи (включая полость рта, язык, миндалины, рото- и носоглотку, придаточные пазухи, небо, губы, слизистую оболочку
Эффективность терапии блеомицином ниже у пациентов, ранее получавших лучевую терапию рака головы и шеи.
- лимфома (болезнь Ходжкина и неходжкинская лимфома)
- карцинома яичек (эмбрионально-клеточная, хориокарцинома и тератокарцинома)
- злокачественный плевральный выпот (в качестве склерозирующего агента при лечении и профилактике рецидивов)

Повышенная чувствительность к блеомицину, выраженные нарушения функции дыхания, почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и/или печени, фиброз легочной ткани, острые легочные инфекции, атаксия, заболевания сердечно-сосудистой системы тяжелого течения, беременность и период лактации.

Категория беременности D: В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие блеомицина. Следует избегать применения блеомицина при беременности. Женщинам и мужчинам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения блеомицином и в течение трех месяцев после завершения лечения.
Лактация: Существует риск возникновения токсического действия на грудных младенцев у матерей, принимающих блеомицин, а также развитие неблагоприятных эффектов (аналогичных побочным действиям у взрослых). В случае необходимости использования в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Плоскоклеточная карцинома, неходжкинская лимфома. карцинома яичек: 0,25 - 0,50 ЕД/кг (10 - 20 ЕД/м2) внутривенно, внутримышечно или подкожно еженедельно или 2 раза в неделю.
Болезнь Ходжкина: 0,25 - 0,50 ЕД/кг (10-20 ЕД/м2) внутривенно, внутримышечно или подкожно еженедельно или 2 раза в неделю. После достижения 50% эффекта назначают поддерживающую дозу 1 ЕД/сутки или 5 ЕД внутривенно или внутримышечно еженедельно.
Легочная токсичность блеомицина является дозозависимой и значительно возрастает при превышении суммарной дозы 400 ЕД. При назначении в суммарной дозе выше 400 ЕД необходимо соблюдать особые меры предосторожности и осуществлять лечение под тщательным клинико-лабораторным контролем.
Примечание: При применении блеомицина в комбинации с другими
антннеопластическими препаратами интоксикация легких может развиваться при введении более низких доз.
В связи с возможностью анафилактической реакции при лечении пациентов с лимфомой первые две дозы блеомицина должны составлять 2 ЕД или менее. В случае отсутствия острой реакции можно соблюдать стандартную схему дозирования.
Улучшение состояния при болезни Ходжкина и карциноме яичек наступает быстро и отмечается в течение 2 недель. Если в указанный период положительная динамика отсутствует, то улучшение в дальнейшем маловероятно. При плоскоклеточной карциноме терапевтический эффект проявляется медленнее, и иногда первые симптомы улучшения наблюдаются лишь спустя 3 недели терапии.
Злокачественный плевральный выпот: назначают однократно в дозе 60 ЕД в виде болюсной интраплевральной инъекции.
Назначение пациентам с почечной недостаточностью: для пациентов с клиренсом креатинина (CrCL) менее 50 мл/мин рекомендуются следующие ограничения дозы:
CrCL пациента (мл/мин) Доза блеомицина (%)
50 и выше 100
40-50 70
30-40 60
20-30 55
10-20 45
5-10 40

Значение CrCL можно оценить из значения креатинина сыворотки (Scr) индивидуального пациента, по формуле Кокрофта-Голта:
Мужчины: CrCL = [масса * (140 - возраст)]/(72 х Scr)
Женщины: CrCL = 0,85 х [масса х (140 - возраст)]/(72 х Scr) где: CrCL в мл/мин/1,73м2, масса в кг, возраст в годах и Scr в мг/дл.
Внутривенно: 15 ЕД блеомицина (содержимое флакона) растворяют в 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций и медленно вводят в течение 10 минут.
Внутримышечно и подкожно: 15 ЕД блеомицина растворяют в 1 - 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или воды для инъекций.
Интраплеврально: 60 ЕД блеомицина растворяют в 50 - 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций и вводят через торакостомическую трубку после предварительной аспирации остаточной интраплевральной жидкости, с последующим подтверждением полного расправления легкого. Во время процедуры следует соблюдать осторожность, чтобы в плевральную полость не попал воздух.
Есть основания полагать, что эффективность процедуры плевродеза зависит, в частности, от полноты дренирования интраплевральной жидкости и стабильности установления отрицательного интраплеврального давления перед введением склерозирующего агента. Перед введением блеомицина необходимо минимизировать объем выделяемой из плевральной полости жидкости. Считается, что перед введением склерозирующего агента, объем выделяемой из плевральной полости жидкости не должен превышать 100 мл за 24 часа. Однако, при наличии показаний, блеомицин можно вводить и при объеме выделяемой жидкости 100 - 300 мл за 24 часа.
После введения блеомицина торакостомическую трубку пережимают и пациента на протяжении последующих 4 часов каждые 15 мин осторожно поворачивают на спину, живот, один и другой бок. Затем трубку открывают и возобновляют отсасывание. Длительность нахождения торакостомической трубки после склерозирования определяют клинической целесообразностью. Интраплевральная или системная анальгезия наркотическими средствами, как правило, не требуется.
Парентеральные препараты перед введением необходимо визуально обследовать на наличие твердых частиц, прозрачность и изменение цвета раствора.
Блеомицин не следует разводить раствором глюкозы, либо глюкозосодержащими растворителями.
Разведенный раствор препарата в 0,9% растворе натрия хлорида стабилен в течение 24 часов при хранении при температуре от 15°С до 25°С.

Со стороны дыхательной системы: фиброз легких является наиболее часто развивающимся побочным эффектом (около 10% от общего числа пациентов). Как правило, процесс начинается с развития пульмонита, который, прогрессируя, трансформируется в легочный фиброз. Степень выраженности интоксикации легких напрямую зависит от дозы препарата и возраста пациента: возраст старше 70 лет и общая доза более 400 ЕД. К наиболее характерным симптомам развивающейся интоксикации легких относятся: сухой отрывистый кашель, диспноэ (одышка), тахипноэ (учащенное дыхание), цианоз и лихорадка. Рентгенологически выявляется уменьшение дыхательной поверхности и жизненной емкости легких. Для контроля над динамикой процесса рентгенографию грудной клетки необходимо повторять каждые 2-3 недели. В дальнейшем лечение должно быть прекращено, если клинически будет доказана связь между введением блеомицина и развитием фиброза легких.
При пульмоните, индуцированном введением блеомицина, как правило, рентгенологически выявляются неспецифические диссеминированные мелкоочаговые (пятнистые) затемнения, локализующиеся чаще в нижних долях обоих легких.
Фактором риска в отношении развития фиброза легких для этих пациентов является также и неадекватная оксигенотерапия во время операции и в послеоперационном периоде.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, тошнота и рвота, особенно при введении блеомицина в высоких дозах. Диарея наблюдается редко.
Со стороны кожи и слизистых оболочек: болыпа!
(приблизительно у 50% пациентов) локализуются именно на коже и слизистых оболочках. Побочные реакции со стороны кожи проявляются в виде эритемы, сыпи, гиперпигментации, гиперкератоза, обесцвечивания ногтей, алопеции, зуда. Вследствие развития вышеописанных осложнений приблизительно у 2% пациентов лечение блеомицином пришлось прекратить. Схожие со склеродермой реакции отмечались также в пострегистрационном периоде.
Побочные реакции со стороны кожных покровов могут возникнуть и через 2-3 недели после начала лечения, что зависит от кумуляции блеомицина в организме, наступающей, обычно после введения 150 - 200 ЕД препарата.
Идиосинкразические реакции, клинически схожие с анафилактическими, отмечались приблизительно у 1 % пациентов с лимфомами, которым проводилось лечение с использованием блеомицина. Типичные симптомы этих реакций следующие: гипотензия, спутанность сознания, лихорадка, озноб, одышка. Описанная клиническая картина возникает, как правило, после нескольких первых введений блеомицина, проявляясь в виде реакции немедленного, либо замедленного типов. Лечение симптоматическое.
Прочие побочные реакции: сердечно-сосудистые осложнения при введении блеомицина, либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими противоопухолевыми агентами, описываются редко. Эти случаи клинически неоднородны и включают следующие побочные реакции: инфаркт миокарда, инсульт, тромбомикроангиопатию, церебральный артериит. Механизмы развития этих осложнений окончательно пока не выяснены. Сообщается о феномене Рейно, возникающем у пациентов, получавших блеомицин в сочетании с винбластином, цисплатином (или без него). Реже этот феномен описывается при монотерапии блеомицином.
К другим симптомам осложнений относятся озноб, лихорадка, рвота, потеря аппетита и, как следствие, потеря в весе. Необходимо отметить, что данная симптоматика может сохраняться достаточно долго и после окончания лечения блеомицином. Болевой синдром, флебиты и другие местные реакции возникают редко.
Изредка развивалась гипотензия, требовавшая симптоматического лечения.

Непосредственными симптомами в случае передозировки являются артериальная гипотензия, лихорадка, учащенный пульс и общие симптомы шока. Специфический антидот не известен.
Лечение симптоматическое. При осложнениях со стороны дыхательной системы пациентам должно быть назначено лечение глюкокортикостероидами и антибиотиками широкого спектра.

Блеомицин снижает биодоступность дигоксина и влияет на его эффективность.
При сочетании блеомицина с винкаалкалоидами может развиться синдром Рейно: ишемия периферических участков тела, которая может привести к некрозу этих участков (носа, пальцев рук и ног).
Блеомицин снижает уровень фенитонина в плазме крови.
Сочетанное применение блеомицина с нефротоксичными препаратами (цисплатин) приводит к снижению клиренса блеомицина. Сочетанное применение цисплатина и блеомицина может привести к развитию почечной недостаточности, порой с летальным исходом.
При одновременном введении блеомицина с кармустином (BCNU), митомицином С, циклофосфамидом, метотрексатом, филграстимом и другими цитокинами, а также при
предшествующей или проводимой в данное время лучевбй^гералйи на областьгруднои клетки повышается риск развития легочной токсичности.
Пациенты, которым проводилось лечение с применением блеомицина, имеют повышенный риск легочной токсичности при использовании кислорода в процессе наркоза при оперативных вмешательствах. Таким пациентам рекомендуется снижение концентрации кислорода в процессе и после хирургической операции.

Влияние на способность управления транспортными средствами и движущимися механизмами
Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и движущимися механизмами, учитывая побочное действие блеомицина и состояние пациента.

Блеомицин следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими препаратами.
Пациенты, получающие блеомицин, должны тщательно наблюдаться, как во время, так и после окончания лечения. Препарат необходимо применять с особой осторожностью у пациентов с нарушением функции почек и ослабленной функцией легких. К наиболее серьезным осложнениям относится легочный фиброз, начинающийся с развития пульмонита. Токсическое действие на легкие зависит от возраста пациента и дозы, наиболее часто выявляется у пациентов старше 70 лет и/или у пациентов, получающих дозу выше 400 ЕД. Примерно у 1% пациентов с лимфомой могут возникнуть идиосинкразические реакции, симптомами которых являются гипотензия, спутанность сознания, лихорадка, озноб, свистящее дыхание. Эти реакции бывают немедленного, либо замедленного типов, проявляясь, как правило, после первой или второй инъекции препарата. При нарушении экскреторной функции почек уменьшается выведение препарата с мочой, что, в свою очередь, приводит к нежелательному накоплению блеомицина в организме, что тем самым увеличивает опасность появления осложнений. 

По 15 ЕД во флаконы из бесцветного стекла. Каждый флакон с инструкцией по применению помещают в картонную коробку.

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2°С до 8°С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

По рецепту врача.