Описание
Прозрачный, от бесцветного с желтоватым оттенком до светло-желтого или светло-зеленовато-желтого цвета раствор.
Состав
каждый флакон 2 мл содержит: активное вещество: иринотекана гидрохлорида тригидрат - 40 мг, вспомогательные вещества: сорбитол, молочная кислота, натрия гидроксида 1 М раствор, вода для инъекций;
каждый флакон 5 мл содержит: активное вещество: иринотекана гидрохлорида тригидрат - 100 мг, вспомогательные вещества: сорбитол, молочная кислота, натрия гидроксида 1 М раствор, вода для инъекций.
Фармакотерапевтическая группа
Прочие противоопухолевые препараты. Код АТС: L0LXX19.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Иринотекан - полусинтетическое производное камптотецина. Это противоопухолевое средство, которое действует как специфический ингибитор ДНК-топоизомеразы I. В большинстве тканей метаболизируется карбоксилэстеразой до метаболита SN-38, который является более активным, чем иринотекан, в очищенной топоизомеразе I и более токсичным, чем иринотекан, против нескольких мышиных и человеческих клеточных линий опухолей. Ингибирование ДНК-топоизомеразы I иринотеканом или SN-38 приводит к поражениям одной нити ДНК, что препятствует процессу репликации ДНК и отвечает за цитотоксичность. Это цитотоксическое действие является зависимым от времени и специфичным для S-фазы.
In vitro иринотекан и SN-38 в значительной степени не распознаются Р-гликопротеином MDR и демонстрируют цитотоксическое действие в отношении клеточных линий, резистентных к доксорубицину и винбластину.
Кроме того, иринотекан обладает широкой противоопухолевой активностью in vivo в отношении мышиных моделей опухолей (аденокарциномы протока поджелудочной железы РОЗ, аденокарциномы молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстого кишечника С38 и С51) и в отношении ксенотрансплантатов человека (аденокарциномы толстого кишечника Со-4, аденокарциномы молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка ST-15 и SC-16). Иринотекан также активен в отношении опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин MDR (винкристин- и доксорубицин-резистентных лейкемий Р388).
Помимо противоопухолевой активности наиболее значимым фармакологическим эффектом иринотекана является ингибирование ацетилхолинэстеразы.
Клинические данные
При комбинированной терапии в качестве первой линии лечения метастатического колоректального рака
При комбинированной терапии с фолиевой кислотой и 5-фторурацилом.
Проведено исследование III фазы с участием 385 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечение, с назначением схемы терапии один раз каждые две недели или один раз в неделю. При использовании схемы терапии «каждые 2 недели» на 1-й день вводили иринотекан в дозировке 180 мг/м2, после чего следовали инфузии фолиевой кислоты (200 мг/м2 путем 2-часовой внутривенной инфузии) и 5-фторурацила (400 мг/м2 путем внутривенного болюсного введения, а затем 600 мг/м2 путем 22-часовой внутривенной инфузии). На 2-й день фолиевую кислоту и 5-фторурацил вводили в тех же дозах и по той же схеме. При использовании схемы терапии «каждая неделя» вводили иринотекан в дозе 80 мг/м2 с последующей инфузией фолиевой кислоты (500 мг/м2 путем 2-часовой внутривенной инфузии), а затем 5-фторурацила (2300 мг/м2 путем 24-часовой внутривенной инфузии) в течение 6 недель.
В исследовании комбинированной терапии с двумя описанными выше схемами лечения эффективность иринотекана оценивалась у 198 пациентов, получивших лечение:
| Комбинированные схемы (n = 198) | Схема лечения «каждая неделя» (n = 50) | Схема лечения «каждые 2 недели» (n = 148) | ||||
| иринотекан + 5ФУ/ФК* | 5ФУ/ФК | иринотекан + 5ФУ/ФК | 5ФУ/ ФК | иринотекан + 5ФУ/ФК | 5ФУ/ФК | |
| Частота ответа (%) | 40,8 | 23,1 | 51,2 | 28,6 | 37,5 | 21,6 |
| р-значение | р < 0,001 | р = 0,045 | р = 0,005 | |||
| Среднее время до прогрессирования (мес.) | 6,7 | 4,4 | 7,2 | 6,5 | 6,5 | 3,7 |
| р-значение | р <0,001 | не значимое | р = 0,001 | |||
| Средняя продолжительность ответа (мес.) | 9,3 | 8,8 | 89 | 6,7 | 9,3 | 9,5 |
| р-значение | не значимое | р = 0,043 | не значимое | |||
| Средняя продолжительность ответа и стабилизации (мес.) | 8,6 | 6,2 | 8,3 | 6,7 | 8,5 | 5,6 |
| р-значение | р < 0,001 | не значимое | р = 0,003 | |||
| Среднее время до неэффективности лечения (мес.) | 53 | 3,8 | 5,4 | 5,0 | 5,1 | 30 |
| р-значение | р = 0,0014 | не значимое | р <0,001 | |||
| Медиана выживаемости (мес.) | 16,8 14,0 | 19,2 | 14,1 | 15,6 | 13,0 | |
| р-значение | р = 0,028 | не значимое | р = 0,041 | |||
* 5ФУ - 5-фторурацил; ФК - фолиевая кислота
При схеме лечения «каждая неделя» частота тяжелой диареи составила 44,4 % у пациентов, получавших иринотекан в комбинации с 5ФУ/ФК, и 25,6 % у пациентов, получавших только 5ФУ/ФК. Частота тяжелой нейтропении (число нейтрофилов < 500 клеток/мм3) составила 5,8% у пациентов, получавших иринотекан в комбинаций с 5ФУ/ФК, и 2,4 % у пациентов, получавших лечение только 5ФУ/ФК.
Кроме того, средний период времени до бесповоротного ухудшения общего состояния пациента был значительно больше в группе комбинированной терапии с иринотеканом, чем в группе лечения 5ФУ/ФК (р = 0,046).
В данном исследовании фазы III качество жизни оценивали с использованием опросника. Период времени до бесповоротного ухудшения общего состояния пациента был определенно дольше в группах иринотекана. Изменение общего состояния здоровья / качества жизни было немного лучше в группе комбинированной терапии с иринотеканом, однако отличие не было значимо, что указывает на возможность достижения эффективности при применении комбинированной терапии с иринотеканом без ущерба для качества жизни.
При комбинированной терапии с бевацизумабом
В рандомизированном, двойном слепом, контролируемом клиническом испытании фазы III оценивалось сочетание бевацизумаба с комбинацией иринотекан/5ФУ/ФК в качестве первой линии терапии метастатического рака толстого кишечника или прямой кишки (исследование AVF2107g). Добавление бевацизумаба к комбинации иринотекан/5ФУ/ФК показало статистически значимое увеличение общей выживаемости. Клиническое преимущество, как оценено по общей выживаемости, наблюдалось во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, в том числе в подгруппах по возрасту, полу, состоянию здоровья, местоположению первичной опухоли, числу вовлеченных органов и продолжительности метастатического заболевания. Дополнительные данные приведены в инструкции по применению бевацизумаба.
Результаты эффективности, полученные в испытании AVF2107g, приведены в таблице ниже:
| Группа 1 | Группа 2 | |
| иринотекан/5ФУ/ФК+ плацебо | иринотекан/5ФУ/ФК+ Авастин* | |
| Количество пациентов | 411 | 402 |
| Общая выживаемость: | ||
| Среднее время (мес.) | 15,6 | 20,3 |
| 95 % доверительный интервал (ДИ) | 14,29-16,99 | 18,46-24,18 |
| Отношение рисков** | 0,660 | |
| р-значение | 0,00004 | |
| Выживаемость без прогрессирования заболевания | ||
| Среднее время (мес.) | 6,2 | 10,6 |
| Отношение рисков | 0,54 | |
| р-значение | < 0,0001 | |
| Общая частота | ||
| Частота (%) | 34,8 | 44,8 |
| 95 % ДИ | 30,2 - 39,6 | 39,9 - 49,8 |
| р-значение | 0,0036 | |
| Продолжительность ответа | ||
| Среднее время (мес.) | 7,1 | 10,4 |
| 25-75 процентиль (мес.) | 4,7-11,8 | 6,7-15,0 |
* 5 мг/кг каждые 2 недели
** относительно контрольной группы
При комбинированной терапии с цетуксимабом.
Исследование EMR 62 202-013: в данном рандомизированном исследовании пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые ранее не проходили лечение метастатической болезни, проводили сравнительное исследование комбинации цетуксимаба и иринотекана плюс инфузии 5-фторурацила/фолиевой кислоты (всего 599 пациентов) и химиотерапии отдельно (599 пациентов). Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа от проанализированной по статусу KRAS популяции составила 64 %.
| Общая популяция | Популяция с геном KRAS дикого типа | |||
| Переменная/ Статистика | цетуксимаб + иринотекан/5ФУ/ФК (N = 599) | иринотекан/5 ФУ/ФК (N = 599) | цетуксимаб + иринотекан/5ФУ/ФК (N = 172) | иринотекан/5ФУ/ФК (N = 176) |
| Объективная частота ответа (пациенты с полным или частичным ответом) | ||||
| % (95 % ДИ) | 46,9 (42,9; 51,0) | 38,7 (34,8; 42,8) | 59,3 (51,6; 66,7) | 43,2 (35,8; 50,9) |
| р-значение | 0,0038 | 0,0025 | ||
| Выживаемость без прогрессирования | ||||
| Отношение риска (95 % ДИ) | 0,85 (0,726; 0,998) | 0,68 (0,501; 0,934) | ||
| р-значение | 0,0479 | 0,0167 | ||
Данные из рандомизированного, контролируемого исследования фазы III (CAIRO) подтверждают целесообразность использования капецитабина в начальной дозе 1000 мг/м2 в течение 2-х недель каждые 3 недели в комбинации с иринотеканом для терапии первой линии пациентов с метастатическим колоректальным раком. 820 пациентов были рандомизированы для получения последовательной терапии (N = 410) или комбинированной терапии (N = 410). Последовательная терапия состояла из терапии первой линии капецитабином (1250 мг/м2 два раза в день в течение 14 дней), терапии второй линии иринотеканом (350 мг/м2 в 1-й день), и терапии третьей линии - комбинации капецитабина (1000 мг/м2 два раза в день в течение 14 дней) с оксалиплатином (130 мг/м2 в 1-й день). Комбинированное лечение состояло из терапии первой линии капецитабином (1000 мг/м2 два раза в день в течение 14 дней) в комбинации с иринотеканом (250 мг/м2 в 1-й день) (XELIRI) и терапии второй линии капецитабином (1000 мг/м2 два раза в день в течение 14 дней) с оксалиплатином (130 мг/м2 в 1-й день). Все циклы лечения проводили с интервалом 3 недели. При терапии первой линии средняя выживаемость без прогрессирования составила 5,8 месяца (95% ДИ, 5,1-6,2 месяца) для монотерапии капецитабином и 7,8 месяца (95 % ДИ, 7,0-8,3 месяца) для схемы XELIRI (р = 0,0002).
Данные промежуточного анализа многоцентрового, рандомизированного, контролируемого исследования фазы II (АЮ KRK 0604) говорят в поддержку использования капецитабина в начальной дозе 800 мг/м2 в течение 2-х недель каждые 3 недели в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом для терапии первой линии пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов были рандомизированы для получения лечения капецитабином в комбинации с иринотеканом (XELIRI) и бевацизумабом: капецитабин (800 мг/м2 два раза кденнта течение двух недель с последующим 7-дневным перырывом), иринотекан (200 мг/м2 путем 30-минутной инфузии в 1-й день каждые 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг путем инфузии продолжительностью от 30 до 90 минут на 1-й день каждые 3 недели); всего 118 пациентов были рандомизированы для получения лечения капецитабином в комбинации с оксалиплатином плюс бевацизумаб: капецитабин (1000 мг/м2 два раза в день в течение двух недель с последующим 7-дневным перерывом), оксалиплатин (130 мг/м2 путем 2- часовой инфузии в 1-й день каждые 3 недели) (XELOX) и бевацизумаб (7,5 мг/кг путем инфузии продолжительностью от 30 до 90 минут в 1-й день каждые 3 недели). Выживаемость без прогрессирования в течение 6 месяцев в зависимости от назначенного лечения составила 80% (XELIRI плюс бевацизумаб), по сравнению с 74 % (XELOX плюс бевацизумаб). Общая частота ответа (полный ответ плюс частичный ответ) составила 45 % (XELOX плюс бевацизумаб), по сравнению с 47 % (XELIRI плюс бевацизумаб).
При монотерапии в качестве второй линии лечения метастатического колоректального рака
Клинические исследования фазы II/III проводились с участием более чем 980 пациентов (в каждой из 3-недельных схем терапии) с метастатическим колоректальным раком, у которых схема терапии 5ФУ была неэффективна. Эффективность иринотекана была оценена у 765 пациентов с документально подтвержденным прогрессированием при терапии 5ФУ при включении в исследование.
| Фаза III | ||||||
| Иринотекан в сравнении с поддерживающей терапией | Иринотекан в сравнении с 5ФУ | |||||
| Иринотекан | Поддерживающая терапия | Р-значения | Иринотекан | 5ФУ | Р-значения | |
| n = 183 | n = 90 | n = 127 | n = 129 | |||
| Выживаемость без прогрессирования в течение 6 месяцев (%) | неприменимо | неприменимо | 33,5* | 26,7 | р = 0,03 | |
| Выживаемость через 12 месяцев (%) | 36,2* | 13,8 | Р = 0,0001 | 44,8* | 32,4 | р = 0,0351 |
| Медиана выживаемости (мес.) | 9,2* | 6,5 | Р = 0,0001 | 10,8* | 8,5 | р = 0,0351 |
* Статистически значимая разница
В исследованиях фазы II, в которых принимали участие по 455 больных в каждой 3-недельной схеме терапии, выживаемость без прогрессирования в течение 6 месяцев составила 30 %; медиана выживаемости составила 9 месяцев. Медиана времени до прогрессирования составила 18 недель.
Кроме того, были проведены несравнительные исследования фазы II с участием 304 пациентов, получавших терапию по схеме «раз в неделю», при которой дозу 125 мг/м2 вводят внутривенной инфузией продолжительностью 90 минут 4 недели подряд с последующим 2-х недельным перерывом. В этих исследованиях медиана времени до прогрессирования составила 17 недель; медиана выживаемости составила 10 месяцев. Подобный профиль безопасности наблюдался при схеме терапии «раз в неделю» у 193 пациентов при начальной дозе 125 мг/м2, по сравнению со схемой терапии «каждые 3 недели». Среднее время наступления первого жидкого стула составило 11 дней.
В сочетании с цетуксимабом после неэффективной цитотоксической терапии о иринотеканом
Эффективность комбинации цетуксимаба с иринотеканом изучали в двух клинических исследованиях. Всего 356 пациентов с EGFR-экспрессирующим (рецептор эпидермального фактора роста) метастатическим колоректальным раком, после неэффективной цитотоксической терапии с иринотеканом, с минимальным индексом 60 по шкале Карновского (у большинства индекс состояния по Карновскому был > 80) получили комбинированную терапию.
Исследование EMR 62 202-007: в этом рандомизированном исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба и иринотекана (218 больных) с монотерапией цетуксимабом (111 больных).
Исследование IMCL СР02-9923: в этом открытом исследовании изучали комбинированную терапию у 138 пациентов.
Данные эффективности этих исследований представлены в таблице ниже:
| Исследование | Число пациентов | Объективная частота ответа (пациенты с полным ответом или частичным ответом) | Уровень контроля заболеваний (больные с полным ответом, частичный ответ, или стабилизация заболевания в течение, по крайней мере, 6 недель) | Выживаемость без прогрессирования заболевания (мес.) | Общая выживаемость (мес.) | ||||
| n (%) | 95% ДИ | n (%) | 95% ДИ | Медиана | 95% ДИ | Медиана | 95% ДИ | ||
| Цетуксимаб + Иринотекан | |||||||||
| EMR 62 202-007 | 218 | 50(22,9) | 17,5;29,1 | 121(55,5) | 48,6;62,2 | 4,1 | 2,8;4,3 | 8,6 | 7,6;9,6 |
| IMCLCP02-9923 | 138 | 21(15,2) | 9,7;22,3 | 84(60,9) | 52,2;69,1 | 2,9 | 2,6;4,1 | 8,4 | 7,2;10,3 |
| Цетуксимаб | |||||||||
| EMR 62 202-007 | 111 | 12(10,8) | 5,7;18,1 | 36(32,4) | 23,9;42,0 | 1,5 | 1,4;2,0 | 6,9 | 5,6;9,1 |
Эффективность комбинации цетуксимаба с иринотеканом была выше, чем эффективность монотерапии цетуксимабом, по объективной частоте ответа, уровню контроля заболеваний и выживаемости без прогрессирования. В этом рандомизированном исследовании отсутствовало влияние на общую выживаемость (отношение рисков 0,91, р = 0,48).
Фармакокинетические / фармакодинамические данные
Интенсивность основных токсических эффектов при применении иринотекана (например, лейконейтропении и диареи) связана с воздействием (AUC) исходного препарата и метаболита SN-38. Значительные корреляции были обнаружены между гематологической токсичностью (уменьшение числа лейкоцитов и нейтрофилов в низшей точке) или интенсивностью диареи и значениями AUC как иринотекана, так и его метаболита SN-38 при монотерапии.
Пациенты со сниженной активностью UGT1А1
Уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза 1 Al (UGT1A4) участвует в метаболической дезактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с преооразованием его в неактивный глюкуронид SN-38 (SN-38G). Ген UGT1A1 является в высокой степени полиморфным. Один определенный вариант гена UGT1A1 включает полиморфизм в промоторной области, известный как вариант UGT1A1*28. Этот вариант и другие врожденные дефициты экспрессии UGT1A1 (например, синдром Криглера-Найяра и синдром Жильбера) связаны со снижением активности данного фермента. Данные метаанализа показывают, что люди с синдромом Криглера-Найяра (типы 1 и 2) или субъекты, гомозиготные по аллели UGT1A1*28 (синдром Жильбера), находятся в группе повышенного риска гематологической токсичности (степени 3 и 4) после введения иринотекана в умеренных или высоких дозах (>150мг/м2). Связь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи, вызванной иринотеканом, не установлена.
Пациентам, гомозиготным по UGT1A1*28, следует вводить обычно рекомендуемую начальную дозу иринотекана. Тем не менее, необходимо наблюдать этих пациентов на проявление признаков гематологической токсичности. Снижение начальной дозы иринотекана должно быть рассмотрено для пациентов, у которых при предыдущем лечении была выявлена гематологическая токсичность. Точное снижение начальной дозы в данной популяции пациентов не было установлено, и любые последующие изменения дозы должны быть основаны на переносимости пациентом лечения. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о клинической полезности генотипирования по UGT1А1.
Фармакокинетика
Абсорбция
По окончании инфузии при использовании рекомендованной дозы 350 мг/м2 средние пиковые плазменные концентрации иринотекана и SN-38 составляли 7,7 мкг/мл и 56 нг/мл соответственно; средние значения площади под кривой (AUC) составляли 34 мкг*ч/мл и 451 нг*ч/мл соответственно. Обычно наблюдается высокая индивидуальная изменчивость фармакокинетических параметров SN-38.
Распределение
В исследовании фазы I с участием 60 пациентов, получавших лечение по схеме 30-минутной внутривенной инфузии от 100 до 750 мг/м2 каждые три недели, объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составил 157 л/м2.
Связывание иринотекана и SN-38 с белками плазмы in vitro составило примерно 65 % и 95 % соответственно.
Метаболизм
Исследования баланса масс и метаболизма с использованием препарата, меченного изотопом 14С, показали, что более 50 % внутривенно введенной дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, 33 % - с калом и, главным образом, с желчью, и 22 % - с мочой.
Примерно по 12 % дозы метаболизируется по каждому из двух метаболических путей:
гидролиз карбоксилэстеразой в активный метаболит SN-38, SN-38 преимущественно элиминируется посредством глюкуронизации, и далее - желчной и почечной экскрецией (менее 0,5 % от дозы иринотекана). Глюкуронид SN-38 затем, вероятно, претерпевает гидролиз в кишечнике; цитохром Р450 ЗА-зависимое окисление, которое приводит к размыканию внешнего пиперидинового кольца с образованием АРС (производное аминопентановой кислоты) и NPC (первичное производное амина).По содержанию в плазме неизмененный иринотекан является основным веществом, за ним следуют АРС, SN-38G и SN-38. Только SN-38 обладает значительной цитотоксической активностью.
Выведение
В исследовании фазы I с участием 60 пациентов, получавших лечение по схеме 30-минутной внутривенной инфузии от 100 до 750 мг/м2 каждые три недели, иринотекан показал двухфазный или трехфазный профиль выведения. Среднее значение плазменного клиренса составило 15 л/ч/м2. Среднее значение полувыведения из плазмы на первой фазе трехфазной модели составило 12 мин, на второй фазе - 2,5 часа, на терминальной фазе - 14,2 часа. SN-38 показал двухфазный профиль выведения со средним терминальным полувыведением 13,8 часа.
Клиренс иринотекана уменьшается примерно на 40 % у пациентов с билирубинемией, в 1,5-3 раза превышающей верхний предел нормального диапазона. У этих пациентов доза иринотекана 200 мг/м2 приводит к плазменному воздействию препарата, сопоставимому с наблюдаемым при дозе 350 мг/м2 у онкологических пациентов с нормальными параметрами функции печени.
Линейность
Популяционный фармакокинетический анализ иринотекана был выполнен у 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших лечение по различным схемам и в разных дозах в исследованиях фазы II. Фармакокинетические параметры, рассчитанные с использованием трехфазной модели, были схожи с наблюдаемыми в исследованиях фазы I.
Все исследования показали, что воздействие иринотекана и SN-38 увеличивается пропорционально введенной дозе иринотекана; их фармакокинетика не зависит от количества предыдущих циклов и схемы применения.
Показания к применению
Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:
в комбинации с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой у пациентов, которые не получали предварительной химиотерапии для лечения прогрессирующего заболевания; в качестве монотерапии у пациентов, которым схема лечения с применением 5-фторурацила оказалась неэффективной.В комбинации с цетуксимабом для лечения пациентов с EGFR-экспрессирующим метастатическим колоректальным раком с диким типом гена K.RAS, которые не получали ранее терапию метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана оказалось неэффективным.
В комбинации с 5-фторурацилом, фолиевой кислотой и бевацизумабом иринотекан применяется в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатической карциномой толстого кишечника или прямой кишки.
В комбинации с капецитабином (в сочетании с бевацизумабом или без него) иринотекан применяется в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком.
Способ применения и дозы
Иринотекан-Белмед предназначен только для взрослых пациентов.
Иринотекан-Белмед вводят в периферическую или центральную вену.
Рекомендации по дозированию
При монотерапии у пациентов, ранее получавших лечение:
350 мг/м2, вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью 30-90 минут каждые три недели.
При комбинированной терапии у пациентов, которые ранее не получали лечение:
180 мг/м2, вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью 30-90 минут каждые две недели, с последующим введением фолиевой кислоты и 5-фторурацила.
При необходимости введения цетуксимаба необходимо обратиться к инструкции по применению данного препарата.
Как правило, используется такая же доза иринотекана, которая вводилась во время последних циклов предшествующей схемы терапии, включающей иринотекан.
Иринотекан не следует вводить раньше, чем через час после окончания введения цетуксимаба.
При необходимости введения бевацизумаба необходимо обратиться к инструкции по применению данного препарата.
При необходимости введения капецитабина необходимо обратиться к инструкции по применению данного препарата.
Корректировка дозы
Иринотекан-Белмед следует вводить после восстановления нежелательных реакций до степени 0 или 1 по классификации NCI-CTC (общие критерии токсичности Национального института рака), а также после полного прекращения диареи, вызванной лечением.
В начале последующего цикла инфузионной терапии дозу Иринотекана-Белмед и 5-фторурацила по возможности следует снизить в соответствии с наихудшей степенью нежелательных явлений, наблюдаемых во время предыдущего лечения. Лечение должно быть отложено на 1-2 недели для восстановления после нежелательных явлений, связанных с лечением.
При наличии следующих нежелательных явлений, при возможности, необходимо снижение дозы Иринотекана-Белмед и/или 5-фторурацила на 15-20 %:
гематологическая токсичность: нейтропения 4-й степени, фебрильная нейтропения (нейтропения 3-4-й степени и высокая температура 2-4-й степени), тромбоцитопения и лейкопения (4-й степени); негематологическая токсичность (3-4-й степени).Рекомендации по корректировке дозы цетуксимаба при использовании в комбинации с иринотеканом должны соответствовать инструкции по применению данного лекарственного средства.
В комбинации с капецитабином у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снижение начальной дозы капецитабина до 800 мг/м2 два раза в день в соответствии с инструкцией по применению капецитабина. Также необходимо обратиться к рекомендациям по корректировке дозы при использовании в комбинированных схемах терапии, приведенным в инструкции по применению препарата капецитабина. Продолжительность лечения
Лечение Иринотеканом-Белмед следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания либо до развития неприемлемой токсичности.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции печени
При монотерапии: уровень билирубина в крови (превышение верхнего предела нормального диапазона до 3 раз) у пациентов с общим состоянием < 2 определяет начальную дозу Иринотекана-Белмед. У пациентов с гипербилирубинемией и увеличением протромбинового времени больше, чем на 50 %, клиренс иринотекана понижен и, следовательно, повышен риск развития гематотоксичности. Таким образом, у данной группы пациентов требуется еженедельно проводить развернутый анализ крови.
для пациентов, у которых уровень билирубина превышает верхний предел нормального диапазона не более, чем в 1,5 раза, рекомендуемая доза Иринотекана-Белмед составляет 350 мг/м2, для пациентов, у которых уровень билирубина превышает верхний предел нормального диапазона в 1,5-3 раза, рекомендуемая доза Иринотекана-Белмед составляет 200 мг/м2, для пациентов, у которых уровень билирубина превышает верхний предел нормального диапазона более чем в 3 раза, Иринотекан-Белмед не рекомендуется к применению.Отсутствуют данные относительно больных с печеночной недостаточностью, которые получали комбинированную терапию с иринотеканом.
Пациенты с нарушениями функции почек
Иринотекан-Белмед не рекомендуется для применения у больных с нарушениями функции почек, так как исследования у этой группы пациентов не проводились.
Пациенты пожилого возраста
Не проводилось специальных фармакокинетических исследований в группе пожилых пациентов. Тем не менее, следует с осторожностью подбирать дозу в данной популяции, что связано с большей частотой снижения биологических функций у пожилых пациентов. Для данной группы пациентов необходимо интенсивное наблюдение.
Приготовление раствора для инфузий
Раствор иринотекана должен готовиться в асептических условиях.
Необходимое количество препарата следует разбавить в 250 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора натрия хлорида и перемешать полученный раствор путем вращения контейнера или флакона. Перед введением раствор должен быть визуально осмотрен на прозрачность. В случае обнаружения осадка препарат должен быть утилизирован.
Рекомендации по использованию и хранению приготовленного раствора
Иринотекан-Белмед физически и химически стабилен в 0,9 % растворе натрия хлорида для инфузий и 5 % растворе декстрозы для инфузий в течение 12 часов при температуре от 2 °C до 8 °C или в течение 6 часов при комнатной температуре в защищенном от света месте.
С точки зрения микробиологической чистоты инфузионные растворы должны быть приготовлены перед использованием и использованы как можно быстрее после приготовления. В случае, если растворы не используются сразу после приготовления, продолжительность и условия хранения данных растворов являются ответственностью пользователя и не должны превышать указанных выше сроков.
Не следует замораживать препарат и готовый к введению инфузионный раствор ввиду возможного образования осадка.
Медицинский персонал при обращении с лекарственным средством и при его введении обязан принимать необходимые меры предосторожности; меры предосторожности также должны приниматься пациентами.
Приготовление раствора иринотекана, равно как и других противоопухолевых препаратов, и обращение с ним требует осторожности. Необходимо применять средства защиты, такие как очки, маска и перчатки.
При попадании лекарственного средства или раствора для инфузий на кожу, пораженный участок следует немедленно тщательно промыть водой с мылом. При попадании лекарственного средства или раствора для инфузий на слизистые оболочки, пораженный участок следует немедленно тщательно промыть водой.
Побочное действие
Частота нежелательных явлений представлена по следующей классификации:
очень часто: ≥ 10 %; часто: ≥ 1 % и <10 %; нечасто: ≥ 0,1 % и < 1 %; редко: ≥ 0,01 % и < 0,1 %; очень редко: < 0,01 %; частота неизвестна: невозможно определить на основе имеющихся данных.Нежелательные эффекты, описанные в данном разделе, относятся к иринотекану. Нет доказательств того, что цетуксимаб оказывает влияние на профиль безопасности иринотекана или наоборот. При использовании в комбинации с цетуксимабом дополнительно сообщается о развитии нежелательных явлений, ожидаемых при применении цетуксимаба (например, угреподобная сыпь - 88 %). Для получения информации о нежелательных реакциях на применение иринотекана в комбинации с цетуксимабом дополнительно обратитесь к инструкции по применению цетуксимаба.
Для получения информации о нежелательных реакциях в комбинации с бевацизумабом обратитесь к инструкции по применению лекарственного средства бевацизумаб.
В число нежелательных лекарственных реакций, сообщаемых у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, помимо наблюдаемых при монотерапии капецитабином или относимых в группу более высокой частоты, по сравнению с монотерапией капецитабином, входят:
очень часто, нежелательные реакции любой степени тяжести:
тромбоз/эмболия;
часто, нежелательные реакции любой степени тяжести:
реакции гиперчувствительности, ишемия сердца / инфаркт;
часто, нежелательные реакции 3-й и 4-й степени тяжести:
фебрильная нейтропения.
Для получения полной информации о нежелательных реакциях на капецитабин обратитесь к инструкции по применению данного лекарственного средства.
В число нежелательных лекарственных реакций 3-й и 4-й степени тяжести, которые наблюдались у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, помимо наблюдаемых при монотерапии капецитабином или относимых в группу более высокой частоты, по сравнению с монотерапией капецитабином, входят:
часто, нежелательные реакции 3-й и 4-й степени тяжести:
нейтропения, тромбоз/эмболия, гипертензия и ишемия сердца / инфаркт.
Для получения полной информации о нежелательных реакциях на капецитабин и бевацизумаб обратитесь к соответствующим инструкциям по применению лекарственных средств.
Следующие нежелательные реакции, которые считаются возможно или вероятно связанными с введением иринотекана, были зарегистрированы у 765 пациентов при использовании рекомендуемой дозы 350 мг/м2 при монотерапии и у 145 пациентов, получавших иринотекан в комбинации с 5-фторурацилом / фолиевой кислотой по схеме применения один раз каждые 2 недели в рекомендованной дозе 180 мг/м2.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Отсроченная диарея
Диарея (спустя более чем 24 часа после введения) является дозолимитирующей токсичностью иринотекана.
При монотерапии
Тяжелая диарея наблюдалась у 20 % пациентов, которые следовали рекомендациям по лечению диареи. По анализу доступных для оценки циклов в 14 % циклов наблюдалась тяжелая диарея. Среднее время до наступления первого жидкого стула: 5-й день после инфузии иринотекана.
При комбинированной терапии
Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1 % пациентов, которые следовали рекомендациям по лечению диареи. По анализу доступных для оценки циклов, в 3,9 % циклах наблюдалась тяжелая диарея.
Также сообщались нечастые случаи псевдомембранозного колита, один из которых был подтвержден бактериологически (Clostridium difficile).
Тошнота и рвота
При монотерапии
Тошнота и рвота были тяжелыми примерно у 10% пациентов, получавших противорвотные средства.
При комбинационной терапии
Наблюдалась меньшая частота случаев тяжелой тошноты и рвоты (2,1 % и 2,8 % больных соответственно).
Обезвоживание
Сообщалось об эпизодах обезвоживания, обычно связанных с диареей и/или рвотой. Нечасто отмечались случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности у пациентов, испытывавших эпизоды обезвоживания, связанного с диареей и/или рвотой.
Другие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Отмечались случаи запора в связи с применением иринотекана и/или лоперамида:
при монотерапии: менее чем у 10 % пациентов; при комбинированной терапии: у 3,4 % пациентов.Отмечались редкие случаи кишечной непроходимости, желудочно-кишечного кровотечения и редкие случаи колита, включая тифлит, ишемический и язвенный колит. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечника.
Другие побочные явления включают в себя анорексию, боль в животе и мукозит.
Редкие случаи симптоматического или бессимптомного панкреатита были связаны с лечением иринотеканом.
Нарушения со стороны крови
Нейтропения - ограничивающий дозу токсический эффект. Нейтропения была обратимой и не ку