Инструкция по применению Диви (гель): описание, состав, ФТГ, МНН

Одно саше содержит:

действующее вещество – 0,5 мг или 1,0 мг эстрадиола (в виде эстрадиол гемигидрата).

вспомогательные вещества - карбомер (карбопол 974 Р), триэтаноламин, пропиленгликоль, этанол (96%), вода очищенная.

Бесцветный опалесцирующий однородный гель.

Половые гормоны. Эстрогены. Код АТС G03CA03.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика. Дивигель является гелем эстрадиола на спиртовой основе. При нанесении Дивигеля на кожу спирт быстро испаряется и эстрадиол абсорбируется через кожу, попадая в кровеносную систему.

При наружном применении эстрадиола изменения концентрации эстрогенов в плазме незначительные, поскольку некоторая часть эстрадиола все-таки задерживается в подкожных тканях, откуда происходит его постепенное высвобождение в кровеносную систему.

Трансдермальное нанесение позволяет избежать первой стадии печеночного метаболизма.

При трансдермальном нанесении дозы препарата Дивигель (0,5; 1 и 1,5 мг эстрадиола) концентрация эстрогена в плазме следующая:

Доза Дивигеля	Смакc (pmol/l)	Ссреднее (pmol1/1)	Смин (pmo1/1)
0,5 мг	143	75	92
1,0 мг	247	124	101
1,5 мг	582	210	152

Во время лечения препаратом Дивигель соотношение эстрадиол-эстрон сохраняется на уровне 0,4-0,7, тогда как при пероральном приеме эстрогенов это соотношение обычно падает до уровня менее 0,2. Показатель биодоступности составляет 82 % в сравнении с эквивалентной пероральной дозой эстрадиола валерата.

Метаболизм и выведение эстрадиола при трансдермальном введении подобны метаболизму натуральных эстрогенов.

Фармакодинамика. Активное вещество геля Дивигель – синтетический 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичный эндогенному человеческому эстрадиолу. Он компенсирует утрату синтеза эстрогенов у женщин в период менопаузы и облегчает симптомы менопаузы. Эстрогены предотвращают потерю костной массы, возникающую в период менопаузы или после овариоэктомии.

Информация о клинических исследованиях

Облегчение симптомов дефицита эстрогенов и кровотечений

Облегчение симптомов менопаузы было достигнуто в течение первых недель лечения.

Профилактика остеопороза

Дефицит эстрогенов в период менопаузы связан с повышенным метаболизмом костной ткани и снижением костной массы.

Эффект эстрогенов на минеральную плотность костной ткани является дозозависимым. Защита является эффективной до тех пор, пока продолжается лечение. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) костная масса уменьшается с той же скоростью, что и у женщин, не получавших данную терапию.

Данные, полученные при проведении исследований программы «Инициатива женского здоровья» (WHI) и мета-аналитических исследований, свидетельствуют о том, что применение заместительной гормональной терапии (только эстрогенозаместительной или в комбинации с прогестагеном) у здоровых женщин уменьшает риск переломов бедра, позвоночника и других переломов, обусловленных остеопорозом. Заместительная гормональная терапия также может предотвратить переломы у женщин с низкой плотностью костной массы и/или с установленным остеопорозом, однако данные об исследованиях ограничены.

Заместительная гормональная терапия при симптомах дефицита эстрогена у женщин в период постменопаузы.

Для профилактики остеопороза у женщин в период постменопаузы с высоким риском переломов, когда другие препараты для лечения остеопороза противопоказаны или являются неподходящими.

Опыт применения препаратов ЗГТ у женщин старше 65 лет ограничен.

Дивигель – это гель для трансдермального применения, предназначенный для продолжительного или циклического лечения. Обычная начальная доза составляет 1 г геля в сутки, что соответствует 1 мг эстрадиола. Длительность применения и дозы подбирает врач с учетом индивидуальных особенностей пациенток (в зависимости от клинического состояния после 2-3-х циклов дозу можно корректировать: от 0,5 г до 1,5 г геля в сутки, что соответствует от 0,5 до 1,5 мг эстрадиола в сутки).

У пациенток с интактной маткой необходимо комбинировать Дивигель с адекватной дозой прогестерона соответственно длительности приема, например, 12-14 дней подряд в течение месяца или постоянно для предотвращения развития эстрогенстимулированной гиперплазии эндометрия. Доза Дивигеля наносится один раз в сутки на кожу нижней части передней стенки живота, либо поочередно на правую или левую ягодицы. Площадь нанесения равна по величине 1-2 ладоням. Дивигель не следует наносить на молочные железы, лицо, гениталии, а также на раздраженные участки кожи. После нанесения препарата нужно дать гелю подсохнуть. Следует избегать случайного попадания Дивигеля в глаза, вымыть руки сразу же после нанесения геля. Если пациентка забыла вовремя нанести гель, необходимо сделать это как можно быстрее, однако не позже, чем в течение 12 часов от момента нанесения препарата согласно установленному расписанию. Если прошло более 12 часов, то нанесение Дивигеля стоит отложить до следующего раза. При нерегулярном применении препарата могут возникнуть менструальноподобные маточные кровотечения.

Побочные действия

Во время первых месяцев терапии могут появиться прорывные кровотечения, кровянистые выделения, чувствительность или увеличение груди. Данные симптомы являются временными и исчезают в течение терапии.

Приведены побочные действия, которые наблюдались во время клинических исследований, а также побочные действия, о которых сообщалось в пострегистрационный период.

Побочные действия можно ожидать у 76% пациентов. Во время клинических испытаний более чем у 10 % пациентов проявились такие побочные действия, как реакции в месте введения и боль в груди.

В приведенной ниже таблице указаны побочные действия, отмеченные при трансдермальном применении эстрадиола:

Система органов	Часто (≥l/100,< 1/10)	Нечасто (>1/1000,< 1/100)	Редко (≥l∕10000,< 1/1000)	Побочные действия, о которых сообщалось в пострегистрационный период и частота проявления которых не известна (невозможно определить по доступным данным)
Доброкачественные и злокачественные опухоли (в том числе кисты и полипы)		Доброкачественная опухоль грудной железы, доброкачественная опухоль матки		Миома матки
Нарушения со стороны иммунной системы		Гиперчувствительность		Обострение наследственного ангионевротического отека
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Отек, увеличение массы тела, уменьшение массы тела	Повышенный аппетит, гиперхолестеринемия1
Психические нарушения	Депрессия, нервозность, сонливость	Изменения либидо и настроения, тревога, бессонница, апатия, эмоциональная лабильность, нарушения концентрации внимания, эйфория1, беспокойство1
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль, головокружение	Мигрень, парестезия, тремор1
Нарушения со стороны органов зрения		Нарушения зрения1, сухость глаз1	Непереносимость контактных линз
Нарушения со стороны сердца		Учащенное сердцебиение
Нарушения со стороны сосудов	Приливы жара	Повышение артериального давления1, поверхностный флебит1, пурпура1	Венозная тромбоэмболия (т.е., тромбоз глубоких вен ног или тромбоз вен малого таза и легочная эмболия)2	Ишемические нарушения мозгового кровообращения
Нарушения со стороны дыхательной системы, органовгрудной клетки и средостения		Одышка1, ринит1
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта	Тошнота, рвота, боль в желудке, метеоризм	Запор, диспепсия1, понос1, нарушения функции кишечника1		Боли в животе, вздутие живота
Нарушения со стороны печени и/или желчевыводящих путей			Нарушения функции печени, нарушения моторики желчевыводящих путей	Холестатическая желтуха
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Акне (прыщи), алопеция, сухость кожи, повреждение ногтей1, узелки на коже1, гирсутизм1, узловатая эритема, крапивница	Сыпь	Контактный дерматит, экзема
Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани		Нарушения функции суставов, мышечные судороги
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Увеличенная частота/ необходимость мочеиспускания, недержание мочи1, воспаление мочевого пузыря1, изменения цвета мочи1, гематурия1
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы	Боль/чувство напряженности в молочных железах, нерегулярные вагинальные кровотечения или кровянистые выделения, выделения из влагалища, нарушения функции вульвы/влагалища, нарушения менструальной функции.	Увеличение молочной железы, чувствительность груди, гиперплазия эндометрия, нарушения функции матки1	Болезненные менструации, ПМС-подобный синдром.
Общие расстройства	Раздражение кожи, зуд на месте нанесения препарата, боли, увеличенное потоотделение	Усталость, отклонения лабораторных показателей от нормы1, астения1, лихорадка1, гриппоподобный синдром1, недомогание1

1Были зарегистрированы отдельные случаи во время клинических исследований. Учитывая небольшое количество людей, участвующих в исследовании (n=611), невозможно определить, наблюдаются ли данные случаи реже или редко.

2Смотреть разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности».

Другие побочные действия, о которых сообщалось в связи с применением терапии эстрогена/прогестагена:

Доброкачественные и злокачественные эстрогенозависимые опухоли, например, рак эндометрия.

Венозная тромбоэмболия, т.е., тромбоз глубоких вен ног или тромбоз вен малого таза и легочная эмболия; чаще наблюдается у пациенток, получавших заместительную гормональную терапию, по сравнению с теми, кто не получает данную терапию. Подробную информацию смотрите в разделах «Противопоказания» и «Особые указания».

Инфаркт миокарда и инсульт.

Заболевания желчного пузыря.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: хлоазма, многоформная и узловатая эритема, сосудистая пурпура.

Возможно развитие деменции в возрасте старше 65 лет (смотреть раздел «Особые указания»).

Риск развития рака молочной железы

Применение комбинированной терапии эстрогена-прогестагена более 5 лет в два раза увеличивает риск развития рака молочной железы.

Увеличенный риск развития рака молочной железы у пациенток, принимающих только эстрогены, намного ниже, чем у пациенток, принимающих комбинированную терапию эстрогена-прогестагена.

Риск зависит от продолжительности терапии (смотреть раздел «Особые указания»).

Результаты большого рандомизированного плацебо контролируемого исследования (WHI) и эпидемиологического исследования (MWS):

Исследование «Миллион женщин» (Million Women study (MWS)) – предполагаемое увеличение риска рака молочной железы после пяти лет применения.

Возраст (года)	Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, которые никогда не принимали ЗГТ в периоде 5 лет*	Отношение риска (risk ratio) & 95% доверительный интервал (ДИ) #	Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, которые принимали ЗГТ в периоде 5 лет* (95% ДИ)
Только ЗГТ эстрогена
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Комбинированная ЗГТ эстрогена-прогестагена
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
# коэффициент общего риска. Коэффициент непостоянен, повышается в соответствии с продолжительностью приема.Примечание: Так как частота проявления рака молочной железы различается в разных странах ЕС, дополнительное количество случаев меняется пропорционально.

* Общая частота проявления в развитых странах.

Исследования «Миллион женщин» в США – увеличенный риск развития рака молочной железы после пяти лет применения

Возраст (года)	Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, которые получали плацебо в периоде 5 лет	Отношение риска (risk ratio) & 95% доверительный интервал (ДИ)	Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, которые принимали ЗГТ в периоде 5 лет (95% ДИ)
только эстроген (ККЭ)
50-79	21	0,8 (0,7-1,0)	-4 (-6-0)**
Эстроген (ККЭ) и медроксипрогестеронацетат⁺⁺
50-79	17	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)

⁺⁺ После проведения анализа у женщин, которые не принимали ЗГТ, повышенный риск не наблюдался во время первых 5 лет применения ЗГТ: после 5 лет применения риск был выше, чем у пациенток, не принимающих ЗГТ.

ККЭ= конъюгированный конский эстроген

** WHI исследования у женщин с удаленной маткой не показали увеличение риска развития рака молочной железы.

Риск развития рака эндометрия

Женщины постменопаузального возраста с неудаленной маткой

У 5 из каждых 1000 женщин с неудаленной маткой, которые не принимают ЗГТ, существует риск развития рака эндометрия.

Женщинам с неудаленной маткой не рекомендуется применение ЗГТ, которая содержит только эстрогены, так как данная терапия увеличивает риск развития рака эндометрия (смотреть раздел «Особые указания»). В эпидемиологических исследованиях увеличение риска развития рака эндометрия в зависимости от продолжительности применения только эстрогена и его дозировки, было от 5 до 55 дополнительных диагностированных случаев на 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Добавление прогестагена к эстрогенозаместительной терапии не менее 12 дней в течение цикла может предотвратить увеличение риска. В исследовании «Миллион женщин» применение комбинированной ЗГТ (циклической или непрерывной) в течение 5 лет не увеличило риск развития рака эндометрия (отношение риска 1.0 [0.8-1.2]).

Риск развития рака яичников

Применение только эстрогенозаместительной или комбинированной ЗГТ эстрогена- прогестагена было связано со слегка увеличенным риском диагностирования рака яичников (смотреть раздел «Меры предосторожности»). В мета-анализе из 52 эпидемиологических исследований сообщалось об увеличенном риске развития рака яичников у женщин, принимающих ЗГТ, по сравнению с теми женщинами, которые никогда не принимали ЗГТ (отношение риска 1,43, 95% доверительный интервал 1,31-1,56). У женщин в возрасте от 50 до 54 лет применение ЗГТ в течение 5 лет вызывает примерно 1 дополнительный случай на 2000 женщин. Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не принимают ЗГТ, примерно у 2 из 2000 женщин в течение 5 лет возможно диагностирование рака яичников.

Риск развития венозной тромбоэмболии

ЗГТ связана с 1,3-3 раза более высоким относительным риском развития венозной тромбоэмболии, т.е., тромбоза глубоких вен и эмболии легких. Данные нарушения чаще всего могут развиться в течение первого года применения ЗГТ (смотреть раздел «Особые указания»).

Результаты исследования программы «Инициатива женского здоровья» (WHI):

WHI исследование – увеличение риска развития венозной тромбоэмболии в течение 5 лет применения

Возраст (года)	Частота проявления на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет	Отношение риска (95% доверительный интервал)	Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, которые принимали ЗГТ
Пероральные эстрогены*
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)
Пероральный эстроген-прогестаген (комбинация)
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5(1-13)

* Исследования у женщин с удаленной маткой.

Риск развития ишемической болезни сердца

У женщин в возрасте старше 60 лет, которые принимают комбинированную ЗГТ эстрогена-прогестагена, слегка увеличен риск развития ишемической болезни сердца (смотреть раздел «Особые указания»).

Риск ишемического инсульта

Относительный риск ишемического инсульта вырастает в 1,5 раза у пациенток, которые применяют как монотерапию эстрогенами, так и комбинированную эстроген-прогестагенную терапию.

Риск развития геморрагического инсульта не увеличивается во время применения ЗГТ. Относительный риск не зависит от возраста и продолжительности применения, но так как риск зависит от возраста, общий риск развития инсульта у женщин, которые принимают ЗГТ, с возрастом увеличивается (смотреть раздел «Особые указания»).

Общие результаты исследований WHI – увеличение риска развития ишемического инсульта* в течение 5 лет применения

Возраст (года)	Частота проявления на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет	Отношение риска (95% доверительный интервал)	Дополнительное количество случаев на 1000 женщин, которые принимали ЗГТ
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

*В данном случае не дифференцировали ишемический и геморрагический инсульты.

В случае возникновения побочных реакций, в том числе не указанных в данной инструкции, необходимо прекратить прием лекарственного средства и обратиться к врачу.

рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе);

диагностированные или подозреваемые эстрогенозависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия);

вагинальные кровотечения неясной этиологии;

нелеченная гиперплазия эндометрия;

идиопатическая венозная тромбоэмболия (диагностированная или в анамнезе, например, тромбоз глубоких вен или легочная эмболия);

тромбофилические нарушения (например, дефицит протеина Си S, дефицит антитромбина (смотреть раздел «Особые указания»));

диагностированная артериальная тромбоэмболия (например, стенокардия, инфаркт миокарда);

острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, после которой функциональные показатели печени не вернулись к норме;

повышенная чувствительность к эстрадиолу и/или другим компонентам препарата;

порфирия.

Лекарственные взаимодействия

В литературе имеются данные о том, что эстрогены могут снижать эффект антигипертензивных и противодиабетических препаратов и антикоагулянтов. Сопутствующее применение препаратов, индукторов печеночных ферментов (барбитуратов, фенитоина, карбамазепина, гризеофульвина, рифампицина, рифабутина, невирапина и эфавиренза), может снижать уровень эстрадиола в плазме крови. Ритонавир и нелфинавир, хоть и являются сильными ингибиторами, при одновременном применении с эстрогенами оказывают, наоборот, индуцирующий эффект. Растительные препараты, содержащие траву зверобоя, могут усиливать метаболизм эстрогенов и прогестагенов. При трансдермальном применении препарат минует эффект «первого прохождения» через печень, соответственно, трансдермально нанесенные эстрогены и прогестагены в меньшей степени подвергаются воздействию индукторов ферментов, чем гормоны, принятые внутрь.

Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффекта и изменению характера вагинального кровотечения.

Заместительную гормональную терапию для лечения постменопаузальных симптомов можно применять только в случае симптомов, которые неблагоприятно влияют на качество жизни. Необходимо тщательно оценить соотношение риска и пользы и ГЗТ можно продолжать до тех пор, пока предполагаемая польза превышает риск.

Медицинское обследование и продолжительное наблюдение

Перед началом или повторным назначением заместительной гормональной терапии необходимо собрать полный личный и семейный анамнез. Следует провести медицинское обследование с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимых предосторожностей при применении препарата (включая органы малого таза и молочные железы).

В процессе лечения рекомендуется проводить периодические обследования. Частота и набор методов, входящих в него, определяются для каждого конкретного случая индивидуально. Женщина должна рассказать врачу об изменениях в груди (смотреть раздел «Рак молочной железы»). Исследования, включая маммографию, следует проводить в соответствии с принятыми нормами и с учетом индивидуальных клинических особенностей в каждом отдельном случае.

Состояния, которые требуют тщательного наблюдения

Пациентка должна находиться под постоянным контролем врача в случае любого из следующих заболеваний или состояний, которые наблюдались ранее и/или обострялись при беременности или предшествующей гормональной терапии. Следует иметь в виду, что на фоне лечения Дивигелем в редких случаях возможны рецидив или обострение перечисленных заболеваний:

лейомиома (фибромиома матки) или эндометриоз;

тромбоэмболические заболевания в анамнезе или факторы риска их возникновения;

факторы риска эстрогенозависимых опухолей (1-я степень наследственности рака молочной железы);

артериальная гипертензия;

нарушения функции печени (например, аденома);

сахарный диабет с поражениями сосудов или без них;

холелитиаз;

мигрень и/или (сильная) головная боль;

системная красная волчанка;

гиперплазия эндометрия в анамнезе;

эпилепсия;

бронхиальная астма;

отосклероз;

наследственный ангионевротический отек.

Причины немедленного прекращения терапии

Терапию следует немедленно прекратить в случае, если обнаружены противопоказания и/или в следующих случаях:

желтуха или ухудшение функций печени;

выраженное повышение артериального давления;

новые приступы мигренеподобной головной боли;

беременность.

Гиперплазия и карцинома эндометрия

При длительном применении эстрогенозаместительной терапии у женщин с неудаленной маткой повышается риск развития гиперплазии и карциномы эндометрия. Данное увеличение риска в зависимости от продолжительности применения и дозы эстрогенов у пациенток, принимающих только эстрогены, от 2 до 12 раз выше, чем у пациенток, не принимающих эстрогены (смотреть раздел «Побочные действия»). Увеличенный риск может сохраниться не менее 10 лет после прекращения терапии.

Продолжительная комбинированная терапия эстрогена и прогестагена или добавление прогестагена к эстрогенной терапии как минимум 12 дней в месяц или 28 дней в течение цикла лечения может предотвратить увеличение риска у женщин с неудаленной маткой.

В случае возникновения прорывных кровотечений и/или кровянистых выделений после нескольких месяцев приема или после прекращения терапии следует провести исследования для выявления причин их возникновения. Исследования могут включать биопсию эндометрия (для исключения малигнизации эндометрия).

Женщинам с удаленной маткой по причине эндометриоза (особенно в случаях остаточного эндометриоза) рекомендуется добавление прогестагена к эстрогенозаместительной терапии, вследствие премалигнантной или малигнантной трансформации очагов эндометриоза при эстрогенной стимуляции.

Рак молочной железы

Риск развития рака молочной железы в зависимости от продолжительности ЗГТ увеличен у женщин, принимающих комбинированную терапию эстрогена-прогестагена и, возможно, принимающих только эстрогенозаместительную терапию.

Комбинированная терапия эстрогена-прогестагена

Данные, полученные при проведении рандомизированных плацебо-контролируемых исследований программы «Инициатива женского здоровья» (WHI) и эпидемиологических исследований, свидетельствуют о том, что применение комбинированной заместительной гормональной терапии эстрогена-прогестагена увеличивает риск развития рака молочной железы. Данный эффект проявляется приблизительно через 3 года (смотреть раздел «Побочные действия»)

Только эстрогенозаместительная терапия

Данные, полученные при проведении исследований программы «Инициатива женского здоровья» (WHI), свидетельствуют о том, что эстрогенозаместительная терапия не увеличивает риск развития рака молочной железы у женщин с удаленной маткой. В наблюдательных исследованиях сообщалось об небольшом увеличении риска развития рака молочной железы, однако это увеличение значительно ниже по сравнению с пользователями комбинированной терапии эстрогена-прогестагена, (смотреть раздел «Побочные действия»).

Данный риск появляется в течение нескольких лет применения препарата и возвращается к исходному в течение нескольких (не более 5) лет после прекращения лечения.

ЗГТ и особенно комбинированная терапия эстрогена-прогестагена увеличивает плотность тканей молочной железы, что препятствует проведению радиологической диагностики рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников наблюдается реже, чем рак молочной железы. Эпидемиологические данные обширного мета-анализа свидетельствуют о слегка увеличенным риске развития рака яичников у женщин, принимающих только эстрогенозаместительную терапию или комбинированную ЗГТ эстрогена-прогестагена. Данный риск появляется в течение 5 лет применения препарата и уменьшается через некоторое время после прекращения лечения. Некоторые другие исследования, в том числе и исследования программы «Инициатива женского здоровья» (WHI), свидетельствуют о том, что применение комбинированной ЗГТ может быть связано со сходным или слегка меньшим риском (смотреть раздел «Побочные действия»).

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ связана с 1,3-3 раза более высоким риском развития венозной тромбоэмболии, т. е. тромбоза глубоких вен и легочной эмболии. Вероятность более высока в первый год проведения ЗГТ, чем в последующие годы (смотреть раздел «Побочные действия»).

У пациенток с тромбофилическими нарушениями увеличен риск венозной тромбоэмболии и применение ЗГТ может увеличить данный риск. Поэтому применение ЗГТ данной группе пациенток противопоказано (смотреть раздел «Противопоказания»).

Основными факторами риска венозной тромбоэмболии являются применение эстрогенов, пожилой возраст, обширная операция, длительная иммобилизация, увеличенный вес (индекс массы тела > 30 кг/м2), беременность/послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Отсутствует однозначное мнение о значении варикоза вен в проявлении венозной тромбоэмболии.

Так же, как и всем пациентам, необходимо провести профилактику венозной тромбоэмболии после проведения операции. Если после проведения операции необходима длительная иммобилизация пациентки, ЗГТ следует прекратить за 4-6 недель до планируемых хирургических операций. Терапию можно возобновить только после отмены постельного режима.

Женщинам, которые не имеют венозную тромбоэмболию в анамнезе, но тромбоз наблюдался у родственников первой степени, можно предложить провести скрининг после тщательного пересмотра ограничений (скрининг показывает только часть предрасполагающих причин тромбоза). При выявлении предрасполагающей причины тромбоза, которая отличается от такой у других членов семьи или является серьезной (дефицит антитромбина, дефицит протеина С или S, множество других причин), применение ЗГТ противопоказано.

Необходимо тщательно оценить соотношение риска и пользы в случае постоянного применения антикоагулянтов.

В случае появления венозной тромбоэмболии в начале лечения необходимо прекратить прием препарата. В случае проявления симптомов венозной тромбоэмболии (например, болезненный отек ног, внезапные боли в груди, одышка) пациентки должны незамедлительно обратиться к врачу.

Ишемическая болезнь сердца

Результаты рандомизированных контролируемых исследований не доказали способность комбинированной терапии эстроген-прогестагена или только эстрогенозаместительной терапии защитить от инфаркта миокарда женщин с ишемической болезнью сердца или без нее.

Комбинированная терапия эстроген-прогестагена

Во время комбинированной терапии эстроген-прогестагена слегка повышен относительный риск развития ишемической болезни сердца. Риск развития ишемической болезни сердца зависит от возраста. Количество дополнительных случаев риска в результате приема комбинированной терапии эстроген-прогестагена у здоровых женщин, находящихся очень близко к менопаузе, небольшое, но оно с возрастом увеличивается.

Только эстрогенозаместительная терапия

Данные, полученные при проведении рандомизированных контролируемых исследований, не выявили увеличенный риск ишемической болезни сердца у женщин с удаленной маткой при применении только эстрогенозаместительной терапии.

Ишемический инсульт

ЗГТ (только эстрогенозаместительная или комбинированная терапия эстроген-прогестагена) связана с 1,5 раза более высоким относительным риском развития ишемического инсульта. Относительный риск с возрастом или со временем после менопаузы не меняется. Так как риск зависит от возраста, общий риск развития инсульта у женщин, которые принимают ЗГТ, с возрастом увеличивается (смотреть раздел «Побочные действия»).

Другие состояния

Эстрогены вызывают задержку жидкости в организме. Пациентки с нарушениями со стороны сердца или с нарушениями функции почек должны находиться под постоянным контролем врача.

Пациентки с повышенным уровнем триглицеридов в крови во время приема эстрогенозаместительной терапии или другой ЗГТ должны находиться под постоянным контролем врача.

В редких случаях прием эстрогенов в данной группе пациенток вызывал резкое повышение уровня триглицеридов в крови, что может вызвать развитие панкреатита.

Эстрогены повышают уровень тиронинсвязывающего глобулина (ТСГ), что приводит к повышению уровня циркулирующего количества гормонов щитовидной железы, измеряемого с помощью протеин-связанного йода, концентрации Т4 (колоночный или радиоиммунный метод исследования) или концентрации Т3 (радиоиммунный метод исследования). Повышение уровня Т3 снижается, что отражает повышенный ТСГ, концентрации свободных Т4 и Т3 не меняются. Могут повышаться концентрации в сыворотке крови и других связывающих протеинов, например, кортикостероидсвязывающий глобулин (КСГ), глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых стероидных гормонов соответственно. Концентрации свободного или биологически активного гормона остаются неизменными. Концентрация других протеинов плазмы может повышаться (ангиотензин/ренин-субстрат, альфа-1-трипсин, церулоплазмин).

В редких случаях может развиться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой в истории болезни во время беременности. Женщинам с увеличенным риском развития хлоазмы рекомендуется избегать влияния лучей солнечного или ультрафиолетового света.

ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Существуют некоторые сведения о том, что в начале приема комбинированной ЗГТ может увеличиться риск развития деменции у женщин старше 65 лет.

Препарат содержит пропиленгликоль, который может вызвать раздражение кожи.

Применение во время беременности и в период кормления грудью

Применение Дивигеля во время беременности не показано. В случае наступления беременности необходимо незамедлительно прекратить прием препарата.

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что ненамеренное применение эстрогенов во время беременности не оказывает тератогенное или эмбриотоксическое действие.

Применение Дивигеля в период кормления грудью не показано.

Особенности применения в педиатрической практике

Препарат Дивигель не показан для применения у детей и подростков.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами

Препарат не влияет на способность управлять автотранспортом или другими потенциально опасными механизмами.