Описание
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, желтого цвета с надписью «EFV» на одной стороне.
Состав
1 таблетка содержит:
активное вещество: эфавиренц – 600 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия крахмал гликолят (тип А), повидон (К-30), магния стеарат, крахмал прежелатинизированный (1500);
состав оболочки: Opadry Yеllow 03B52570 (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол (полиэтиленгликоль) 400, железа оксид желтый (Е172)).
активное вещество: эфавиренц – 600 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия крахмал гликолят (тип А), повидон (К-30), магния стеарат, крахмал прежелатинизированный (1500);
состав оболочки: Opadry Yеllow 03B52570 (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол (полиэтиленгликоль) 400, железа оксид желтый (Е172)).
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные средства системного применения. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.
Код АТX: J05AG03
Код АТX: J05AG03
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Эфавиренц – ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ-1). Эфавиренц является неконкурентным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ-1 и незначительно подавляет обратную транскриптазу ВИЧ-2 или ДНК-полимеразы (α, β, γ или δ) клеток человека.
Противовирусная активность
Концентрация свободной фракции эфавиренца, необходимая для ингибирования in vitro 90-95% штаммов дикого типа или зидовудин-устойчивых лабораторных и клинических штаммов колебалась от 0,46 до 6,8 нМ в культурах лимфобластоидных клеточных линий, мононуклеарных клетках периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов.
Резистентность
Противовирусная эффективность эфавиренца в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в обратной транскриптазе в положениях 48. 108, 179, 181 или 236, а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе, была аналогична таковой в отношении вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, которые привели к появлению наибольшей резистентности к эфавиренцу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в положении 100 (L100I, 17-22-кратное увеличение резистентности) и лизина на аспарагин в положении 103 (К103N, 18-33-кратное увеличение резистентности). Более чем 100-кратное уменьшение восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в обратной транскриптазе.
Замена К103N являлась наиболее часто наблюдаемой заменой в обратной транскриптазе вирусных штаммов, полученных от пациентов, у которых наблюдалось существенное увеличение количества вирусных частиц в плазме крови (возвратная виремия) в клинических исследованиях применения эфавиренца в комбинации с индинавиром или в комбинации с зидовудином и ламивудином. Данная мутация наблюдалась у 90% пациентов с неэффективностью терапии эфавиренцом. Также, хотя и реже, и часто только в комбинации с К103N, наблюдались замены в обратной транскриптазе в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225. Характер аминокислотных замен в обратной транскриптазе, связанный с устойчивостью к эфавиренцу, не зависел от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавиренцом.
Перекрестная резистентность
Изучение профилей перекрестной резистентности эфавиренца, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена К103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ННИОТ. Два из трех исследованных устойчивых к делавирдину клинических изолятов обладали перекрестной резистентностью к эфавиренцу и содержали замену К103N. Третий изолят, имеющий замену в обратной транскриптазе в положении 236, не обладал перекрестной резистентностью к эфавиренцу.
Вирусные штаммы, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включённых в клинические исследования эфавиренца, у которых терапия была неэффективна (увеличение количества вирусных частиц), были исследованы в отношении чувствительности к ННИОТ. Тринадцать штаммов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавиренцу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Пять из этих устойчивых к ННИОТ штаммов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в положении 108 (VI081) в обратной транскриптазе. Среди исследованных штаммов после неэффективной терапии эфавиренцом три изолята остались чувствительными к эфавиренцу на клеточных культурах, а также обладали чувствительностью к невирапину и делавирдину.
Вероятность перекрестной резистентности между эфавиренцом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие различия ферментов-мишеней. Наличие перекрестной резистентности между эфавиренцом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) также маловероятно вследствие различия участков связывания с мишенью и механизмов действия.
Фармакокинетика
Всасывание
У здоровых добровольцев максимальная концентрация (Сmах) эфавиренца в плазме крови 1,6-9,1 мкмоль/л достигалась через 5 часов после однократного приема внутрь препарата в дозах от 100 до 1600 мг. Дозозависимое увеличение Сmах и площади под кривой "концентрация-время" (AUC) наблюдалось при приеме препарата в дозах до 1600 мг; при этом не наблюдалось дозопропорционального увеличения данных показателей, поэтому можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения Сmах в плазме крови (3-5 часов) не изменялось после многократного приема препарата, а равновесная концентрация в плазме крови достигалась через 6-7 суток.
У ВИЧ-инфицированных пациентов при достижении равновесной концентрации препарата в плазме крови средние значения Сmах, минимальной концентрации (Сmin) и AUC были линейны при приеме 200 мг, 400 мг и 600 мг эфавиренца 1 раз в сутки. У 35 пациентов, принимавших эфавиренц в дозе 600 мг 1 раз в сутки, Сmах при достижении равновесной концентрации составляла 12,9±3,7 мкмоль (29%), Cmin - 5,6±3,2 мкмоль (57%), AUC - 184±73 мкмоль/ч (40%).
Влияние пищи на всасывание
AUC и Cmax эфавиренца при приёме однократной дозы 600 мг в таблетках, покрытых оболочкой, вместе с пищей с высоким содержанием жиров увеличивается в среднем на 28% (90% ДИ: 22-33%) и 79% (90% ДИ: 58-102%) соответственно по сравнению с приёмом той же дозы препарата натощак.
Распределение
Эфавиренц в высокой степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 99,5-99,75%), главным образом с альбумином. У ВИЧ-1 инфицированных пациентов (n=9), которые принимали эфавиренц в дозах от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение, по меньшей мере, 1 месяца, концентрация эфавиренца в спинномозговой жидкости составляла от 0,26% до 1,19% (в среднем 0,69%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Данный показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не связанной с белками (свободной) фракции эфавиренца в плазме крови.
Биотрансформация
Клинические исследования и исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренц метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450 до гидроксилированных производных с последующей их глюкуронидацией. В основном, данные метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренца, и что эфавиренц ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренц не ингибировал изофермент CYP2E1 и ингибировал изоферменты CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих применяемые в клинической практике.
Экспозиция эфавиренца в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по полиморфизму гена G516T изофермента CYP2B6. Клиническая значимость такого изменения неизвестна, однако нельзя исключать возможность возрастания рисков развития и увеличения выраженности нежелательных явлений эфавиренца.
Было показано, что эфавиренц индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, что приводит к индукции его собственного метаболизма, что может клинически выражаться у некоторых пациентов. При многократном приеме эфавиренца в дозе 200-400 мг в сутки здоровыми добровольцами в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции эфавиренца (на 22-42% ниже предполагаемых значений) и более короткий период полувыведения - 40-55 часов в сравнении с однократным. Также было показано, что эфавиренц индуцирует изоформу 1А1 уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ1А1), поэтому концентрация ралтегравира, который является субстратом УДФ-ГТ1А1, в плазме крови снижается при одновременном применении с эфавиренцом.
Несмотря на то, что в исследованиях in vitro эфавиренц ингибировал изоферменты CYP2C9 и CYP2C19, в исследованиях in vivo наблюдалось как повышение, так и снижение экспозиции субстратов данных ферментов при одновременном применении с эфавиренцом. Конечный эффект данного взаимодействия не установлен.
Выведение
Эфавиренц имеет относительно длительный период полувыведения, который составляет не менее 52 часов после приема однократной дозы и 40-55 часов после многократного применения. Приблизительно 14-34% от принятой дозы эфавиренца выводится почками, менее 1% дозы эфавиренца выводится почками в неизмененном виде.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Нарушение функции печени
При однократном приеме препарата наблюдалось двукратное увеличение периода полувыведения эфавиренца у одного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью), что указывает на повышенную степень кумуляции в таких случаях. При многократном приеме препарата не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренца у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (классы В и С по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренца.
Пол, расовая принадлежность и пожилой возраст
Получены ограниченные данные о том, что у женщин, а также у лиц из Азии и островов Тихого океана может отмечаться более высокая системная экспозиция эфавиренца; меньшая переносимость к эфавиренцу у данных лиц не доказана. Фармакокинетические исследования у лиц пожилого возраста не проводились.
Дети
Эфавиренц не изучался у детей в возрасте до 3 месяцев или с весом менее 3,5 кг. У 49 детей, получавших дозу эфавиренца эквивалентную 600 мг (доза рассчитывалась исходя из массы тела), равновесная Сmax составляла 14,1 мкмоль, равновесная Cmin - 5,6 мкмоль и AUC - 218 мкмоль /ч. Фармакокинетические показатели эфавиренца у детей и взрослых были сходными.
Механизм действия
Эфавиренц – ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ-1). Эфавиренц является неконкурентным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ-1 и незначительно подавляет обратную транскриптазу ВИЧ-2 или ДНК-полимеразы (α, β, γ или δ) клеток человека.
Противовирусная активность
Концентрация свободной фракции эфавиренца, необходимая для ингибирования in vitro 90-95% штаммов дикого типа или зидовудин-устойчивых лабораторных и клинических штаммов колебалась от 0,46 до 6,8 нМ в культурах лимфобластоидных клеточных линий, мононуклеарных клетках периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов.
Резистентность
Противовирусная эффективность эфавиренца в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в обратной транскриптазе в положениях 48. 108, 179, 181 или 236, а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе, была аналогична таковой в отношении вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, которые привели к появлению наибольшей резистентности к эфавиренцу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в положении 100 (L100I, 17-22-кратное увеличение резистентности) и лизина на аспарагин в положении 103 (К103N, 18-33-кратное увеличение резистентности). Более чем 100-кратное уменьшение восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в обратной транскриптазе.
Замена К103N являлась наиболее часто наблюдаемой заменой в обратной транскриптазе вирусных штаммов, полученных от пациентов, у которых наблюдалось существенное увеличение количества вирусных частиц в плазме крови (возвратная виремия) в клинических исследованиях применения эфавиренца в комбинации с индинавиром или в комбинации с зидовудином и ламивудином. Данная мутация наблюдалась у 90% пациентов с неэффективностью терапии эфавиренцом. Также, хотя и реже, и часто только в комбинации с К103N, наблюдались замены в обратной транскриптазе в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225. Характер аминокислотных замен в обратной транскриптазе, связанный с устойчивостью к эфавиренцу, не зависел от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавиренцом.
Перекрестная резистентность
Изучение профилей перекрестной резистентности эфавиренца, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена К103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ННИОТ. Два из трех исследованных устойчивых к делавирдину клинических изолятов обладали перекрестной резистентностью к эфавиренцу и содержали замену К103N. Третий изолят, имеющий замену в обратной транскриптазе в положении 236, не обладал перекрестной резистентностью к эфавиренцу.
Вирусные штаммы, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включённых в клинические исследования эфавиренца, у которых терапия была неэффективна (увеличение количества вирусных частиц), были исследованы в отношении чувствительности к ННИОТ. Тринадцать штаммов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавиренцу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Пять из этих устойчивых к ННИОТ штаммов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в положении 108 (VI081) в обратной транскриптазе. Среди исследованных штаммов после неэффективной терапии эфавиренцом три изолята остались чувствительными к эфавиренцу на клеточных культурах, а также обладали чувствительностью к невирапину и делавирдину.
Вероятность перекрестной резистентности между эфавиренцом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие различия ферментов-мишеней. Наличие перекрестной резистентности между эфавиренцом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) также маловероятно вследствие различия участков связывания с мишенью и механизмов действия.
Фармакокинетика
Всасывание
У здоровых добровольцев максимальная концентрация (Сmах) эфавиренца в плазме крови 1,6-9,1 мкмоль/л достигалась через 5 часов после однократного приема внутрь препарата в дозах от 100 до 1600 мг. Дозозависимое увеличение Сmах и площади под кривой "концентрация-время" (AUC) наблюдалось при приеме препарата в дозах до 1600 мг; при этом не наблюдалось дозопропорционального увеличения данных показателей, поэтому можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения Сmах в плазме крови (3-5 часов) не изменялось после многократного приема препарата, а равновесная концентрация в плазме крови достигалась через 6-7 суток.
У ВИЧ-инфицированных пациентов при достижении равновесной концентрации препарата в плазме крови средние значения Сmах, минимальной концентрации (Сmin) и AUC были линейны при приеме 200 мг, 400 мг и 600 мг эфавиренца 1 раз в сутки. У 35 пациентов, принимавших эфавиренц в дозе 600 мг 1 раз в сутки, Сmах при достижении равновесной концентрации составляла 12,9±3,7 мкмоль (29%), Cmin - 5,6±3,2 мкмоль (57%), AUC - 184±73 мкмоль/ч (40%).
Влияние пищи на всасывание
AUC и Cmax эфавиренца при приёме однократной дозы 600 мг в таблетках, покрытых оболочкой, вместе с пищей с высоким содержанием жиров увеличивается в среднем на 28% (90% ДИ: 22-33%) и 79% (90% ДИ: 58-102%) соответственно по сравнению с приёмом той же дозы препарата натощак.
Распределение
Эфавиренц в высокой степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 99,5-99,75%), главным образом с альбумином. У ВИЧ-1 инфицированных пациентов (n=9), которые принимали эфавиренц в дозах от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение, по меньшей мере, 1 месяца, концентрация эфавиренца в спинномозговой жидкости составляла от 0,26% до 1,19% (в среднем 0,69%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Данный показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не связанной с белками (свободной) фракции эфавиренца в плазме крови.
Биотрансформация
Клинические исследования и исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренц метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450 до гидроксилированных производных с последующей их глюкуронидацией. В основном, данные метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изоферменты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренца, и что эфавиренц ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренц не ингибировал изофермент CYP2E1 и ингибировал изоферменты CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих применяемые в клинической практике.
Экспозиция эфавиренца в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по полиморфизму гена G516T изофермента CYP2B6. Клиническая значимость такого изменения неизвестна, однако нельзя исключать возможность возрастания рисков развития и увеличения выраженности нежелательных явлений эфавиренца.
Было показано, что эфавиренц индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, что приводит к индукции его собственного метаболизма, что может клинически выражаться у некоторых пациентов. При многократном приеме эфавиренца в дозе 200-400 мг в сутки здоровыми добровольцами в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции эфавиренца (на 22-42% ниже предполагаемых значений) и более короткий период полувыведения - 40-55 часов в сравнении с однократным. Также было показано, что эфавиренц индуцирует изоформу 1А1 уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ1А1), поэтому концентрация ралтегравира, который является субстратом УДФ-ГТ1А1, в плазме крови снижается при одновременном применении с эфавиренцом.
Несмотря на то, что в исследованиях in vitro эфавиренц ингибировал изоферменты CYP2C9 и CYP2C19, в исследованиях in vivo наблюдалось как повышение, так и снижение экспозиции субстратов данных ферментов при одновременном применении с эфавиренцом. Конечный эффект данного взаимодействия не установлен.
Выведение
Эфавиренц имеет относительно длительный период полувыведения, который составляет не менее 52 часов после приема однократной дозы и 40-55 часов после многократного применения. Приблизительно 14-34% от принятой дозы эфавиренца выводится почками, менее 1% дозы эфавиренца выводится почками в неизмененном виде.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Нарушение функции печени
При однократном приеме препарата наблюдалось двукратное увеличение периода полувыведения эфавиренца у одного пациента с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью), что указывает на повышенную степень кумуляции в таких случаях. При многократном приеме препарата не было выявлено значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренца у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (классы В и С по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренца.
Пол, расовая принадлежность и пожилой возраст
Получены ограниченные данные о том, что у женщин, а также у лиц из Азии и островов Тихого океана может отмечаться более высокая системная экспозиция эфавиренца; меньшая переносимость к эфавиренцу у данных лиц не доказана. Фармакокинетические исследования у лиц пожилого возраста не проводились.
Дети
Эфавиренц не изучался у детей в возрасте до 3 месяцев или с весом менее 3,5 кг. У 49 детей, получавших дозу эфавиренца эквивалентную 600 мг (доза рассчитывалась исходя из массы тела), равновесная Сmax составляла 14,1 мкмоль, равновесная Cmin - 5,6 мкмоль и AUC - 218 мкмоль /ч. Фармакокинетические показатели эфавиренца у детей и взрослых были сходными.
Показания к применению
В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения взрослых, подростков и детей с массой тела не менее 40 кг, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).
Применение эфавиренца в достаточной степени не изучено у пациентов с терминальной стадией ВИЧ-заболевания, а именно у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 < 50 клеток/мм3, или после неэффективности схем лечения, включающих ингибитор протеазы (ИП). Хотя перекрестная резистентность к эфавиренцу и ИП не зарегистрирована, в настоящее время имеется недостаточно данных об эффективности последующей комбинированной терапии с применением ИП после неэффективности схем лечения, включающих эфавиренц.
Применение эфавиренца в достаточной степени не изучено у пациентов с терминальной стадией ВИЧ-заболевания, а именно у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 < 50 клеток/мм3, или после неэффективности схем лечения, включающих ингибитор протеазы (ИП). Хотя перекрестная резистентность к эфавиренцу и ИП не зарегистрирована, в настоящее время имеется недостаточно данных об эффективности последующей комбинированной терапии с применением ИП после неэффективности схем лечения, включающих эфавиренц.
Способ применения и дозировка
Лечение должно быть начато врачом, имеющим опыт лекарственного контроля ВИЧ-инфекции.
Эфавиренц следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы).
Препарат рекомендуется принимать натощак. Приём препарата с пищей может повысить концентрацию эфавиренца и увеличить частоту побочных реакций. В целях уменьшения нежелательных эффектов со стороны нервной системы препарат рекомендуется принимать перед сном.
Для взрослых и детей с массой тела свыше 40 кг рекомендуемая доза препарата в комбинации с аналогами нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы с или без ингибиторов протеазы составляет 600 мг внутрь 1 раз в сутки.
Если эфавиренц применяется в сочетании с вориконазолом, поддерживающая доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг каждые 12 ч, а доза эфавиренца должна быть уменьшена на 50%, т.е. до 300 мг 1 раз в сутки. После прекращения лечения вориконазолом начальная доза эфавиренца должна быть восстановлена.
Если эфавиренц применяется в сочетании с рифампицином для пациентов с массой тела 50 кг или более, следует рассмотреть увеличение дозы эфавиренца до 800 мг/сутки.
Эфавиренц в таблетках, покрытых оболочкой, не подходит для применения у детей с массой тела менее 40 кг. Детям в возрасте от 3 месяцев и старше с массой тела от 3,5 кг рекомендуется назначать эфавиренц в другой лекарственной форме, позволяющей обеспечить дозирование и возможность приема в данной возрастной группе.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетика эфавиренца у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась; однако, учитывая, что менее 1% эфавиренца выводится с мочой в неизменённом виде, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на его элиминацию (см. раздел «Меры предосторожности»).
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с легкой формой заболевания печени не требуется изменения обычно рекомендуемой дозы эфавиренца. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления дозозависимых побочных реакций, особенно симптомов со стороны нервной системы (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).
Эфавиренц следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы).
Препарат рекомендуется принимать натощак. Приём препарата с пищей может повысить концентрацию эфавиренца и увеличить частоту побочных реакций. В целях уменьшения нежелательных эффектов со стороны нервной системы препарат рекомендуется принимать перед сном.
Для взрослых и детей с массой тела свыше 40 кг рекомендуемая доза препарата в комбинации с аналогами нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы с или без ингибиторов протеазы составляет 600 мг внутрь 1 раз в сутки.
Если эфавиренц применяется в сочетании с вориконазолом, поддерживающая доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг каждые 12 ч, а доза эфавиренца должна быть уменьшена на 50%, т.е. до 300 мг 1 раз в сутки. После прекращения лечения вориконазолом начальная доза эфавиренца должна быть восстановлена.
Если эфавиренц применяется в сочетании с рифампицином для пациентов с массой тела 50 кг или более, следует рассмотреть увеличение дозы эфавиренца до 800 мг/сутки.
Эфавиренц в таблетках, покрытых оболочкой, не подходит для применения у детей с массой тела менее 40 кг. Детям в возрасте от 3 месяцев и старше с массой тела от 3,5 кг рекомендуется назначать эфавиренц в другой лекарственной форме, позволяющей обеспечить дозирование и возможность приема в данной возрастной группе.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетика эфавиренца у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась; однако, учитывая, что менее 1% эфавиренца выводится с мочой в неизменённом виде, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на его элиминацию (см. раздел «Меры предосторожности»).
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с легкой формой заболевания печени не требуется изменения обычно рекомендуемой дозы эфавиренца. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления дозозависимых побочных реакций, особенно симптомов со стороны нервной системы (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).
Побочное действие
Резюме профиля безопасности
Более 9000 пациентов было включено в исследование эфавиренца. В подгруппе включавшей 1008 взрослых пациентов, получавших 600 мг эфавиренца в сутки в комбинации и ингибиторами протеазы и/или НИОТ в рамках контролируемых клинических исследований, наиболее частыми (по меньшей мере, у 5% пациентов), связанными с препаратом нежелательными реакциями как минимум средней тяжести, являлись: сыпь (11,6%), головокружение (8,5%), тошнота (8,0%), головная боль (5,7%) и повышенная утомляемость (5,5%). Наиболее значительными нежелательными реакциями, связанными с приемом эфавиренца, являлись сыпь и симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы обычно проявляются вскоре после начала терапии и обычно исчезают после первых 2-4 недель. У пациентов, получавших эфавиренц, были зарегистрированы тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема; психиатрические побочные реакции, включая тяжелую депрессию, смерть вследствие самоубийства и психозоподобное поведение, а также судороги. Применение препарата с пищей может увеличивать системную экспозицию эфавиренца, и может привести к увеличению частоты нежелательных реакций.
Долгосрочный профиль безопасности эфавиренц-содержащих схем оценивался в контролируемом исследовании (006), в котором пациенты получали эфавиренц + зидовудин + ламивудин (n=412, средняя продолжительность 180 недель), эфавиренц + индинавир (n=415, средняя продолжительность 102 недели), или индинавир + зидовудин + ламивудин (n=401, средняя продолжительность 76 недель). Длительное применение эфавиренца в этом исследовании не было связано с какой-либо новой проблемой безопасности.
Список нежелательных реакций
Ниже приведены среднетяжелые и тяжелые нежелательные реакции, в отношении которых была установлена возможная причинно-следственная связь с применявшимся режимом терапии (по мнению исследователей) и которые наблюдались в ходе клинических исследований эфавиренца, применявшегося в рекомендованной дозе в составе комбинированной терапии. Кроме того, курсивом выделены нежелательные явления, которые были зарегистрированы в пострегистрационный период применения эфавиренца в составе комбинированной терапии.
Классификация частоты развития побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, но < 1/10), нечасто (≥1/1000, но < 1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000). Нежелательные реакции, перечисленные по системам органов, указаны в порядке убывания их тяжести.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность.
Нарушения метаболизма и питания: часто – гипертриглицеридемия; нечасто – гиперхолестеринемия.
Нарушения психики: часто – патологические сновидения, тревога, депрессия, бессонница; нечасто – склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, мания, параноидальное поведение, психоз, попытка самоубийства, суицидальные намерения; редко – бред, невроз, совершенное самоубийство.
Нарушения со стороны нервной системы: часто – нарушения мозжечковой координации и равновесия, расстройство внимания (3,6%), головокружение (8,5%), головная боль (5,7%), сонливость (2,0%); нечасто – возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, судороги, нарушение мышления, тремор.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто – нечеткость зрительного восприятия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – шум в ушах, вертиго.
Нарушения со стороны сосудов: нечасто – "приливы" крови к коже.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боли в животе, диарея, тошнота, рвота; нечасто – панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ); нечасто – острый гепатит; редко – печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – кожная сыпь (11,6%); часто – кожный зуд; нечасто – мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона; редко – фотоаллергический дерматит.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто – гинекомастия.
Общие расстройства: часто – повышенная утомляемость.
Описание отдельных нежелательных реакций
Сыпь
В клинических исследованиях у 26% пациентов, получавших эфавиренц в дозе 600 мг, наблюдались высыпания на коже, по сравнению с 17% пациентов в контрольных группах лечения. У 18% пациентов кожная сыпь была связана с приемом эфавиренца. Выраженная сыпь наблюдалась менее чем у 1% пациентов, получавших эфавиренц, а 1,7% пациентов прекратили прием препарата из-за появления сыпи. Полиморфная эритема или синдром Стивена-Джонсона встречались приблизительно в 0,1% случаев.
Обычно наблюдаются слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания, которые возникают в течение первых двух недель после начала терапии эфавиренцом. У большинства пациентов сыпь исчезает при продолжении приема эфавиренца в течение месяца. Эфавиренц может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления сыпи. При повторном назначении эфавиренца рекомендуется также принимать соответствующие антигистаминные препараты и/или кортикостероиды.
Имеется ограниченный опыт применения эфавиренца у пациентов, которые прекратили терапию другими антиретровирусными препаратами из группы ННИОТ. Сообщалось, в первую очередь на основании ряда ретроспективных данных, опубликованных в литературе, что частота рецидивов высыпаний после перехода от лечения невирапином к терапии эфавиренцом составляет 13-18% и сравнима с частотой, наблюдающейся у пациентов в клинических исследованиях.
Симптомы со стороны психики
У пациентов, получавших эфавиренц, отмечались серьезные нежелательные реакции со стороны психики. Частота возникновения специфических серьезных нежелательных явлений в контролируемых клинических исследованиях отображена в таблице 1.
Таблица 1. Частота возникновения специфических серьезных нежелательных явлений в контролируемых клинических исследованиях
Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию данных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из вышеперечисленных явлений от 0,3% для маниакальных реакций до 2,0% для тяжелой депрессии и суицидальных идей. Так же имеются постмаркетинговые данные о случаях смерти в результате суицида, бредовых расстройств и психозоподобном поведении.
Симптомы со стороны нервной системы
В контролируемых клинических исследованиях часто наблюдались следующие симптомы: головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации внимания и патология сновидений, а также встречались и другие нежелательные явления.Симптомы со стороны нервной системы от умеренной до выраженной степени интенсивности наблюдались у 19% (тяжелые у 2%) пациентов по сравнению с 9% (тяжелые у 1%) пациентов, получавших контрольную терапию. В клинических исследованиях 2% пациентов, получавших эфавиренц, прекратили терапию вследствие симптомов со стороны нервной системы.
Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2-4 недель. В исследовании с участием неинфицированных добровольцев характерный симптом со стороны нервной системы возникал в среднем через 1 час после приема препарата и длился в среднем 3 часа. Симптомы со стороны нервной системы проявляются чаще, когда эфавиренц принимается одновременно с пищей, и возможно это связано с повышением уровня эфавиренца в плазме крови. Для того чтобы улучшить переносимость препарата в отношении данных симптомов, в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться данные симптомы. Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта.
Анализ многолетних данных показал, что после 24 недель терапии случаи впервые выявленных симптомов со стороны нервной системы среди пациентов, получавших эфавиренц, в целом сопоставимы с таковыми в контрольной группе.
Печеночная недостаточность
Имеется несколько постмаркетинговых сообщений о развитии у пациентов без ранее существовавшего заболевания печени или других идентифицированных факторов риска печеночной недостаточности, характеризующейся молниеносным течением, в некоторых случаях потребовалась трансплантация печени или сообщалось о летальном исходе.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала проведения комбинированной антиретровирусной терапии может увеличиться риск возникновения воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения (см. раздел «Меры предосторожности»).
Липодистрофии и метаболические нарушения
Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани (липодистрофии) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая потерю подкожного жира на периферии и лице, увеличение внутрибрюшинного и висцерального жира, гипертрофию груди и накопление жира в задней части шеи («горб бизона»).
Комбинированная антиретровирусная терапия может вызвать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринсмия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
Остеонекроз
Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, терминальной стадией ВИЧ-заболевания или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этих случаев неизвестна.
Отклонения от нормы лабораторных показателей
Печеночные ферменты: повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) до уровня, более чем в пять раз превышающего верхнюю границу нормы, отмечалось у 3% пациентов из 1008, принимавших эфавиренц в дозе 600 мг/сут (5-8% после длительного лечения). Сходное повышение наблюдалось у пациентов, получавших контрольную терапию (5% после длительного лечения). Повышение активности глутамилтранспептидазы (ГТТ) до уровня, более чем в пять раз превышающего верхнюю границу нормы, наблюдалось у 4% всех пациентов, получавших 600 мг эфавиренца, и у 1,5-2% пациентов, получавших контрольную терапию (7% пациентов, получавших эфавиренц, и 3% пациентов контрольной группы после длительного лечения). Изолированное повышение активности ГГТ у пациентов, получающих эфавиренц, может свидетельствовать об индукции ферментов. В долгосрочном исследовании 1% пациентов в каждой группе прекратили лечение из-за патологии печени или желчевыводящих путей.
Амилаза: в клинических исследованиях, включающих 1008 пациентов, асимптоматическое увеличение уровней амилазы в сыворотке более чем в 1,5 раза по сравнению с нормальным уровнем было выявлено у 10% пациентов, принимающих эфавиренц и у 6% пациентов, проходящих лечение в контрольных режимах. Клиническая значимость асимптоматических увеличений уровня амилазы неизвестна.
Липиды: у некоторых здоровых добровольцев получавших эфавиренц наблюдается повышение уровня общего холестерина на 10-20%. В клинических испытаниях различных эфавиренц-содержаших схем лечения пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, содержание общего холестерина, холестерина ЛПВП и триглицеридов увеличилось за 48 недель лечения на 21-31%, 23-34%, и 23-49%, соответственно. Доля пациентов с коэффициентом соотношения общий холестерин/холестерин ЛПВП более 5 была неизменной. На величину изменений уровня липидов могут влиять такие факторы, как продолжительность терапии и другие компоненты антиретровирусной схемы лечения.
Взаимодействие с тестом на каннабиноиды: эфавиренц не связывается с каннабиноидными рецепторами. Однако ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды были зарегистрированы у здоровых добровольцев, получавших эфавиренц. Положительный результат скрининг-теста на каннабиноиды рекомендуется подтверждать, используя такие специальные методы, как газовая хроматография или масс-спектрометрия.
Дети
Побочные эффекты у детей в целом подобны таковым у взрослых пациентов. Сыпь у детей проявляется чаще (в клиническом исследовании с участием 182 детей, которые получали эфавиренц, сыпь наблюдалась у 32%) и была часто более высоких градаций, чем у взрослых (тяжелая форма сыпи наблюдалась у 3,3% детей). Профилактическое назначение соответствующих антигистаминных препаратов до начала терапии эфавиренцом у детей может быть целесообразным.
Другие особые группы пациентов
Ферменты печени у пациентов, одновременно инфицированных гепатитом В или С: на основании данных из долгосрочного исследования установлено, что 137 пациентов, получавших эфавиренц-содержащие схемы (средняя продолжительность терапии 68 недель) и 84 пациента контрольной группы (средняя продолжительность - 56 недель) были серопозитивными при скрининге на гепатит В (тест на поверхностный антиген) и/или С (положительный тест на антитела гепатита С). У пациентов с сочетанной инфекцией установлено повышение уровня ACT более чем в 5 раз выше верхней границы нормы у 13% пациентов, принимавших эфавиренц, и у 7% пациентов контрольной группы, и повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы у 20% и 7%, соответственно. Среди пациентов с сочетанной инфекцией у 3% пациентов, получавших эфавиренц, и у 2% пациентов контрольной группы лечение прекращено из-за нарушений функции печени (см. раздел «Меры предосторожности»).
Более 9000 пациентов было включено в исследование эфавиренца. В подгруппе включавшей 1008 взрослых пациентов, получавших 600 мг эфавиренца в сутки в комбинации и ингибиторами протеазы и/или НИОТ в рамках контролируемых клинических исследований, наиболее частыми (по меньшей мере, у 5% пациентов), связанными с препаратом нежелательными реакциями как минимум средней тяжести, являлись: сыпь (11,6%), головокружение (8,5%), тошнота (8,0%), головная боль (5,7%) и повышенная утомляемость (5,5%). Наиболее значительными нежелательными реакциями, связанными с приемом эфавиренца, являлись сыпь и симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы обычно проявляются вскоре после начала терапии и обычно исчезают после первых 2-4 недель. У пациентов, получавших эфавиренц, были зарегистрированы тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема; психиатрические побочные реакции, включая тяжелую депрессию, смерть вследствие самоубийства и психозоподобное поведение, а также судороги. Применение препарата с пищей может увеличивать системную экспозицию эфавиренца, и может привести к увеличению частоты нежелательных реакций.
Долгосрочный профиль безопасности эфавиренц-содержащих схем оценивался в контролируемом исследовании (006), в котором пациенты получали эфавиренц + зидовудин + ламивудин (n=412, средняя продолжительность 180 недель), эфавиренц + индинавир (n=415, средняя продолжительность 102 недели), или индинавир + зидовудин + ламивудин (n=401, средняя продолжительность 76 недель). Длительное применение эфавиренца в этом исследовании не было связано с какой-либо новой проблемой безопасности.
Список нежелательных реакций
Ниже приведены среднетяжелые и тяжелые нежелательные реакции, в отношении которых была установлена возможная причинно-следственная связь с применявшимся режимом терапии (по мнению исследователей) и которые наблюдались в ходе клинических исследований эфавиренца, применявшегося в рекомендованной дозе в составе комбинированной терапии. Кроме того, курсивом выделены нежелательные явления, которые были зарегистрированы в пострегистрационный период применения эфавиренца в составе комбинированной терапии.
Классификация частоты развития побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, но < 1/10), нечасто (≥1/1000, но < 1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000). Нежелательные реакции, перечисленные по системам органов, указаны в порядке убывания их тяжести.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность.
Нарушения метаболизма и питания: часто – гипертриглицеридемия; нечасто – гиперхолестеринемия.
Нарушения психики: часто – патологические сновидения, тревога, депрессия, бессонница; нечасто – склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, мания, параноидальное поведение, психоз, попытка самоубийства, суицидальные намерения; редко – бред, невроз, совершенное самоубийство.
Нарушения со стороны нервной системы: часто – нарушения мозжечковой координации и равновесия, расстройство внимания (3,6%), головокружение (8,5%), головная боль (5,7%), сонливость (2,0%); нечасто – возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, судороги, нарушение мышления, тремор.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто – нечеткость зрительного восприятия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – шум в ушах, вертиго.
Нарушения со стороны сосудов: нечасто – "приливы" крови к коже.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боли в животе, диарея, тошнота, рвота; нечасто – панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ); нечасто – острый гепатит; редко – печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – кожная сыпь (11,6%); часто – кожный зуд; нечасто – мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона; редко – фотоаллергический дерматит.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто – гинекомастия.
Общие расстройства: часто – повышенная утомляемость.
Описание отдельных нежелательных реакций
Сыпь
В клинических исследованиях у 26% пациентов, получавших эфавиренц в дозе 600 мг, наблюдались высыпания на коже, по сравнению с 17% пациентов в контрольных группах лечения. У 18% пациентов кожная сыпь была связана с приемом эфавиренца. Выраженная сыпь наблюдалась менее чем у 1% пациентов, получавших эфавиренц, а 1,7% пациентов прекратили прием препарата из-за появления сыпи. Полиморфная эритема или синдром Стивена-Джонсона встречались приблизительно в 0,1% случаев.
Обычно наблюдаются слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высыпания, которые возникают в течение первых двух недель после начала терапии эфавиренцом. У большинства пациентов сыпь исчезает при продолжении приема эфавиренца в течение месяца. Эфавиренц может быть повторно назначен пациентам, которые прекратили его прием из-за появления сыпи. При повторном назначении эфавиренца рекомендуется также принимать соответствующие антигистаминные препараты и/или кортикостероиды.
Имеется ограниченный опыт применения эфавиренца у пациентов, которые прекратили терапию другими антиретровирусными препаратами из группы ННИОТ. Сообщалось, в первую очередь на основании ряда ретроспективных данных, опубликованных в литературе, что частота рецидивов высыпаний после перехода от лечения невирапином к терапии эфавиренцом составляет 13-18% и сравнима с частотой, наблюдающейся у пациентов в клинических исследованиях.
Симптомы со стороны психики
У пациентов, получавших эфавиренц, отмечались серьезные нежелательные реакции со стороны психики. Частота возникновения специфических серьезных нежелательных явлений в контролируемых клинических исследованиях отображена в таблице 1.
Таблица 1. Частота возникновения специфических серьезных нежелательных явлений в контролируемых клинических исследованиях
| Симптомы | Терапия, включающая эфавиренц (n= 1008) | Контрольная терапия (n=635) |
| Тяжелая депрессия | 1,6% | 0,6% |
| Суицидальные намерения | 0,6% | 0,3% |
| Суицидальные попытки без летального исхода | 0,4% | 0% |
| Агрессивное поведение | 0,4% | 0,3% |
| Параноидные реакции | 0,4% | 0,3% |
| Маниакальные реакции | 0,1% | 0% |
Симптомы со стороны нервной системы
В контролируемых клинических исследованиях часто наблюдались следующие симптомы: головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации внимания и патология сновидений, а также встречались и другие нежелательные явления.Симптомы со стороны нервной системы от умеренной до выраженной степени интенсивности наблюдались у 19% (тяжелые у 2%) пациентов по сравнению с 9% (тяжелые у 1%) пациентов, получавших контрольную терапию. В клинических исследованиях 2% пациентов, получавших эфавиренц, прекратили терапию вследствие симптомов со стороны нервной системы.
Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2-4 недель. В исследовании с участием неинфицированных добровольцев характерный симптом со стороны нервной системы возникал в среднем через 1 час после приема препарата и длился в среднем 3 часа. Симптомы со стороны нервной системы проявляются чаще, когда эфавиренц принимается одновременно с пищей, и возможно это связано с повышением уровня эфавиренца в плазме крови. Для того чтобы улучшить переносимость препарата в отношении данных симптомов, в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться данные симптомы. Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта.
Анализ многолетних данных показал, что после 24 недель терапии случаи впервые выявленных симптомов со стороны нервной системы среди пациентов, получавших эфавиренц, в целом сопоставимы с таковыми в контрольной группе.
Печеночная недостаточность
Имеется несколько постмаркетинговых сообщений о развитии у пациентов без ранее существовавшего заболевания печени или других идентифицированных факторов риска печеночной недостаточности, характеризующейся молниеносным течением, в некоторых случаях потребовалась трансплантация печени или сообщалось о летальном исходе.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала проведения комбинированной антиретровирусной терапии может увеличиться риск возникновения воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения (см. раздел «Меры предосторожности»).
Липодистрофии и метаболические нарушения
Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани (липодистрофии) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая потерю подкожного жира на периферии и лице, увеличение внутрибрюшинного и висцерального жира, гипертрофию груди и накопление жира в задней части шеи («горб бизона»).
Комбинированная антиретровирусная терапия может вызвать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринсмия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
Остеонекроз
Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, терминальной стадией ВИЧ-заболевания или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этих случаев неизвестна.
Отклонения от нормы лабораторных показателей
Печеночные ферменты: повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) до уровня, более чем в пять раз превышающего верхнюю границу нормы, отмечалось у 3% пациентов из 1008, принимавших эфавиренц в дозе 600 мг/сут (5-8% после длительного лечения). Сходное повышение наблюдалось у пациентов, получавших контрольную терапию (5% после длительного лечения). Повышение активности глутамилтранспептидазы (ГТТ) до уровня, более чем в пять раз превышающего верхнюю границу нормы, наблюдалось у 4% всех пациентов, получавших 600 мг эфавиренца, и у 1,5-2% пациентов, получавших контрольную терапию (7% пациентов, получавших эфавиренц, и 3% пациентов контрольной группы после длительного лечения). Изолированное повышение активности ГГТ у пациентов, получающих эфавиренц, может свидетельствовать об индукции ферментов. В долгосрочном исследовании 1% пациентов в каждой группе прекратили лечение из-за патологии печени или желчевыводящих путей.
Амилаза: в клинических исследованиях, включающих 1008 пациентов, асимптоматическое увеличение уровней амилазы в сыворотке более чем в 1,5 раза по сравнению с нормальным уровнем было выявлено у 10% пациентов, принимающих эфавиренц и у 6% пациентов, проходящих лечение в контрольных режимах. Клиническая значимость асимптоматических увеличений уровня амилазы неизвестна.
Липиды: у некоторых здоровых добровольцев получавших эфавиренц наблюдается повышение уровня общего холестерина на 10-20%. В клинических испытаниях различных эфавиренц-содержаших схем лечения пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, содержание общего холестерина, холестерина ЛПВП и триглицеридов увеличилось за 48 недель лечения на 21-31%, 23-34%, и 23-49%, соответственно. Доля пациентов с коэффициентом соотношения общий холестерин/холестерин ЛПВП более 5 была неизменной. На величину изменений уровня липидов могут влиять такие факторы, как продолжительность терапии и другие компоненты антиретровирусной схемы лечения.
Взаимодействие с тестом на каннабиноиды: эфавиренц не связывается с каннабиноидными рецепторами. Однако ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды были зарегистрированы у здоровых добровольцев, получавших эфавиренц. Положительный результат скрининг-теста на каннабиноиды рекомендуется подтверждать, используя такие специальные методы, как газовая хроматография или масс-спектрометрия.
Дети
Побочные эффекты у детей в целом подобны таковым у взрослых пациентов. Сыпь у детей проявляется чаще (в клиническом исследовании с участием 182 детей, которые получали эфавиренц, сыпь наблюдалась у 32%) и была часто более высоких градаций, чем у взрослых (тяжелая форма сыпи наблюдалась у 3,3% детей). Профилактическое назначение соответствующих антигистаминных препаратов до начала терапии эфавиренцом у детей может быть целесообразным.
Другие особые группы пациентов
Ферменты печени у пациентов, одновременно инфицированных гепатитом В или С: на основании данных из долгосрочного исследования установлено, что 137 пациентов, получавших эфавиренц-содержащие схемы (средняя продолжительность терапии 68 недель) и 84 пациента контрольной группы (средняя продолжительность - 56 недель) были серопозитивными при скрининге на гепатит В (тест на поверхностный антиген) и/или С (положительный тест на антитела гепатита С). У пациентов с сочетанной инфекцией установлено повышение уровня ACT более чем в 5 раз выше верхней границы нормы у 13% пациентов, принимавших эфавиренц, и у 7% пациентов контрольной группы, и повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы у 20% и 7%, соответственно. Среди пациентов с сочетанной инфекцией у 3% пациентов, получавших эфавиренц, и у 2% пациентов контрольной группы лечение прекращено из-за нарушений функции печени (см. раздел «Меры предосторожности»).
Противопоказания
- повышенная чувствительность к эфавиренцу или к любому из вспомогательных веществ;
- тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью);
- совместное назначение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин или метилэргоновин), поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренца с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для возникновения серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных реакций (например, аритмии, длительному седативному эффекту или угнетению дыхания) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- одновременный прием с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за возможного снижения концентраций в плазме крови и уменьшения клинической эффективности эфавиренца (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- наследственная непереносимость галактозы/лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы (препарат содержит лактозу);
- Пациенты с:
- наличием в семейном анамнезе случаев внезапной смерти или врожденного удлинения интервала QTc на электрокардиограмме или любого другого клинического состояния, которое приводит к удлинению интервала QTc;
- наличием в анамнезе симптоматических сердечных аритмий или с клинически значимой брадикардией или с застойной сердечной недостаточностью, сопровождающейся снижением фракции выброса левого желудочка;
- тяжелыми нарушениями электролитного баланса, например гипокалиемией или гипомагниемией.
- Пациенты, которые принимают лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QTc (проаритмическое действие). Данные лекарственные средства включают:
- антиаритмические средства классов IA и III,
- нейролептики, антидепрессанты,
- некоторые антибиотики, включая лекарственные средства следующих классов: макролиды, фторхинолоны, противогрибковые препараты имидазола и триазола,
- некоторые неседативные антигистаминные средства (терфенадин, астемизол),
- цизаприд,
- флекаинид,
- некоторые противомалярийные средства,
- метадон.
- тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью);
- совместное назначение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин или метилэргоновин), поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренца с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для возникновения серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных реакций (например, аритмии, длительному седативному эффекту или угнетению дыхания) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- одновременный прием с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за возможного снижения концентраций в плазме крови и уменьшения клинической эффективности эфавиренца (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- наследственная непереносимость галактозы/лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы (препарат содержит лактозу);
- Пациенты с:
- наличием в семейном анамнезе случаев внезапной смерти или врожденного удлинения интервала QTc на электрокардиограмме или любого другого клинического состояния, которое приводит к удлинению интервала QTc;
- наличием в анамнезе симптоматических сердечных аритмий или с клинически значимой брадикардией или с застойной сердечной недостаточностью, сопровождающейся снижением фракции выброса левого желудочка;
- тяжелыми нарушениями электролитного баланса, например гипокалиемией или гипомагниемией.
- Пациенты, которые принимают лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QTc (проаритмическое действие). Данные лекарственные средства включают:
- антиаритмические средства классов IA и III,
- нейролептики, антидепрессанты,
- некоторые антибиотики, включая лекарственные средства следующих классов: макролиды, фторхинолоны, противогрибковые препараты имидазола и триазола,
- некоторые неседативные антигистаминные средства (терфенадин, астемизол),
- цизаприд,
- флекаинид,
- некоторые противомалярийные средства,
- метадон.
Передозировка
У некоторых пациентов, случайно принявших эфавиренц в дозе 600 мг 2 раза в сутки, наблюдалось усиление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.
В случае передозировки эфавиренцом лечение должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота не существует. В связи с высокой степенью связывания эфавиренца с белками, удаление из крови с помощью диализа существенного количества препарата маловероятно.
В случае передозировки эфавиренцом лечение должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического антидота не существует. В связи с высокой степенью связывания эфавиренца с белками, удаление из крови с помощью диализа существенного количества препарата маловероятно.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Эфавиренц in vivo является индуктором CYP3A4, CYP2B6 и UGTIA1. При одновременном применении с эфавиренцом возможно снижение концентрации в плазме соединений, которые являются субстратами этих ферментов. Также in vitro эфавиренц ингибировал изофермент CYP3A4. Теоретически это может привести к увеличению экспозиции субстратов CYP3A4, поэтому следует соблюдать осторожность при применении субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (см. раздел «Противопоказания»). Эфавиренц может быть индуктором CYP2C9 и CYP2C19; однако in vitro наблюдается торможение и конечный эффект совместного применения с субстратами этих ферментов не ясен (см. раздел «Фармакокинетика»).
Воздействие эфавиренца может быть усилено, если принимаются лекарственные средства (например, ритонавир) или продукты питания (например, грейпфрутовый сок), которые ингибируют активность CYP3A4 или CYP2B6. Соединения или фитопрепараты (например, экстракты гинкго билоба и зверобоя продырявленного), которые индуцируют эти ферменты, могут привести к снижению концентрации эфавиренца в плазме. Одновременное применение зверобоя продырявленного противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение препаратов гинкго билоба не рекомендовано (см. раздел «Меры предосторожности»).
Дети
Взаимодействие изучено только у взрослых.
Противопоказания к одновременному применению
Эфавиренц не должен назначаться одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и ме
Воздействие эфавиренца может быть усилено, если принимаются лекарственные средства (например, ритонавир) или продукты питания (например, грейпфрутовый сок), которые ингибируют активность CYP3A4 или CYP2B6. Соединения или фитопрепараты (например, экстракты гинкго билоба и зверобоя продырявленного), которые индуцируют эти ферменты, могут привести к снижению концентрации эфавиренца в плазме. Одновременное применение зверобоя продырявленного противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение препаратов гинкго билоба не рекомендовано (см. раздел «Меры предосторожности»).
Дети
Взаимодействие изучено только у взрослых.
Противопоказания к одновременному применению
Эфавиренц не должен назначаться одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и ме