Инструкция по применению Иринотекан-каби (концентрат): описание, состав, ФТГ, МНН

Светло-желтый раствор, свободный от видимых частиц.

1 флакон содержит:	40 мг/2 мл	100 мг/5 мл
Активное вещество
Иринотекана гидрохлорид тригидрат	- 40,0 мг	- 100,0 мг
Вспомогательные вещества
Сорбитол	- 90,0 мг	- 225,0 мг
Кислота молочная	- 1,8 мг	- 4,5 мг
Кислота хлористоводородная	- достаточное количество	- достаточное количество
Натрия гидроксид	- достаточное количество	- достаточное количество
Вода для инъекций	- до 2 мл	- до 5 мл

Противоопухолевое средство, алкалоид. Код АТС: L01XX19.

Фармакодинамика

Иринотекан - полусинтетическое производное камптотецина. Это противоопухолевое средство, которое действует как специфический ингибитор ДНК-топоизомеразы I. В большинстве тканей метаболизируется карбоксилэстеразой до метаболита SN-38, который является более активным, чем иринотекан, в очищенной топоизомеразе I и более токсичным, чем иринотекан, против нескольких мышиных и человеческих клеточных линий опухолей. Ингибирование ДНК- топоизомеразы I иринотеканом или SN-38 приводит к поражениям одной нити ДНК, что препятствует процессу репликации ДНК и отвечает за цитотоксичность. Это цитотоксическое действие является зависимым от времени и специфичным для S-фазы.

In vitro иринотекан и SN-38 в значительной степени не распознаются Р-гликопротеином MDR и демонстрируют цитотоксическое действие в отношении клеточных линий, резистентных к доксорубицину и винбластину.

Кроме того, иринотекан обладает широкой противоопухолевой активностью in vivo в отношении мышиных моделей опухолей (аденокарциномы протока поджелудочной железы РОЗ, аденокарциномы молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстого кишечника С38 и С51) и в отношении ксенотрансплантатов человека (аденокарциномы толстого кишечника Со-4, аденокарциномы молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка ST-15 и SC-16). Иринотекан также активен в отношении опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин MDR (винкристин- и доксорубицин-резистентных лейкемий РЗ88).

Помимо противоопухолевой активности наиболее значимым фармакологическим эффектом иринотекана является ингибирование ацетилхолинэстеразы.

Клинические данные

При комбинационной терапии в качестве первой линии лечения метастатического колоректального рака

При комбинационной терапии с фолиевой кислотой (ФК) и 5-фторурацилом (5ФУ)

Проведено исследование III фазы с участием 385 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечение, с назначением схемы терапии один раз каждые две недели или один раз в неделю. При использовании схемы терапии «каждые 2 недели» на 1 день вводили иринотекан в дозировке 180 мг/м², за чем следовали инфузии фолиевой кислоты (200 мг/м² 2-часовой внутривенной инфузией) и 5-фторурацила (400 мг/м² внутривенным болюсным введением, а затем 600 мг/м² 22-часовой внутривенной инфузией). На 2 день фолиевую кислоту и 5-фторурацил вводили в тех же дозах и по той же схеме. При использовании схемы терапии «каждая неделя» вводили иринотекан в дозе 80 мг/м² с последующей инфузией фолиевой кислоты (500 мг/м² 2-часовой внутривенной инфузией), а затем 5-фторурацила (2300 мг/м² 24-часовой внутривенной инфузией) в течение 6 недель.

В исследовании комбинационной терапии с двумя описанными выше схемами лечения эффективность иринотекана оценивалась у 198 пациентов, получивших лечение:

	Комбинированные схемы (n = 198)		Схема лечения «каждая неделя» (n = 50)		Схема лечения «каждые 2 недели» (n = 148)
	иринотекан + 5ФУ/ФК*	5ФУ/ФК	иринотекан + 5ФУ/ФК	5ФУ/ ФК	иринотекан + 5ФУ/ФК	5ФУ/ФК
Частота ответа (%)	40,8	23,1	51,2	28,6	37,5	21,6
р-значение	р < 0,001		р = 0,045		р = 0,005
Среднее время до прогрессирования (мес.)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
р-значение	р < 0,001		не значимое		р = 0,001
Средняя продолжительность ответа (мес.)	9,3	8,8	89	6,7	9,3	9,5
р-значение	не значимое		р = 0,043		не значимое
Средняя продолжительность ответа и стабилизации (мес.)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
р-значение	р < 0,001		не значимое		р = 0,003
Среднее время до неэффективности лечения (мес.)	53	3,8	5,4	5,0	5,1	30
р-значение	р = 0,0014		не значимое		р < 0,001
Медиана выживаемости (мес.)	16,8 14,0		19,2	14,1	15,6	13,0
р-значение	р = 0,028		не значимое		р = 0,041

При схеме лечения «каждая неделя» частота тяжелой диареи составила 44,4% у пациентов, получавших иринотекан в комбинации с 5ФУ/ФК, и 25,6% у пациентов, получавших только 5ФУ/ФК. Частота тяжелой нейтропении (число нейтрофилов < 500 клеток/мм³) составила 5,8% у пациентов, получавших иринотекан в комбинации с 5ФУ/ФК и 2,4% у пациентов, получавших только 5ФУ/ФК.

Кроме того, среднее время до решающего ухудшения состояния здоровья было значительно больше в комбинационной группе иринотекана, чем в группе с применением только 5ФУ/ФК (р = 0,046).

Качество жизни оценивали в данном исследовании фазы III с использованием опросника. Время решающего ухудшения последовательно оказывалось дольше в группах иринотекана. Изменение общего состояния здоровья / качества жизни было немного лучше в группе комбинационной терапии иринотекана, хотя и не достигало значимости, что демонстрирует возможность достижения эффективности иринотекана в комбинации без ущерба для качества жизни.

При комбинационной терапии с бевазицумабом

В рандомизированном, двойном слепом, контролируемом клиническом исследовании фазу III бевацизумаб оценивался в комбинации с иринотеканом/5ФУ/ФК в качестве первой линии терапии метастатического рака толстого кишечника или прямой кишки (исследование AVF2107g). Добавление бевацизумаба к комбинации иринотекан/5ФУ/ФК привело к статистически значимому увеличению общей выживаемости. Клиническое преимущество, как измерено по общей выживаемости, наблюдалось во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, в том числе в подгруппах по возрасту, полу, состоянию здоровья, местоположению первичной опухоли, числу вовлеченных органов и продолжительности метастатического заболевания. Также см. инструкцию по применению бевацизумаба. Результаты эффективности, полученные в исследовании AVF2107g, приведены в таблице ниже.

	Группа 1	Группа 2
	иринотекан/5ФУ/ФК+ плацебо	иринотекан/5ФУ/ФК+ Авастинa
Количество пациентов	411	402
Общая выживаемость:
Среднее время (мес.)	15,6	20,3
95 % доверительный интервал (ДИ)	14,29-16,99	18,46-24,18
Отношение рисковb		0,660
р-значение		0,00004
Выживаемость без прогрессирования заболевания
Среднее время (мес.)	6,2	10,6
Отношение рисков		0,54
р-значение		< 0,0001
Общая частота
Частота (%)	34,8	44,8
95 % ДИ	30,2-39,6	39,9-49,8
р-значение		0,0036
Продолжительность ответа
Среднее время (мес.)	7,1	10,4
25-75 процентиль (мес.)	4,7-11,8	6,7-15,0

^a 5 мг/кг каждые 2 недели; ^b Относительно контрольной группы.

При комбинированной терапии с цетуксимабом

Исследование EMR 62 202-013: в данном рандомизированном исследовании пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые ранее не проходили лечение метастатической болезни, проводили сравнительное исследование комбинации цетуксимаба и иринотекана плюс инфузии 5-фторурацила/фолиевой кислоты (всего 599 пациентов) и химиотерапии отдельно (599 пациентов). Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа от проанализированной по статусу KRAS популяции составила 64%.

Данные по эффективности, полученные в данном исследовании, приведены в таблице ниже:

	Общая популяция		Популяция с геном KRAS дикого типа
Переменная/ Статистика	цетуксимаб + иринотекан/5ФУ/ФК (N = 599)	иринотекан/5 ФУ/ФК (N = 599)	цетуксимаб + иринотекан/5ФУ/ФК (N = 172)	иринотекан/5ФУ/ФК (N = 176)
Объективная частота ответа (пациенты с полным или частичным ответом)
% (95% ДИ)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
р-значение	0,0038		0,0025
Выживаемость без прогрессирования
Отношение риска (95% ДИ)	0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
р-значение	0,0479		0,0167

При комбинационной терапии с капецитабином

Данные из рандомизированного, контролируемого исследования фазы III (CAIRO) говорят в поддержку использования капецитабина в начальной дозе 1000 мг/м² в течение 2 недель каждые 3 недели в комбинации с иринотеканом для первой линии терапии пациентов с метастатическим колоректальным раком. 820 пациентов были рандомизированы на получение ступенчатой терапии (N = 410) или комбинационной терапии (N = 410). Ступенчатая терапия состояла из первой линии лечения капецитабином (1250 мг/м² два раза в день в течение 14 дней), второй линии лечения иринотеканом (350 мг/м² в 1 день), и третьей линии комбинации капецитабина (1000 мг/м² два раза в день в течение 14 дней) с оксалиплатином (130 мг/м² в 1 день). Комбинационное лечение состояло из первой линии лечения капецитабином (1000 мг/м² два раза в день в течение 14 дней) в комбинации с иринотеканом (250 мг/м² в 1 день) (XELIRI) и второй линии терапии капецитабином (1000 мг/м² два раза в день в течение 14 дней) + оксалиплатин (130 мг/м² в 1 день). Все циклы лечения проводили с интервалом 3 недели. При первой линии терапии средняя выживаемость без прогрессирования в популяции назначенного лечения составила 5,8 месяца (95% ДИ, 5,1-6,2 месяца) для монотерапии капецитабином и 7,8 месяца (95% ДИ, 7,0-8,3 месяца) для XELIRI (р = 0,0002).

Данные промежуточного анализа многоцентрового, рандомизированного, контролируемого исследования фазы II (АIO KRK 0604) говорят в поддержку использования капецитабина в начальной дозе 800 мг/м² в течение 2 недель каждые 3 недели в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом для первой линии лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов были рандомизированы на получение лечения капецитабином в комбинации с иринотеканом (XELIRI) и бевацизумабом: капецитабин (800 мг/м² два раза в день в течение двух недель с последующим 7-дневным периодом без лечения), иринотекан (200 мг/м² 30-минутной инфузией на 1-й день каждые 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг инфузией продолжительностью от 30 до 90 минут на 1 день каждые 3 недели); всего 118 пациентов были рандомизированы на получение лечения капецитабином в комбинации с оксалиплатином плюс бевацизумаб: капецитабин (1000 мг/м² два раза в день в течение двух недель с последующим 7-дневным периодом без лечения), оксалиплатин (130 мг/м² 2-часовой инфузией в 1 день каждые 3 недели) (XELOX) и бевацизумаб (7,5 мг/кг инфузией продолжительностью от 30 до 90 минут в 1 день каждые 3 недели). Выживаемость без прогрессирования в течение 6 месяцев в популяции по назначенному лечению составила 80% (XELIRI плюс бевацизумаб), по сравнению с 74% (XELOX плюс бевацизумаб). Общая частота ответа (полный ответ плюс частичный ответ) составила 45% (XELOX плюс бевацизумаб), по сравнению с 47% (XELIRI плюс бевацизумаб).

При монотерапии в качестве второй линии лечения метастатического колоректального рака

Клинические исследования фазы II/III проводились с участием более чем 980 пациентов (в каждой из 3-недельных схем терапии) с метастатическим колоректальным раком, у которых схема терапии 5ФУ потерпела неудачу. Эффективность иринотекана была оценена у 765 пациентов с документированным прогрессированием при терапии 5 ФУ при включении в исследование.

	Фаза III
	Иринотекан в сравнении с поддерживающей терапией			Иринотекан в сравнении с 5ФУ
	Иринотекан	Поддерживающая терапия	p-значения	Иринотекан	5ФУ	Р-значения
	n = 183	n = 90		n = 127	n = 129
Выживаемость без прогрессирования в течение 6 месяцев (%)	неприменимо	неприменимо		33,5*	26,7	р = 0,03
Выживаемость через 12 месяцев (%)	36,2*	13,8	p = 0,0001	44,8*	32,4	р = 0,0351
Медиана выживаемости (мес.)	9,2*	6,5	p = 0,0001	10,8*	8,5	р = 0,0351

*Статистически значимая разница

В исследованиях фазы II, в которых принимали участие по 455 больных на каждой 3-недельной схеме терапии, выживаемость без прогрессирования в течение 6 месяцев составила 30%, а медиана выживаемости составила 9 месяцев. Медиана времени до прогрессирования составила 18 недель.

Кроме того, проводили несравнительные исследования фазы II с участием 304 пациентов, получавших терапию по схеме «раз в неделю», при которой дозу 125 мг/м² вводят внутривенной инфузией продолжительностью 90 минут 4 недели подряд с последующими 2 неделями без лечения. В этих исследованиях медиана времени до прогрессирования составила 17 недель, а медиана выживаемости составила 10 месяцев. Подобный профиль безопасности наблюдался при схеме терапии «раз в неделю» у 193 пациентов при начальной дозе 125 мг/м², по сравнению со схемой терапии «каждые 3 недели». Медианное время наступления первого жидкого стула составляло 11 -й день.

В комбинации с цетуксимабом после неэффективной цитотоксической терапии иринотеканом

Эффективность комбинации цетуксимаба с иринотеканом изучали в двух клинических исследованиях. Всего 356 пациентов с экспрессирующим EGFR (рецепторы эпидермального фактора роста) метастатическим колоректальным раком, после неэффективной цитотоксической терапии иринотеканом, с минимальным состоянием здоровья по Kamofsky 60 (у большинства состояние здоровья по Kamofsky было ≥ 80) получили комбинационную терапию.

Исследование EMR 62 202-007: в этом рандомизированном исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба и иринотекана (218 больных) с монотерапией цетуксимабом (111 больных).

Исследование IMCL СР02-9923: в этом открытом исследовании изучали комбинационную терапию у 138 пациентов.

Данные по эффективности из этих исследований представлены в таблице ниже:

Исследование	Число пациентов	Объективная частота ответа (пациенты с полным ответом или частичным ответом)		Уровень контроля заболеваний (больные с полным ответом, частичный ответ, или стабилизация заболевания в течение, по крайней мере, 6 недель)		Выживаемость без прогрессирования заболевания (мес.)		Общая выживаемость (мес.)
		n (%)	95% ДИ	n (%)	95% ДИ	Медиана	95% ДИ	Медиана	95% ДИ
Цетуксимаб + Иринотекан
EMR 62 202-007	218	50(22,9)	17,5;29,1	121(55,5)	48,6;62,2	4,1	2,8;4,3	8,6	7,6;9,6
IMCLCP02-9923	138	21(15,2)	9,7;22,3	84(60,9)	52,2;69,1	2,9	2,6;4,1	8,4	7,2;10,3
Цетуксимаб
EMR 62 202-007	111	12(10,8)	5,7;18,1	36(32,4)	23,9;42,0	1,5	1,4;2,0	6,9	5,6;9,1

Эффективность комбинации цетуксимаба с иринотеканом была лучше, чем эффективность монотерапии цетуксимабом, по объективной частоте ответа, уровню контроля заболеваний и выживаемости без прогрессирования. В этом рандомизированном исследовании отсутствовало влияние на общую выживаемость (отношение рисков 0,91, р = 0,48).

Фармакокинетические / фармакодинамические данные

Интенсивность основных токсических эффектов при применении иринотекана (например, лейконейтропении и диареи) связана с воздействием (AUC) исходного препарата и метаболита SN-38. Значительные корреляции были обнаружены между гематологической токсичностью (уменьшение числа лейкоцитов и нейтрофилов в низшей точке) или интенсивностью диареи и значениями AUC как иринотекана, так и его метаболита SN-38 при монотерапии.

Пациенты со сниженной активностью UGT1A1

Уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза 1А1 (UGT1A4 участвует в метаболической дезактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с преобразованием его в неактивный глюкуронид SN-38 (SN-38G). Ген UGT1A1 является в высокой степени полиморфным. Один определенный вариант гена UGT1A1 включает полиморфизм в промоторной области, известный как вариант UGT1A1*28. Этот вариант и другие врожденные дефициты экспрессии UGT1A1 (например, синдром Криглера-Наджара и синдром Жильбера) связаны со снижением активности этого фермента. Данные мета-анализа показывают, что люди с синдромом Криглера-Наджара (типов 1 и 2) или те, кто являются гомозиготными по аллелю UGT1A1*28 (синдром Жильбера), находятся в группе повышенного риска гематологической токсичности (степени 3 и 4) после введения иринотекана в умеренных или высоких дозах (> 150 мг/м²). Связь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи, вызванной иринотеканом, не установлена.

Пациентам, гомозиготным по UGT1AP28, следует вводить обычно рекомендуемую начальную дозу иринотекана. Тем не менее, необходимо наблюдать этих пациентов на признаки гематологической токсичности. Снижение начальной дозы иринотекана должно быть рассмотрено для пациентов, которые испытали гематологическую токсичность при предыдущем лечении. Точное снижение начальной дозы в данной популяции пациентов не было установлено, и любые последующие изменения дозы должны быть основаны на переносимости пациентом лечения. В настоящее время недостаточно данных, чтобы сделать вывод о клинической полезности генотипирования по UGT1A1.

Фармакокинетика

В исследовании фазы I с участием 60 пациентов, получавших лечение по схеме 30-минутной внутривенной инфузии от 100 до 750 мг/м² каждые три недели, иринотекан показал двухфазный или трехфазный профиль выведения. Среднее значение плазменного клиренса составило 15 л/ч/м², и объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составил 157 л/м². Среднее значение полувыведения из плазмы на первой фазе трехфазной модели составило 12 мин, на второй фазе - 2,5 часа, на терминальной фазе - 14,2 часа. SN-38 показал двухфазный профиль выведения со средним терминальным полувыведением 13,8 часа. По окончании инфузии, при использовании рекомендованной дозы 350 мг/м², средние пиковые плазменные концентрации иринотекана и SN-38 составляли 7,7 мкг/мл и 56 нг/мл соответственно, и средние значения площади под кривой (AUC) составляли 34 мкг·ч/мл и 451 нг·ч/мл соответственно. Обычно наблюдается высокая индивидуальная изменчивость фармакокинетических параметров SN-38. Популяционный фармакокинетический анализ иринотекана был выполнен у 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших лечение по различным схемам и в различных дозах в исследованиях фазы II. Фармакокинетические параметры, рассчитанные с использованием трехфазной модели, были схожи с наблюдаемыми в исследованиях I фазы. Все исследования показали, что воздействие иринотекана и SN-38 увеличивается пропорционально введенной дозе иринотекана; их фармакокинетика не зависит от количества предыдущих циклов и схемы применения.

Связывание иринотекана и SN-38 с белками плазмы in vitro составило примерно 65% и 95% соответственно.

Исследования баланса масс и метаболизма с использованием меченного изотопом 14С препарата показали, что более 50% внутривенно введенной дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, 33% - с калом, главным образом, с желчью, и 22% - с мочой.

Примерно по 12% дозы метаболизируется по каждому из двух метаболических путей:

- гидролиз карбоксилэстеразой в активный метаболит SN-38, SN-38 преимущественно элиминируется посредством глюкуронизации, и далее - желчной и почечной экскрецией (менее 0,5% от дозы иринотекана). Глюкуронид SN-38 затем, вероятно, претерпевает гидролиз в кишечнике;

окисление, зависимое от ферментов цитохрома Р450 ЗА, приводящее к размыканию внешнего пиперидинового кольца с образованием АРС (производное аминопентановой кислоты) и NPC (первичная производное амина).

Неизмененный иринотекан является основным веществом в плазме, за ним следуют АРС, SN-38 глюкуронид и SN-38. Только SN-38 обладает значительной цитотоксической активностью.

Клиренс иринотекана уменьшается примерно на 40% у пациентов с билирубинемией, в 1,5-3 раза превышающей верхний предел нормального диапазона. У этих пациентов доза иринотекана 200 мг/м² приводит к плазменному воздействию препарата, сопоставимому с наблюдаемым при дозе 350 мг/м² у онкологических пациентов с нормальными параметрами функции печени.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

- в комбинации с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой у пациентов, которые не получали предварительной химиотерапии для лечения прогрессирующего заболевания;

- в качестве монотерапии у пациентов, для которых схема лечения с применением 5-фторурацила оказалась неэффективной.

В комбинации с цетуксимабом для лечения пациентов с экспрессирующим EGFR (рецепторы эпидермального фактора роста) и пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом гена KRAS, которые не получали ранее лечения от метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана оказалось неэффективным.

В комбинации с 5-фторурацилом, фолиевой кислотой и бевацизумабом иринотекан применяется как терапия первой линии у пациентов с метастатической карциномой толстого кишечника или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) иринотекан применяется как терапия первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Препарат предназначен только для взрослых пациентов. Иринотекан-Каби вводят в периферическую или центральную вену.

Рекомендации по дозированию

При монотерапии у пациентов, ранее получавших лечение

Дозу 350 мг/м² вводят в виде 30-90-минутной инфузии каждые три недели.

При комбинированной терапии у пациентов, которые ранее не получали лечения

Дозу 180 мг/м² вводят в виде 30-90-минутной инфузии каждые две недели, с последующим введением фолиевой кислоты и 5-фторурацила.

При необходимости введения цетуксимаба - см. инструкцию по применению данного препарата.

Как правило, используется такая же доза иринотекана, которая вводилась во время последних циклов предшествующей схемы терапии, включающей иринотекан. Иринотекан не следует вводить раньше, чем через 1 час после окончания введения цетуксимаба.

При необходимости введения бевацизумаба - см. инструкцию по применению данного препарата.

При необходимости введения капецитабина - см. инструкцию по применению данного препарата.

Корректировка дозы

Иринотекан-Каби следует вводить после восстановления от нежелательных реакций до степени 0 или 1 по классификации NCI-CTC (общие критерии токсичности Национального института рака), а также после полного прекращения диареи, вызванной лечением.

В начале последующей инфузионной терапии дозу Иринотекана-Каби и 5-фторурацила по возможности следует уменьшить в соответствии с наихудшей степенью нежелательных явлений, связанных с лечением, наблюдаемых во время предыдущей инфузии. Лечение должно быть отложено на 1-2 недели для восстановления после нежелательных явлений, связанных с лечением.

При наличии следующих нежелательных явлений необходимо снижение дозы Иринотекана-Каби и/или 5-фторурацила на 15-20%, по возможности:

- гематологическая токсичность: нейтропения 4 степени, фебрильная нейтропения (нейтропения 3-4 степени и высокая температура 2-4 степени), тромбоцитопения и лейкопения (4 степени);

- негематологическая токсичность (3-4 степени).

Рекомендации по корректировке дозы цетуксимаба при использовании в комбинации с иринотеканом должны соответствовать инструкции по применению данного лекарственного средства.

В комбинации с капецитабином у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снижение начальной дозы капецитабина до 800 мг/м² два раза в день в соответствии с инструкцией по применению капецитабина. Также см. рекомендации по корректировке дозы при использовании в комбинированных схемах терапии, приведенные в инструкции по применению капецитабина.

Продолжительность лечения

Лечение Иринотеканом-Каби следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

При монотерапии: начальную дозу Иринотекана-Каби у пациентов с общим состоянием < 2 определяет уровень билирубина в крови (превышение верхнего предела нормального диапазона до 3 раз). У данных пациентов с гипербилирубинемией и увеличением протромбинового времени больше, чем на 50%, клиренс иринотекана понижен и, следовательно, повышен риск развития гематотоксичности. Таким образом, в данной группе пациентов требуется еженедельно контролировать развернутый анализ крови.

- Пациентам, у которых уровень билирубина превышает верхний предел нормального диапазона не более, чем в 1,5 раза, рекомендуемая доза Иринотекана-Каби составляет 350 мг/м².

- Пациентам, у которых уровень билирубина превышает верхний предел нормального диапазона в 1,5-3 раза, рекомендуемая доза Иринотекана-Каби составляет 200 мг/м².

- Пациентам, у которых уровень билирубина превышает верхний предел нормального диапазона более чем в 3 раза, Иринотекан-Каби не рекомендуется к применению.

Отсутствуют данные касательно больных с печеночной недостаточностью, получавших комбинационную терапию иринотеканом.

Пациенты с нарушениями функции почек

Иринотекан-Каби не рекомендуется для применения у больных с нарушенной функцией почек, так как не проводились исследования в этой группе пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Не проводилось специальных фармакокинетических исследований в группе пожилых пациентов. Тем не менее, следует с осторожностью подбирать дозу в этой популяции, в связи с большей частотой снижения биологических функций у пожилых пациентов. Для данной группы пациентов необходимо интенсивное наблюдение.

Рекомендации по использованию и хранению приготовленного раствора

Раствор препарата в 5% растворе глюкозы, который хранится в холодильнике (от 2°С до 8°С) и защищен от воздействия света, стабилен в течение 48 часов. Приготовленные растворы иринотекана, хранящиеся при комнатной температуре, следует использовать в течение 6 часов. Необходимо избегать замораживания как лекарственного средства, так и его растворов ввиду возможного образования осадка. Не рекомендуется хранить в холодильнике растворы препарата в 0,9% растворе натрия хлорида. Смешивание с другими препаратами не рекомендуется. Перед использованием раствор следует осмотреть с целью выявления взвешенных частиц, осадка или изменения цвета.

Медицинский персонал при обращении с лекарственным средством и при его введении пациентам обязан принимать специальные меры предосторожности, меры предосторожности должны также приниматься и пациентами.

Приготовление раствора иринотекана, равно как и других противоопухолевых препаратов, и обращение с ним требует осторожности. Необходимо применять средства защиты, такие как очки, маска и перчатки.

При попадании лекарственного средства или раствора для инфузий на кожу, пораженный участок следует немедленно тщательно промыть водой с мылом. При попадании лекарственного средства или раствора для инфузий на слизистые оболочки, пораженный участок следует немедленно тщательно промыть водой.

Нежелательные эффекты, описанные в этом разделе, относятся к иринотекану. Нет доказательств того, что цетуксимаб оказывает влияние на профиль безопасности иринотекана или наоборот. При использовании в комбинации с цетуксимабом дополнительно сообщается о развитии нежелательных явлений, ожидаемых при применении цетуксимаба (например, угреподобная сыпь 88%). Для получения информации о нежелательных реакциях на иринотекан в комбинации с цетуксимабом см. соответствующие инструкции по применению лекарственных средств.

Для получения информации о нежелательных реакциях в комбинации с бевацизумабом см. инструкцию по применению лекарственного средства бевацизумаб.

В число нежелательных лекарственных реакций, сообщаемых у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, помимо наблюдаемых при монотерапии капецитабином, или относимых в группу более высокой частоты, по сравнению с монотерапией капецитабином, входят: очень часто, нежелательные лекарственные реакции любой степени тяжести: тромбоз / эмболия; часто, нежелательные лекарственные реакции любой степени тяжести: реакции гиперчувствительности, ишемия сердца / инфаркт; часто, нежелательные лекарственные реакции 3 и 4 степени тяжести: фебрильная нейтропения. Для получения полной информации о нежелательных реакциях на капецитабин см. инструкцию по применению лекарственного средства.

В число нежелательных лекарственных реакций 3 и 4 степени тяжести, которые наблюдались у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, помимо наблюдаемых при монотерапии капецитабином, или относимых в группу более высокой частоты, по сравнению с монотерапией капецитабином, входят: часто, нежелательные лекарственные реакции 3 и 4 степени тяжести: нейтропения, тромбоз / эмболия, гипертензия и ишемия сердца / инфаркт. Для получения полной информации о нежелательных реакциях на капецитабин и бевацизумаб см. соответствующие инструкции по применению лекарственных средств.

Следующие нежелательные реакции, которые считаются возможно или вероятно связанными с введением иринотекана, были зарегистрированы у 765 пациентов при использовании рекомендуемой дозы 350 мг/м² при монотерапии и у 145 пациентов, получавших иринотекан в комбинации с 5-фторурацилом / фолиевой кислотой по схеме применения один раз каждые 2 недели в рекомендованной дозе 180 мг/м².

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Отсроченная диарея

Диарея (происходящая через более чем 24 часа после введения) является дозолимитирующей токсичностью иринотекана.

При монотерапии

Тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов, которые следовали рекомендациям по лечению диареи. По анализу доступных для оценки циклов, в 14% циклов наблюдалась тяжелая диарея. Среднее время до наступления первого жидкого стула: 5-й день после инфузии иринотекана.

При комбинационной терапии

Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1% пациентов, которые следовали рекомендациям по лечению диареи. По анализу доступных для оценки циклов, в 3,9% циклах наблюдалась тяжелая диарея.

Также сообщались нечастые случаи псевдомембранозного колита, один из которых был подтвержден бактериологически (Clostridium difficile).

Тошнота и рвота

При монотерапии

Тошнота и рвота были тяжелыми примерно у 10% пациентов, получавших противорвотные средства.

При комбинационной терапии

Наблюдалась меньшая частота случаев тяжелой тошноты и рвоты (2,1% и 2,8% больных соответственно).

Обезвоживание

Сообщалось об эпизодах обезвоживания, обычно связанных с диареей и/или рвотой.

Нечасто отмечались случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности у пациентов, испытывавших эпизоды обезвоживания, связанного с диареей и/или рвотой.

Другие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Отмечались случаи запора в связи с применением иринотекана и/или лоперамида:

- при монотерапии: менее чем у 10% пациентов;

- при комбинационной терапии: у 3,4% пациентов.

Отмечались редкие случаи кишечной непроходимости, желудочно-кишечного кровотечения и редкие случаи колита, включая тифлит, ишемический и язвенный колит. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечника. Другие легкие побочные явления включают в себя анорексию, боль в животе и мукозит.

Редкие случаи симптоматического или бессимптомного панкреатита были связаны с лечением иринотеканом.

Нарушения со стороны крови

Нейтропения - ограничивающий дозу токсический эффект. Нейтропения была обратимой и не кумулятивной; среднее время до максимального снижения уровня нейтрофилов составляло 8 дней, как при монотерапии, так и при комбинационной терапии.

При монотерапии

Нейтропения наблюдалась у 78,7% пациентов и была тяжелой (число нейтрофилов < 500 клеток/мм³) у 22,6% больных. По результатам анализа доступных для оценки циклов, в 18% циклов количество нейтрофилов составляло менее 1000 клеток/мм³, в том числе в 7,6% - менее 500 клеток/мм³.

Полное восстановление обычно достигалось на 22 день.