Инструкция
Состав
Один флакон содержит 600 мг/5 мл трастузумаба, гуманизированного моноклонального антитела IgGl, полученного с помощью культуры клеточной суспензии млекопитающих (яичника китайского хомячка) и очищенного с применением аффинной и ионообменной хроматографии, включая специальные процедуры инактивации и удаления вирусов.
Полный перечень вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.
Лекарственная форма
Раствор для подкожного введения.
Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, от бесцветного до желтоватого цвета.
Клинические данные
Показания к применению
Рак молочной железы
Метастатический рак молочной железы
Препарат Герцептин® показан для лечения взрослых пациентов с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы (МРМЖ):
в качестве монотерапии для лечения тех пациентов, которые получили хотя бы два режима химиотерапии по поводу метастатической болезни. Предшествующая химиотерапия должна включать, по крайней мере, один антрациклин и один таксан, за исключением тех случаев, когда подобное лечение не было показано. Пациенты с позитивным гормонорецепторным статусом после неудачи гормонотерапии, за исключением тех, кому подобное лечение не было показано.
в комбинации с паклитакселом для лечения пациентов, не получавших химиотерапию по поводу метастатической болезни, и тех, которым антрациклины были не показаны, в комбинации с доцетакселом для лечения пациентов, не получавших химиотерапию по поводу метастатической болезни.
в комбинации с ингибиторами ароматазы для лечения пациенток в постменопаузе с позитивным гормонорецепторным метастатическим РМЖ, не получавших лечения трастузумабом.
Ранний рак молочной железы
Препарат Герцептин® показан взрослым пациентам с HER2-позитивным ранним раком молочной железы (РРМЖ):
после хирургического вмешательства, химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии (если была показана) (см. раздел 5.1.).
после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом в комбинации с паклитакселом или доцетакселом.
в комбинации с адъювантной химиотерапией, состоящей из доцетаксела и карбоплатина. в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и с последующей адъювантной терапией препаратом Герцептин® для лечения местно-распространенного (включая воспалительные формы) заболевания или опухолей >2 см в диаметре (см. разделы 4.4 и 5.1.).
Препарат Герцептин® следует назначать только пациентам, страдающим ППМЖ или РРМЖ, с гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2, установленных с помощью достоверного и валидированного теста (см. разделы 4.4 и 5.1.).
Режим дозирования и способ применения
Перед началом терапии необходимо провести HER2-тестирование (см. разделы 4.4 и 5.1.). Лечение препаратом Герцептин® может быть инициировано только врачом, обладающим опытом проведения цитотоксической химиотерапии (см. раздел 4.4), и осуществляться исключительно специалистом здравоохранения.
Перед введением препарата важно проверить маркировку препарата и убедиться, что данному пациенту вводится надлежащая лекарственная форма препарата (внутривенная или подкожная в фиксированной дозе) в соответствии с назначением. Герцептин® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» не предназначен для внутривенного введения и должен применяться только в виде подкожных инъекций.
Переключение лечения с внутривенной формы на подкожную форму введения и наоборот, используя трёхнедельный режим дозирования, было изучено в исследовании М022982 (см. раздел 4.8)
Для предотвращения медицинской ошибки необходимо проверить этикетку флакона на предмет того, что приготовленным и вводимым раствором является Герцептин® (трастузумаб), а не Кадсила® (трастузумаба эмтанзин).
Режим дозирования
Рекомендуемая доза для подкожного введения препарата Герцептин® составляет 600 мг независимо от веса пациента. Использование нагрузочной дозы не требуется. Препарат должен вводиться подкожно в течение 2-5 минут каждые три недели.
В ключевом клиническом исследовании (В022227) подкожное введение препарата Герцептин® назначалось в неоадъювантном/адъювантном режиме пациентам с РРМЖ. Режим предоперационной химиотерапии состоял из доцетаксела (75 мг/м2) с последующим введением FEC (5-фторурацил (5FU), эпирубицин и циклофосфамид) в стандартной дозе.
Дозирование в случае комбинированной химиотерапии см. в разделе 5.1.
Продолжительность лечения
Пациентам с МРМЖ Герцептин® назначают до прогрессирования заболевания. Пациентам с РРМЖ Герцептин® назначается в течение 1 года либо до рецидива в зависимости от того, что наступает раньше; лечение РРМЖ дольше одного года не рекомендуется (см. раздел 5.1).
Уменьшение дозы
Во время клинических испытаний дозы препарата Герцептин® не уменьшали. Пациенты могут продолжать терапию во время периодов обратимой, индуцированной химиотерапией миелосупрессии, но в это время за ними необходимо внимательно наблюдать во избежание осложнений в виде нейтропении. За информацией об уменьшении дозы паклитаксела, доцетаксела или ингибитора ароматазы или об отсрочке терапии обращайтесь к соответствующим инструкциям лекарственных средств.
Если фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), выраженная в процентах, падает на ≥10 пунктов от исходного уровня и до значения ниже 50%, лечение следует приостановить и повторно оценить ФВЛЖ в пределах периода времени приблизительно в 3 недели. В том случае, если показатель ФВЛЖ не увеличился или снизился еще больше, или если развилась симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН), следует серьезным образом рассмотреть вопрос о досрочном завершении терапии препаратом Герцептин®, если польза для пациента не превышает риски. Таких пациентов следует направить на консультацию к кардиологу и взять под наблюдение.
Пропущенные дозы
Если пациент пропустит инъекцию препарата Герцептин® для подкожного введения, рекомендуется ввести следующую дозу 600 мг (т.е. пропущенную дозу) в максимально
короткий срок. Интервал между следующими друг за другом дозами должен составлять менее трех недель.
Особые группы пациентов
Целевые фармакокинетические исследования среди лиц пожилого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились. В популяционном фармакокинетическом анализе показано, что возраст и почечная недостаточность не оказывают влияния на распределение трастузумаба.
Дети
Информации по использованию препарата Герцептин® у детей нет.
Способ применения
Доза 600 мг должна вводиться исключительно как подкожная инъекция в течение 2-5 минут один раз в 3 недели. При выборе места для инъекции следует чередовать левое и правое бедро. Новые инъекции проводятся на расстоянии не менее 2.5 см от места прежней инъекции и никогда — в участки, где имеется гематома или красная, плотная, болезненная при надавливании кожа. Во время курса лечения препаратом Герцептин® в виде подкожных инъекций, для подкожного введения других лекарственных препаратов не рекомендуется выбирать те же самые места. Пациенты подлежат наблюдению в течение шести часов после первой инъекции и двух часов — после последующих инъекций для выявления признаков или симптомов развития реакций, связанных с применением препарата (см. разделы 4.4 и 4.8).
За инструкциями по использованию и подготовке препарата Герцептин® для подкожных инъекций обратитесь к разделу 6.6.
Противопоказания
Особые указания и меры предосторожности при применении
Прослеживаемость
С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств, следует точно записывать торговое наименование и номер серии введенного препарата.
HER2-тестирование необходимо проводить в специализированной лаборатории, которая может обеспечить надлежащую валидацию методик тестирования (см. раздел 5.1).
На настоящий момент данных о повторной терапии пациентов с предшествующим применением препарата Герцептин® в адъювантном режиме в рамках клинических испытаний нет.
Кардиальная дисфункция
Общая информация
Пациенты, принимающие Герцептин®, находятся в группе повышенного риска развития ЗСН (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA), класс II-IV) или асимптомной кардиальной дисфункции. Эти осложнения наблюдались у пациентов, которым была назначена монотерапия препаратом Герцептин® или терапия препаратом Герцептин® в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии с применением антрациклина (доксорубицина или эпирубицина). Они могут быть от средней до тяжелой степени тяжести и сопровождаться смертельным исходом (см. раздел 4.8). Кроме того, необходимо уделять внимание терапии пациентов с повышенным риском сердечных заболеваний, например, с гипертензией, установленной ишемической болезнью сердца, ЗСН, ФВЛЖ <55 %, пациентов пожилого возраста.
Всем пациентам, которым планируется назначение препарата Герцептин®, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, электрокардиографию (ЭКГ) и эхокардиографию или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA) или магнитно-резонансную томографию (МРТ). Мониторирование может позволить выявить пациентов с возникшими нарушениями функции сердца. Исходно проведенное кардиологическое обследование должно повторяться каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после ее окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата.
До начала лечения препаратом Герцептин® необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его применения.
Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе доступных данных (смотри раздел 5.2) трастузумаб может находиться в сосудистом русле вплоть до 7 месяцев после прекращения терапии препаратом Герцептин®. Пациенты, получающие антрациклины после отмены препарата Герцептин®, могут подвергаться повышенному риску кардиальной дисфункции. По возможности, следует избегать назначения антрациклина в течение 7 месяцев после отмены препарата Герцептин®. Если антрациклины все же используются, следует проводить тщательный мониторинг функции сердца.
Пациенты с наличием кардиоваскулярных рисков, установленных на этапе исходного скрининга, подлежат надлежащей кардиологической оценке. Во всех случаях, во время терапии необходим контроль функции сердца (например, каждые 12 недель). Мониторинг может помочь в выявлении пациентов с дисфункцией сердца. Более частый мониторинг (например, каждые 6-8 недель) может быть целесообразен в отношении пациентов с бессимптомной кардиальной дисфункцией. В случае продолжающегося снижения ФВЛЖ, остающегося бессимптомным, врач должен рассмотреть необходимость прерывания лечения, если клинической пользы от терапии препаратом Герцептин® не наблюдается.
Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин® у пациентов с кардиальной дисфункцией проспективно не изучалась. Если ФВЛЖ в процентах снижается на ≥10 единиц от исходной и ниже значения 50%, лечение следует приостановить и повторно оценить ФВЛЖ не позднее, чем приблизительно через 3 недели. В том случае, если показатели ФВЛЖ не увеличились или продолжили снижаться, или развилась симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН), следует серьезным образом рассмотреть вопрос о досрочном завершении терапии препаратом Герцептин®, если польза для пациента не превышает риски. Таких пациентов следует направить на осмотр кардиолога и взять под наблюдение.
В случае развития симптоматической сердечной недостаточности во время терапии препаратом Герцептин®, лечение ЗСН следует проводить стандартными лекарственными средствами. В базовых исследованиях состояние большинства пациентов с ЗСН или асимптомной кардиальной дисфункцией нормализовалось с помощью стандартного лечения ЗСН: ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или блокатор ангиотензиновых рецепторов (БАР) и бета-блокатор. Большинство пациентов с симптомами со стороны сердца и установленным положительным клиническим эффектом от лечения препаратом Герцептин® продолжало терапию, при этом дополнительных нарушений со стороны сердца отмечено не было.
Метастатический рак молочной железы
При лечении МРМЖ не следует назначать совместно Герцептин® и антрациклины.
Пациенты с МРМЖ, ранее получавшие антрациклины, также подвержены риску кардиальной дисфункции при лечении препаратом Герцептин®, однако, риск в этом случае ниже, чем при одновременном применении этих лекарственных средств.
Ранний рак молочной железы
Для пациентов с РРМЖ объем кардиологического обследования, поведенного при первичной оценке, следует повторять каждые 3 месяца во время терапии и f каждые» 6п месяцев после прекращения терапии вплоть до истечения 24 месяцев после последнего приема "препарата Герцептин®. Пациентам, получающим антрациклин-содержащую химиотерапию, рекомендуется дальнейший мониторинг, который необходимо осуществлять ежегодно вплоть до 5 лет после последнего введения препарата Герцептин® или дольше в случае, если наблюдается продолжительное снижение ФВЛЖ.
Пациенты с инфарктом миокарда (ИМ), стенокардией в анамнезе, требующими лечения, ЗСН в анамнезе или существующей (II-IV ФК хронической сердечной недостаточности, NYHA), ФВЛЖ <55 %, другими кардиомиопатиями, сердечной аритмией, требующей медицинского вмешательства, клинически значимым пороком сердца, резистентной гипертензией (кроме контролируемой стандартным медикаментозным лечением) и гемодинамически стабильным экссудативным перикардитом были исключены из базовых исследований адъювантного и неоадъювантного лечения РРМЖ препаратом Герцептин®, следовательно, данное лечение таким пациентам не может быть рекомендовано.
Адъювантное лечение
Герцептин® и антрациклин не следует назначать совместно в режиме адъювантного лечения.
При лечении РРМЖ наблюдалось увеличение частоты возникновения симптоматических и асимптомных кардиологических осложнений, когда Герцептин® (внутривенная форма) назначался после антрациклин-содержащей химиотерапии, по сравнению с применением с неантрациклиновым режимом применения доцетаксела и карбоплатина и оно было более выражено, когда Герцептин® (внутривенная форма) был назначен одновременно с таксанами, по сравнению с последовательным назначением с таксанами. Вне зависимости от использованного режима большинство симптоматических кардиальных нарушений возникало в течение первых 18 месяцев. В одном из 3 проведенных базовых исследований, в котором медиана последующего наблюдения составила 5,5 лет (BCIRG006), наблюдалось продолжительное увеличение суммарного процентного соотношения симптоматических кардиологических явлений или ФВЛЖ (до 2,37 %) у пациентов, которым назначали Герцептин® совместно с таксаном вслед за антрациклиновой терапией, по сравнению с около 1 % в двух группах сравнения (антрациклин + циклофосфамид, далее таксан и таксан, карбоплатин и Г ерцептин®).
Факторы риска кардиальных осложнений, выявленные в четырех адъювантных исследованиях, включали пожилой возраст (>50 лет), исходно низкую ФВЛЖ (<55 %), низкую до или после начальной терапии паклитакселом, падение ФВЛЖ на 10-15 пунктов, и предшествующее или одновременное использование антигипертензивных лекарственных средств. У пациентов, получающих Герцептин® после завершения адъювантной химиотерапии, риск кардиальной дисфункции был связан с более высокой кумулятивной дозой антрациклина, полученной до начала лечения препаратом Герцептин®, и индексом массы тела (ИМТ) >25 кг/м2.
Неоадъювантное-адъювантное лечение
У пациентов с РРМЖ, которым показана неоадъювантная-адъювантная терапия, Герцептин® следует назначать совместно с антрациклинами только тем пациентам, которые ранее не получали химиотерапию, и только в режимах с низкими дозами антрациклина, т.е. с максимальными кумулятивными дозами доксорубицина, составляющими 180 мг/м2, или эпирубицина — 360 мг/м2.
Дополнительная цитотоксическая химиотерапия после оперативного вмешательства не требуется, если больные получали полный курс антрациклинов в низких дозах совместно с препаратом Герцептин® в неоадъювантной схеме. В остальных случаях решение о необходимости дополнительной цитотоксической терапии принимается на основании индивидуальных факторов.
Опыт совместного применения трастузумаба с антрациклинами в нихких дозах на сегодняшний день ограничен двумя исследованиями (МО 16432 и В022227).
В ключевом исследовании МО 1643 2 препарат Герцептин® применялся совместно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей три цикла доксорубицина (суммарная доза 180мг/м2). Частота симптоматической кардиальной дисфункции в группе препарата Герцептин® составила 1.7%.
В ключевом исследовании В022227, введение препарата Герцептин® осуществлялось совместно с неоадъювантной химиотерапией, содержащей 4 цикла эпирубицина (суммарная доза 300мг/м2); при медиане последующего наблюдения превышающей 70 месяцев, частота сердечной недостаточности/застойной сердечной недостаточности составила 0.3% в группе внутривенного введения препарата Герцептин® и 0.7% в группе его подкожного введения. У пациентов с меньшей массой тела (<59 кг, самый низкий квартиль массы тела) использование фиксированной дозы в группе подкожного введения препарата Герцептин® не сопровождалось повышенным риском развития кардиологических событий или значимыми снижениями ФВЛЖ.
Для пациентов старше 65 лет опыт клинических испытаний ограничен.
Реакции, связанные с введением
При применении препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожных инъекций могут возникнуть реакции, связанные с его применением. Для снижения риска возникновения таких реакций может быть использована премедикация.
Несмотря на то, что серьезные реакции, связанные с применением, включая одышку, гипотензию, обструктивный синдром, бронхоспазм, тахикардию, низкую сатурацию и дыхательную недостаточность в клинических испытаниях препарата Герцептин® для подкожных инъекций не выявлены, следует соблюдать осторожность, так как эти реакции были связаны с введением препарата внутривенно. Пациентов необходимо наблюдать с целью выявления реакций, связанных с применением, в течение шести часов после первой инъекции и двух часов после последующих инъекций. Им могут быть назначены такие анальгетики/антипиретики, как меперидин или парацетамол, или антигистаминные средства, например, дифенгидрамин. Серьезные реакции на внутривенное введение препарата Герцептин® эффективно купировались при помощи поддерживающей терапии, например, кислородом, бета-агонистами и кортикостероидами. В редких случаях побочные реакции характеризовались течением, приводившим к фатальному исходу. Пациенты с одышкой в состоянии покоя по причине осложнений вследствие прогрессирования злокачественного новообразования и сопутствующих заболеваний, могут находиться в группе повышенного риска возникновения реакций, связанных с введением препарата, с летальным исходом. Следовательно, таким пациентам назначать Герцептин® не рекомендуется (см. раздел 4.3).
Легочные осложнения
При назначении препарата Герцептин® для подкожных инъекций следует соблюдать осторожность, так как при использовании внутривенной лекарственной формы в пострегистрационный период (см. раздел 4.8) сообщалось о тяжелых легочных осложнениях. В редких случаях осложнения были летальными и могли возникать как проявление инфузионной реакции, или с отсроченным началом. Кроме того, отмечались случаи интерстициального заболевания легких, включая инфильтрацию легких, респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, экссудативный плеврит, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска развития интерстициальных заболеваний легких включают предварительную или сопутствующую терапию другими противоопухолевыми лекарственными препаратами, например, таксанами, гемцитабином, винорелбином, а также лучевую терапию. Пациенты с одышкой в состоянии покоя по причине осложнений прогрессирующего злокачественного новообразования и сопутствующих заболеваний могут находиться в группе риска осложнений со стороны легких. Следовательно, таким пациентам не следует назначать Герцептин® (см. раздел 4.3). Необходимо проявлять осторожность у пациентов с пневмонитом, в первую очередь получающих терапию совместно с, таксанами.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
Целенаправленные исследования по взаимодействию с лекарственными средствами не проводились. Клинически значимых взаимодействий между препаратом Герцептин® и совместно принимаемыми лекарственными средствами в рамках клинических испытаний не наблюдалось.
Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых средств
Фармакокинетические данные исследований ВО 15935 и М77004 у женщин с HER2- позитивным МРМЖ дали основание полагать, что действие паклитаксела и доксорубицина (и их основных метаболитов: 6-а гидроксил-паклитаксела, РОН, доксорубицинола, DOL) не изменялось в присутствии трастузумаба (загрузочная доза 8 мг/кг или 4 мг/кг, внутривенно, после которой 6 мг/кг 1 раз в 3 недели или 2 мг/кг 1 раз в неделю внутривенно, соответственно).
Однако трастузумаб может увеличивать общую концентрацию одного из метаболитов доксорубицина (7-деокси-13 дигидро-доксорубицинона, D7D). Биологическая активность D7D и клиническое влияние повышения уровня этого метаболита осталась неясным.
Данные исследования JP16003, несравнительного исследования препарата Герцептин® (нагрузочная доза 4 мг/кг, внутривенно и 2 мг/кг внутривенно 1 раз в неделю) и доцетаксела (60 мг/м2 внутривенно) у японских женщин с НЕR2-позитивным МРМЖ дали основание предположить, что при совместном введении препарат Герцептин® не оказывает влияния на фармакокинетику однократной дозы доцетаксела. Исследование JP19959 было частью исследования ВО 18225 (ToGA), которое проводилось на японских пациентах мужского и женского пола с запущенным раком желудка с целью изучить фармакокинетику капецитабина и цисплатина с совместным применением препарата Герцептин® и без него. На основании результатов этого исследования можно предположить, что действие биоактивных метаболитов капецитабина (например, 5-FU) не подвержено влиянию при совместном применении с цисплатином или цисплатином и препаратом Герцептин®. Однако, сам по себе капецитабин был обнаружен в более высоких концентрациях и имел более продолжительный период полувыведения, чем в комбинации с препаратом Герцептин®. Данные также свидетельствуют о том, что фармакокинетика цисплатина не подвергалась влиянию при совместном применении с капецитабином или капецитабином и препаратом Герцептин®.
Фармакокинетические данные исследования H4613g/G001305 с участием пациентов с метастатическим или местно-распространенным неоперабельным НЕR2-положительным раком показали, что трастузумаб не оказал влияния на ФК карбоплатина.
Влияние противоопухолевых средств на фармакокинетику трастузумаба
При сравнении смоделированных концентраций трастузумаба в сыворотке после монотерапии препаратом Герцептин® (нагрузочная доза 4 мг/кг или 2 мг/кг, внутривенно 1 раз в неделю) и наблюдаемых сывороточных концентраций у японских женщин с НЕR2-позитивным МРМЖ (исследование JP16003) влияния на фармакокинетику трастузумаба, при совместном применении с доцетакселом, не обнаружено. Сравнение результатов ФК трастузумаба из двух испытаний II фазы (ВО 1535 и М77004) и одного испытания III фазы (H0648g), в которых имел место совместный прием препарата Герцептин® и паклитаксела, и двух испытаний II фазы с применением препарата Герцептин® в виде монотерапии (W016229 и МО 16982) у женщин с НЕR2-позитивным МРМЖ, демонстрирует вариабельность индивидуальных и средних сывороточных концентраций трастузумаба как в пределах одного исследования, так и в разных исследованиях. Но явного воздействия совместного применения паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба не обнаружено. Сопоставление ФК трастузумаба в исследовании М77004, в котором женщины с НЕR2-положительным МРМЖ одновременно получали препарат Герцептин®, паклитаксел и доксорубицин, с ФК трастузумаба — в исследованиях, где препарат Герцептин® вводили в виде монотерапии (H0649g) или в комбинации с антрациклином и циклофосфамидом или паклитакселом (исследование H0648g), не продемонстрировало влияния доксорубицина и паклитаксела на ФК трастузумаба.
Фармакокинетические данные из исследования H4613g/G001305 свидетельствуют об отсутствии воздействия карбоплатина на ФК трастузумаба.
Фармакокинетика трастузумаба при одновременном применении с анастрозолом не изменилась.
Фертильность, беременность и лактация
Женщины репродуктивного возраста/контрацепция
Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать использование надежной контрацепции во время лечения препаратом Герцептин® и в течение 7 месяцев после его завершения (смотри раздел 5.2).
Беременность
Испытания репродуктивной токсичности проводились на яванских макаках в дозах до 25 раз превышающих недельную поддерживающую дозу для человека, 2 мг/кг препарата Герцептин® для внутривенного введения, и не выявили признаков нарушения фертильности или вреда для плода. Наблюдался плацентарный перенос трастузумаба во время раннего (20-50-е дни беременности) и позднего (120-150-е дни беременности) периода развития плода. Неизвестно, может ли Герцептин® воздействовать на репродуктивную способность. Так как данные исследований репродуктивной токсичности на животных не всегда экстраполируются на человека, следует избегать приема препарата Герцептин® во время беременности, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.
В пострегистрационный период сообщалось о случаях нарушений развития и/или угнетения функции почек плода в сочетании с маловодием, в некоторых случаях сопряженных с летальной легочной гипоплазией плода у беременных женщин, принимавших Герцептин®. Беременных женщин необходимо предупреждать о возможном вреде для плода. Если при беременности имеет место прием препарата Герцептин® или беременность наступает во время приема данного препарата, или в течение 7 месяцев после введения его последней дозы, то целесообразно проводить тщательный мультидисциплинарный мониторинг.
Кормление грудью
Исследование, проведенное у лактирующих яванских макак, с использованием доз до 25-ти раз превышающих недельную поддерживающую дозу для человека, 2 мг/кг препарата Герцептин® для внутривенного введения, продемонстрировало, что трастузумаб выделяется с молоком. Присутствие трастузумаба в сыворотке детенышей обезьян не было связано с каким-либо неблагоприятным воздействием на их рост или развитие от рождения до месячного возраста. Неизвестно, выделяется ли трастузумаб с молоком человека. Так как человеческий IgGl выделяется с молоком человека и потенциальный вред для ребенка неизвестен, женщинам не рекомендуется кормить грудью во время терапии препаратом Герцептин® и в течение 7 месяцев после приема последней дозы.
Фертильность
Сведений о влиянии на фертильность нет.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Герцептин® может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами (см. раздел 4.8). Пациентам с симптомами, связанными с применением препарата (см. раздел 4.4), должны быть
предупреждены о необходимости не управлять транспортными механизмами, пока симптомы не ослабеют.
Нежелательные реакции
Резюме профиля безопасности
К наиболее серьезным и/или частым нежелательным реакциям, сообщаемым при использовании препарата Герцептин® (подкожная и внутривенная лекарственные формы) на настоящее время следует отнести кардиальную дисфункцию, реакции, связанные с введением, гематотоксичность (особенно нейтропению), инфекции и нарушения со стороны легких.
По данным базового исследования РРМЖ профиль безопасности препарата Герцептин® для подкожных инъекций (оценивался у 298 и 297 пациентов с введением препарата, соответственно, внутривенно и подкожно) в целом был схож с таковым при внутривенном введении.
Тяжелые нежелательные явления (степени >3 в соответствии с Критериями побочных явлений Национального института рака (NCI СТСАЕ), версия 3.0) были в равной степени характерны при применении обеих лекарственных форм препарата Герцептин® (52.3 % для внутривенной лекарственной формы по сравнению с 53.5 % для подкожной лекарственной формы).
Некоторые нежелательные явления/реакции отмечались с более высокой частотой при подкожном введении:
Серьезные нежелательные явления (СНЯ) (большинство из которых было связано с госпитализацией или продлением госпитализации): 14.1% при внутривенной форме введения в сравнении с 21.5% при подкожной форме введения. Различия по частоте серьезных нежелательных явлений между лекарственными формами наблюдались в основном за счет инфекций с/без нейтропении (4.4% против 8.1%) и кардиологических нарушений (0.7% против 1.7%). Инфекции послеоперационной раны (тяжелые и/или серьезные): 1.7% при внутривенной форме в сравнении с 3.0% при подкожной форме введения. Реакции, связанные с введением: 37.2% при внутривенной форме в сравнении с 47.8% при подкожной форме введения. Артериальная гипертензия: 4.7% для внутривенной формы в сравнении с 9.8 % для подкожной формы введения.Резюме в форме таблицы нежелательных реакций
В этом разделе использованы следующие категории частоты: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1000, но <1/100), редко (>1/10000, но <1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в соответствии со снижением серьезности.
В Таблице 1 представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при проведении монотерапии препаратом Герцептин® в виде внутривенной инфузии или в комбинации с химиотерапией в рамках базовых клинических испытаний и в пострегистрационный период. Частота указана в соответствии с максимально встречавшейся в базовых клинических исследованиях.
Таблица 1: Нежелательные реакции при проведении монотерапии препаратом Герцептин® в виде внутривенной инфузии или в комбинации с химиотерапией в рамках базовых клинических испытаний (N=8386) и в пострегистрационный период.