Инструкция по применению Блеомицин-куп (порошок): описание, состав, ФТГ, МНН

Белый порошок в прозрачном флаконе.

Каждый флакон содержит

Блеомицина15 ЕД (в виде блеомицина сульфата, эквивалентного 15 000 (15 x 103 МЕ))

Вода для инъекций*q. s.

* Испаряется в процессе производства

Противоопухолевые средства. Цитотоксические антибиотики и родственные им соединения.

Код АТС: L01DC01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Блеомицин-КУП относится к противоопухолевым антибиотикам и представляет собой смесь структурно связанных водорастворимых солей гликопептидных антибиотиков. Хотя точный механизм действия блеомицина сульфата неизвестен, доступные данные показывают, что основным способом действия является угнетение синтеза ДНК, а также менее выраженное свойство угнетать синтез РНК и белка.

Фармакокинетика

Абсорбция

Блеомицин вводят парентерально. Блеомицин системно абсорбируется после внутриплеврального или внутрибрюшинного введения. После внутриплеврального введения около 45 % составляет системная абсорбция.

Внутримышечные инъекции 15 х 103 МЕ в организме человека приводят после 30 минут введения к пику концентрации в плазме 1 МЕ/мл. Внутривенная инъекция 15 х 103 МЕ/м2 у человека приводит к максимальной концентрации в плазме 1–10 МЕ/мл.

Непрерывное введение 30 х 103 МЕ Блеомицина в день в течение от 4 до 5 дней привело к средней концентрации в плазме от 1 до 3 МЕ/мл.

Распределение

После парентерального введения, Блеомицин распределяется по большей части в коже, легких, почках, брюшине, и лимфе. Только низкие концентрации присутствуют в костном мозге. При интактных мозговых оболочках Блеомицин не в состоянии пройти гематоэнцефалический барьер. Объем распределения составляет приблизительно 17,5 л/м2. Блеомицин проникает через плаценту.

Блеомицин в плазме незначительно связывается с белками плазмы.

Биотрансформации

До настоящего времени механизм биотрансформации Блеомицина неизвестен. Инактивация Блеомицина осуществляется путем ферментативного расщепления с помощью блеомицингидролазы, особенно в плазме крови, печени и других органах, в меньшей степени, в коже и легких.

Выделение

После внутривенного болюсного введения, он быстро выводится в течение двух фаз. Короткая начальная фаза (t½α, 24 мин) предшествует длительному заключительному этапу (t ½β; 2–4 часа). После внутривенной инъекции ударной дозы 15 х 103 МЕ/м2, пик концентрации в плазме от 1 до 10 мкг/мл. После непрерывной в/в инфузии период полувыведения увеличивается примерно до 9 часов.

Примерно две трети количества вводимого Блеомицина выводятся в неизмененном виде с мочой. Скорость выведения во многом зависит от функции почек. Концентрация в плазме крови значительно возрастает, если у пациентов с нарушениями функций почек применяются обычные дозы.

Блеомицин плохо диализируется.

Особенности фармакокинетических процессов у пациентов с нарушениями функции печени и сердечно-сосудистой системы не исследованы.

Показания для применения

Плоскоклеточный рак головы и шеи, наружных половых органов и шейки матки;

лимфома Ходжкина;

злокачественная неходжкинская лимфома средней и тяжелой степени тяжести у взрослых;

рак яичек (семинома и несеминома);

внутриплевральная терапия злокачественного плеврального выпота.

Внимание: дозировка для всех терапевтических показаний указана в МЕ, а не в мг. 1 мг сухого веса порошка соответствует примерно 1500–2000 МЕ. Тем не менее настоятельно рекомендовано не использовать это преобразование, т. к. это может привести к передозировке из-за разницы между активностью на мг и содержанием сухого вещества, которое выражается в мг. Поэтому дозировка Блеомицина может быть указана только в международных единицах (МЕ).

При выборе дозы и режима введения Блеомицина-КУП необходимо учитывать официальные национальные рекомендации по использованию противоопухолевых средств.

Блеомицин-КУП должен применяться только под очень строгим наблюдением врача, который специализируется на лечении противоопухолевыми лекарственными средствами. Лечение должно проводиться предпочтительно в стационаре, где есть опыт проведения такой терапии.

Блеомицин-КУП может вводиться внутримышечно, внутривенно, подкожно или внутриплеврально.

Дозы и интервалы между инъекциями будут различными в зависимости от показания, способа введения, возраста и состояния пациента. Дозы рассчитываются на единицу общей площади поверхности тела.

Плоскоклеточный рак, рак яичек

Внутримышечно или внутривенно в дозе 10–15 х 103 МЕ/м2 до трех раз в неделю. Лечение может быть продолжено на следующей неделе или чаще с интервалом в 3–4 недели, до общей кумулятивной дозы не более 360 х 103 МЕ.

Внутривенное введение в течение 6–24 часов при 10–15 х 103 МЕ/м2 в день, в течение 5–10 дней, каждые 3–4 недели. Развитие стоматита является наиболее эффективным признаком для определения индивидуальной переносимости и подбора максимальной дозы.

Злокачественные лимфомы (Ходжкина, неходжкинская)

При проведении монотерапии рекомендуемая доза составляет 5–15 х 103 МЕ/м2 один или два раза в неделю, в общей дозе 225 х 103 МЕ.

Из-за повышенного риска развития анафилактической реакции терапию больных лимфомами следует начинать с меньшей дозы (например, 2 х 103 МЕ). Если в течение 4 часов наблюдения за пациентом острая реакция не развивается, необходимо ввести нормальный режим дозирования.

Внутриплевральная терапия злокачественного плеврального выпота

Монотерапия блеомицином в виде разовой дозы до 60 х 103 МЕ внутриплеврально. После дренирования плевральной полости 60 х 103 МЕ Блеомицина-КУП, растворенного в 100 мл физиологического раствора, вводят через иглу или канюлю дренажа. После введения игла или дренаж должны быть удалены. При необходимости, введение может быть проведено повторно до общей кумулятивной дозы не более 360 х 103 МЕ.

Комбинированная терапия

При использовании Блеомицина-КУП в комбинированной терапии доза должна быть откорректирована.

Блеомицин-КУП обычно используется в сочетании с лучевой терапией, особенно при лечении рака головы и шеи. Такое сочетание может повысить реакцию слизистых при использовании полной дозы обоих видов лечения, поэтому доза блеомицина может быть снижена, например, до 5 х 103 МЕ во время каждой части лучевой терапии пять дней в неделю. Блеомицин-КУП часто используется в качестве одного из лекарственных средств при различных режимах химиотерапии (например, плоскоклеточный рак яичек, тератомы, лимфома). Токсичность блеомицина по отношению к слизистым оболочкам должна быть принята во внимание при выборе и сочетании с препаратами с похожими токсичными свойствами при использовании в составе комбинированной схемы.

Пациенты пожилого возраста

При применении Блеомицина-КУП у пожилых пациентов выше риск развития легочной токсичности. У некоторых пожилых пациентов может наблюдаться повышенная чувствительность к блеомицину. Общая доза блеомицина при терапии плоскоклеточного рака, рака яичек, тератомы яичек или злокачественных выпотов должна быть уменьшена, как указано в таблице ниже:

Пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача и доза должна быть откорректирована при необходимости.

Дети

Безопасность применения в педиатрической практике не установлена. Детям Блеомицин-КУП назначают только в особых случаях, дозу определяют из расчета на площадь поверхности тела или массу тела.

При нарушениях функции почек

При почечной недостаточности, особенно при клиренсе креатинина < 35 мл/мин, выведение блеомицина замедляется. В таблице представлены рекомендации по коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек, в соответствии с клиренсом креатинина (CrCL).

Способ применения

Внутримышечное или подкожное введение: необходимую дозу лекарственного средства следует растворить в стерильной воде для инъекций или 0,9 % растворе хлорида натрия для инъекций (1–5 мл на флакон).

Внутривенное введение: необходимую дозу лекарственного средства следует растворить в 0,9 % растворе хлорида натрия для инъекций (5 мл на флакон) и вводить медленно в течение 10 минут.

Внутриплевральное введение: 60 х 103 МЕ растворяют в 100 мл 0,9 % раствора хлорида натрия для инъекций и вводят через торакостомическую трубку после дренирования избыточной плевральной жидкости и подтверждения полного расправления легких.

Перед введением раствор необходимо оценить визуально на предмет наличия нерастворенных частиц, прозрачность и изменение цвета. Раствор следует использовать сразу после приготовления.

Наиболее часто наблюдаемыми неблагоприятными реакциями у 1613 пациентов, получавших блеомицин, были легочные проявления, такие как интерстициальная пневмония или легочный фиброз (10,2 %), склероз кожи, пигментация (40,6 %), лихорадка и судороги (39,8 %), алопеция (29,5 %), анорексия и снижение веса (28,7 %), общее недомогание (16,0 %), тошнота и рвота (14,6 %), стоматит (13,3 %) и изменения ногтей (11,2 %).

Сообщалось о следующих неблагоприятных реакциях с блеомицином во время клинических исследований и постмаркетинговом применении. Они перечислены ниже по классу органов и систем и частоте (очень часто ≥ 1/10, часто от ≥ 1/100 до < 1/10, редко ≥ 1/1000 до < 1/100, неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным)).

* После внутривенного введения

Как и большинство цитотоксических агентов, блеомицин может вызвать как немедленное, так и замедленное токсическое действие. Самый непосредственный эффект – лихорадка в день инъекции. Лихорадка может развиваться с задержкой в 4–5 часов или более после введения этого препарата. Поскольку существует зависимость доза-реакция между лихорадкой и дозой в определенный момент времени, если лихорадка тяжелая, следует принять соответствующие меры, такие как введение уменьшенной дозы через более короткие промежутки времени, или антигистаминные и жаропонижающие агенты до и/или после введения этого препарата. У большинства пациентов, получающих полный курс блеомицина, развиваются поражения кожи или слизистой оболочки полости рта. Уплотнение, гиперкератоз, покраснение, хрупкость и отек кончиков пальцев, гребней ногтей, формирование буллы над точками давления, такими как локти, потеря волос и стоматит, редко бывают серьезными и обычно исчезают вскоре после завершения курса.

Наиболее серьезным отложенным эффектом является интерстициальная пневмония, которая может развиваться во время или иногда после курса лечения. Это заболевание может иногда развиваться в фатальный фиброз легких, хотя такое случается редко при применении рекомендуемых доз. Ранняя или параллельная лучевая терапия области грудной клетки является важным фактором увеличения заболеваемости и тяжести токсичности легких.

Несколько случаев острых молниеносных реакций с гиперпирексией и кардиореспираторным коллапсом наблюдались после внутривенных инъекций доз превышающих рекомендованные. Сообщалось, о гипотонии, гиперпирексии и смертельных случаях, связанных с применением препарата, но происходят они редко после внутриполостного введения блеомицина.

При возникновении перечисленных, либо любых других неблагоприятных реакций, следует немедленно обратиться к врачу.

Отчетность о предполагаемых побочных реакциях

Представление сообщений о подозрительных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжить мониторинг баланса пользы/рисков лекарственного средства. Специалистам здравоохранения рекомендуется сообщать о любых предполагаемых и заявленных побочных реакциях в соответствующие органы здравоохранения и фармаконадзора.

повышенная чувствительность к блеомицину;

идиосинкразическая реакция на блеомицин;

острые легочные инфекции или тяжелая дыхательная недостаточность;

легочная токсичность или дыхательная недостаточность, связанная с применением блеомицина;

выраженные нарушения функции почек;

синдром атаксии-телеангиэктазии;

период лактации.

При случайном применении увеличенной дозы лекарственного средства следует немедленно обратиться к врачу.

Симптомы

Случаев передозировки не зарегистрировано. Острая интоксикация блеомицина сульфатом, вероятно, будет включать в себя падение артериального давления, тахикардию и симптомы шока.

Лечение

Специфического антидота на случай передозировки блеомицином нет. Проводится симптоматическое и направленное на поддержание функций жизненно важных органов лечение. В случае возникновения респираторных осложнений может быть эффективно применение глюкокортикостероидов в сочетании с антибиотиками широкого спектра действия. Блеомицина сульфат, вероятно, не выводится в процессе диализа.

Состояние пациентов при лечении блеомицином должно строго контролироваться во время и после лечения врачом, имеющим опыт в проведении противораковой химиотерапии.

Приготовление инъекционных растворов противоопухолевых препаратов должно проводиться специально подготовленными сотрудниками, в условиях, обеспечивающих защиту окружающей среды и персонала.

Блеомицин-КУП следует применять с исключительной осторожностью у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или нарушением функции легких.

Пациентам, которым проводится лечение блеомицином, должны регулярно проводиться исследование функции легких и рентгенологический контроль органов грудной клетки. Контроль должен продолжаться в течение 8 недель после окончания лечения.

Если терапия блеомицином проводится совместно с лучевой терапией грудной клетки, исследование функции легких и рентгенологический контроль органов грудной клетки должны проводиться чаще. При исследовании функции легких измерение диффузионной способности окиси углерода и жизненной емкости легких позволяют провести диагностику легочной токсичности на ранней стадии.

При возникновении любого из перечисленных симптомов – беспричинного кашля, одышки, крепитации в базальных отделах легких или диффузных изменений на рентгенограмме – необходимо прекратить терапию блеомицином до начала развития токсичности легких. Рекомендуется введение антибиотиков и, при необходимости, кортикостероидов (например, 100 мг гидрокортизона в сутки внутримышечно в виде натрия сукцината в течение 5 дней, затем преднизолон 10 мг 2 раза в день).

В случае развития повреждения легких при лечении блеомицином, введение лекарственного средства должно быть немедленно прекращено.

Нарушение функции легких наблюдается у 10 % пациентов, получавших Блеомицин-КУП. Приблизительно в 1 % случаев неспецифическая пневмония, вызванная применением блеомицина, приводила к лёгочному фиброзу и летальному исходу.

Риск развития легочной токсичности зачастую связан с увеличением кумулятивной дозы блеомицина выше 400 х 103 МЕ (225 х 103 МЕ/м2), поэтому более высокие дозы блеомицина следует назначать с особой осторожностью. Этот риск существует и при более низкой дозе применения блеомицина, особенно у пожилых людей, пациентов с нарушением функции печени или почек, с болезнями легких в анамнезе, выявленными до начала лучевой терапии легких, и у пациентов, получающих кислород. Все вышеперечисленные ситуации являются факторами риска для возникновения токсичности легких.

Исследование функции легких при концентрации кислорода 100 % у пациентов, получающих Блеомицин-КУП, не проводится. Рекомендуется проводить дыхательные тесты при концентрации кислорода 21 %.

В связи с тем, что Блеомицин-КУП оказывает побочное влияние на ткани легких, пациенты, получающие блеомицин, входят в группу повышенного риска развития легочной токсичности при получении кислорода во время операции. Длительное воздействие высоких концентраций кислорода является известной причиной повреждения легких, но при введении блеомицина риск повреждения легких появляется и при более низких концентрациях, которые, как правило, считаются безопасными.

Предлагаемые способы защиты:

поддерживать Fi02 в концентрации, аналогичной концентрации его в окружающем воздухе (25 %) в течение операции и в послеоперационном периоде.

тщательно контролировать переливание жидкостей, сделав акцент на введении коллоидных, а не кристаллоидных растворов.

Блеомицин-КУП следует использовать с особой осторожностью у пациентов с раком легких, так как эти пациенты имеют высокий риск развития легочной токсичности.

Сообщалось, что примерно у 1 % пациентов с лимфомой, получавших блеомицин развивалась тяжелая реакция идиосинкразии, клинические проявления которой были схожи с анафилаксией и включали гипотонию, спутанность сознания, лихорадку, озноб и хрипы. Лечение является симптоматическим, включая восполнение объема, введение прессорных агентов, антигистаминных препаратов и кортикостероидов.

Чувствительность к блеомицину увеличивается в пожилом возрасте.

Две трети дозы блеомицина выводятся в неизмененном виде с мочой, на скорость выведения в значительной степени влияет состояние функции почек. Т. к. концентрация лекарственного средства в плазме пациентов с нарушениями функции почек значительно увеличивается даже при обычных дозах, необходимо уменьшить дозу вводимого блеомицина у пациентов со сниженной функцией почек.

С осторожностью: при угнетении функции костного мозга, в т. ч. на фоне сопутствующей или предшествующей лучевой терапии, острых инфекционных, вирусных или грибковых заболеваниях, нарушениях функции почек, в детском возрасте.

Безопасность применения блеомицина в педиатрической практике не установлена. Поэтому детям Блеомицин-КУП назначают только в особых случаях.

Экстравазация не требует проведения специальных мероприятий. В сомнительных случаях (концентрация раствора или склероз ткани), рекомендовано вливание физиологического раствора.

Тесты на животных показали, что блеомицин, как и большинство цитостатиков обладает тератогенными и мутагенными свойствами. Поэтому, и мужчины и женщины во время лечения Блеомицином-КУП и как минимум в течение 3-х месяцев после должны использовать надежные методы контрацепции. Если во время лечения наступает беременность, пациент должен быть проинформирован о риске для будущего ребенка и находиться под строгим наблюдением. Необходимо также проведение генетической консультации. Генетическая консультация рекомендована также пациентам, которые хотят иметь детей после лечения блеомицином.

До начала проведения лечения Блеомицином-КУП рекомендована также консультация андролога по сохранению спермы из-за возможности возникновения необратимого бесплодия после лечения блеомицином.

Применение во время беременности и лактации

Беременность

Нет достаточных данных об использовании блеомицина у беременных женщин. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность блеомицина. Основываясь на результатах проведенных исследований на животных и фармакологической активности блеомицина, при применении данного лекарственного средства имеется потенциальный риск возникновения эмбриональных патологий и патологий плода.

Блеомицин проникает через плаценту.

Блеомицин не должен использоваться, если его применение не является жизненно важным во время беременности, особенно в течение первого триместра.

Лактация

Нет сведений о том, выделяется ли Блеомицин-КУП с грудным молоком. Так как многие лекарства попадают в грудное молоко, а также, принимая во внимание возможное возникновение серьезных побочных эффектов у грудных детей, рекомендуется прекратить грудное вскармливание женщинам, получающим лечение блеомицином.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами

Некоторые побочные эффекты, такие как тошнота, рвота и усталость, могут косвенно влиять на способность водить автомобиль и управлять механизмами.

Дигоксин: были отмечены случаи снижения действия дигоксина в результате его более низкой оральной биодоступности при применении в сочетании с блеомицином.

Фенитоин и фосфофенитоин: были отмечены случаи снижения уровня фенитоина при применении в сочетании с блеомицином. Это может привести к риску возникновения судорог в результате уменьшения всасывания фенитоина в пищеварительной системе из-за применения блеомицина или к риску усиления токсичности или потере эффективности блеомицина в связи с усилением печеночного метаболизма фенитоина. Поэтому, сопутствующее применение данных лекарственных средств не рекомендуется.

Алкалоиды барвинка: у больных с раком яичка, которым проводится комбинированное лечение Блеомицином-КУП и препаратами из класса винкоалкалоидов, был описан синдром, аналогичный по описанию болезни Рейно: периферическая ишемия частей тела, что может привести к некрозу этих частей (пальцев рук, ног и носа).

Живые вакцины: при вакцинации живыми вакцинами, такими как, например, вакциной против желтой лихорадки, во время проведения иммунодепрессивной химиотерапии были отмечены случаи возникновения тяжелых инфекций, некоторых – со смертельным исходом. Риск их возникновения возрастает у пациентов с иммунной системой, ослабленной на фоне их основного заболевания. Поэтому, сопутствующее применение данных лекарственных средств не рекомендуется.

При необходимости рекомендовано использование инактивированных вакцин.

Нефротоксические вещества, такие как, например, цисплатин: были отмечены случаи увеличения легочной токсичности, в некоторых случаях со смертельным исходом, у пациентов, получающих цисплатин и блеомицин. Это связано с тем, что индуцированное цисплатином повреждение почек может привести к снижению клиренса блеомицина.

Кислород: применение кислорода во время анестезии может стать причиной развития легочного фиброза. При лечении блеомицином пациенты, получающие чистый кислород во время операции, имеют более высокий риск развития легочной токсичности. Рекомендуется уменьшить концентрацию кислорода во время и после операции.

Лучевая терапия: сопутствующее применение лучевой терапии может увеличить риск развития легочной и дерматологической токсичности.

Сопутствующая или ранее проведенная лучевая терапия грудной клетки может увеличить частоту и тяжесть легочной токсичности.

Были отмечены случаи увеличения риска развития легочной токсичности при сопутствующем применении блеомицина с другими препаратами, при применении которых отмечен риск возникновения легочной токсичности, например, кармустином, митомицином С, циклофосфамидом и метотрексатом.

Циклоспорин, такролимус: возможность возникновения чрезмерной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

Розевин: были отмечены случаи виброболезни у пациентов, получавших лечение препаратом Блеомицина-КУП вместе с розевином.

Антибластомные лекарственные средства: были отмечены несколько случаев ангиопатий при применении Блеомицина-КУП вместе с другими антибластомными средствами. Эти случаи имели разные клинические проявления: инфаркт миокарда, инсульт, гемолитико-уремический синдром, церебральный артериит.

Не следует использовать в качестве растворителя раствор глюкозы.

Блеомицин не следует вводить совместно с другими лекарственными средствами или инфузионными растворами, совместимость с которыми не была подтверждена.

15 ЕД во флаконе прозрачного бесцветного стекла типа I (Фарм. США) вместимостью 10 мл, укупоренных резиновой пробкой с алюминиевой обкаткой и пластмассовой крышкой типа flip-off. Каждый флакон в индивидуальной картонной упаковке с инструкцией по применению.

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 15 °C до 25 °C. Беречь от детей.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска их аптек

Отпускается по рецепту врача.

Производитель

Корея Юнайтед Фарм. Инк.

107 Гонгдан-ро, Еонсео-меон,

Седжонг-си, Корея