Инструкция по применению Капецитабин-лф (капсулы): описание, состав, ФТГ, МНН

Каждая капсула содержит:

активное вещество: капецитабин - 150 мг или 250 мг.

вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия, целюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, лактозы моногидрат.

Состав оболочки желатиновой капсулы:

- капсулы 150 мг: желатин, титана диоксид Е171, хинолиновый желтый Е104, апельсиновый желтый Е-110, патентованный голубой V Е131, азорубин Е122, пунцовый 4R Е124, вода очищенная;

- капсулы 250 мг: желатин, титана диоксид Е171, хинолиновый желтый Е104, азорубин Е122, пунцовый 4R Е124, вода очищенная.

Капсулы 150 мг:

Твердые желатиновые капсулы № 1 цилиндрической формы с полусферическими концами с корпусом белого цвета и крышечкой зеленого цвета.

Капсулы 250 мг:

Твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы с полусферическими концами с корпусом желтог о цвета и крышечкой желтого цвета.

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5- ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком (N=8) концентрация 5-ФУ в ткани опухоли в 3,2 раза больше его концентрации вприлежащих здоро‘вБ1Хтканях-(диапазон от 0.9 до 8.0). Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме -_:21,4;|диапазон от 3.9 до 59.9), соотношение  концентраций жировых тканях и в плазме - 8.9 (диапазон от 3.0 до 25.8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5-ДФУР (5-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в Соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2- дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор К5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Всасывание

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5-дезокси-5-фторцитидин (5-ДФЦТ) и 5-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ влияет незначительно. При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м² на 14-ый день максимальные концентрации в плазме (Стах) капецитабина, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составили соответственно: 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Ттах) равнялось 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч.

AUCo-ю составила 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг х ч/мл, соответственно.

Распределение

Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5-ДФЦТ, 5- ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм

Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5- ДФЦТ, который затем трансформируется в 5-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы. AUC для 5-ФУ в плазме в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м². Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в 5-ФУ и метаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и а-фтор-В-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения из организма (t 1/2) капецитабина, 5-ДФЦР, 5-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 часа, соответственно. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м² в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5-ДФЦТ и 5-ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивалась к 14-ому дню на 30-35% и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за

исключением 5-ФУ, носили дозозависимый характер. После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся. главным образом с мочой. Большая часть (95%) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально (2,6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия - , _;

Какого-либо воздействия препарата на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Стах и. AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5- ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность ACT и АЛТ не- оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени.

У больных с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек

Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ (увеличение AUC на 35% при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ.

Больные пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику 5-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%>), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса

Фармакокинетика препарата у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.

1. Рак молочной железы:

• комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда.

• монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

2. Колоректальный рак:

• адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения.

• терапия метастатического колоректального рака.

3. Рак желудка:

• терапия первой линии распространенного рака желудка.

■ повышенная чувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата;

■ установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы;

■ одновременный прием соривудина и его структурных аналогов (например, бривудина);

■ почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин);

■ исходное содержание нейтрофилов <1,5 * 10⁹/л и/или тромбоцитов <100х 10⁹/л;

■ беременность и период лактации;

■ детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью следует назначать препарат при ИБС, почечной или печеночной недостаточности, одновременно с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозогалактозной мальабсорбции, а также пациентам в возрасте старше 60 лет.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Национального онкологического института Канады (NCIC CTG, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (СТСАЕ, версия 3). Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе «Особые указания».

Общие рекомендации при комбинированной терапии

В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата Капецитабин-ЛФ, указанных выше в таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов. В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом препарата или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.

Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата Капецитабин-ЛФ, то терапию препаратом следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению. Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение препаратом Капецитабин-ЛФ можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом. Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов.

Коррекция дозы в особых случаях

Нарушение функции печени у больных с метастазами в печень

Не требуется изменение начальной дозы у больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени. Однако этих больных следует тщательно наблюдать.

Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось. Нарушение функции почек

Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от 1250 мг/м² у больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин, по формуле Cockroft-Gault). У больных с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2- ой, 3-ей или 4-ой степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в таблице 3.

Если рассчитанный клиренс креатинина снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию препаратом следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии.

Дети

Безопасность и эффективность препарата у детей не изучалась.

Пациенты поэ/силого и старческого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3-ей и 4-ой степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых. При использовании препарата в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте >65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4-ой степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста.

При лечении в комбинации с доцетаксепом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию препарата Капецитабин-ЛФ с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата до 75% (950 мг/м два раза в сутки). Расчет дозы приведен в таблице 2. При лечении в комбинации с иринотеканом у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снизить начальную дозу препарата до 800 мг/м² два раза в сутки.

Монотерапия

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы

По 1250 мг/м² 2 раза в сутки - утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м²) в течение двух недель с последующим семидневным перерывом.

Комбинированная терапия  

Рак молочной железы .  

По 1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м² один раз в три недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа.

Премедикация проводится перед введением. доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

Колоректальный рак и рак желудка

В составе комбинированной терапии доза препарата должна быть снижена до 800-1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом или до 625 мг/м² 2 раза в сутки при непрерывном режиме. Добавление иммунобиологических препаратов к комбинированной терапии не влияет на дозу препарата.

В адъювантной терапии рака толстой кишки рекомендованная продолжительность терапии препаратом составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина.

Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата для начальной дозы 1250 мг/м² или 1000 мг/м².

Коррекция дозы при развитии побочных эффектов Общие рекомендации

Токсические явления препарата можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии. Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата не носит серьезного или угрожающего жйзни больного характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии. При токсичности 1-ой степени дозу не меняют. При токсичности 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом следует прервать. При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1-ой степени, проведение терапии препаратом может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в таблице 3. При развитии признаков токсичности 4-ой степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-ой степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной.

Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием препарата при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата, то эти дозы не восполняются.

Гематологическая токсичность

Терапию препаратом следует прервать при обнаружении признаков гематологической токсичности 3-ей или 4-ой степени. В приведенной ниже таблице указаны рекомендации по изменению дозы препарата в случае развития токсических явлений, связанных с его применением.

Частота развития нежелательных реакций изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто >1/10, часто от >1/100 до <1/10, нечасто от >1/1000 до <1/100 и менее чем в 5% случаев.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение аппетита.

Со стороны нервной системы , часто - головная боль, головокружение (кроме вертиго), парестезии, дисгевзия (извращение вкуса).

Со стороны органа зрения , часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - диарея, рвота, тошнота, стоматит (в том числе язвенный), боли в животе; часто - запор, боли в эпигастрии, диспепсия.

Со стороны кожных покровов: очень часто - ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит; часто - сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи. У менее чем 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией препаратом.

Изменения лабораторных показателей:.часто - гипербилирубинемия.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, повышенная сонливость; часто - лихорадка, слабость, астения.

Следующее нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением препарата у менее чем 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949): со стороны пищеварительной системы, сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как: эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение;

со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кардиалгии, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы;

со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации); со стороны психической сферы , депрессия;

инфекции , инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или нарушениями целостности слизистых оболочек, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис;

со стороны системы органов кроветворения.тсыш, миелосупрессия/панцитопения; со стороны кожных покровов: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит;

со стороны органа зрения: раздражение глаз; со стороны дыхательной системы, одышка, кашель;

со стороны опорно-двигатслшдгд^тдрата: артралгия, миалгия, боль в спине;

В клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом препарата не установлена.

При терапии препаратом в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее, чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гицерчувствительности (2%) и.ишемии/инфаркта миокарда (3%).

Изменения со стороны лабораторных показателей

Ниже .представлены изменения лабораторных показателей, наблюдавшиеся, у 995 пациентов при адъювантной . терапии рака толстой кишки и у 949 пациентов при терапии метастатического рака молочной железы и. метастатического колоректального рака, вне зависимости от их связи с приемом препарата: нейтропения, гранулоцитопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения, анемия, гипербилирубинемия, повышение активности AJIT, ACT, щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипо-/гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Постмаркетинговое наблюдение

Во время постмаркетингового применения препарата обнаружены следующие нежелательные реакции:

очень редко - стеноз слезного канальца неуточненный;

очень редко - в клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита.

Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

При параметров препарата при одновременном приеме с антацидамй, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрацййТагГёцйтабина и одного из метаболитов (5-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали.

Кальция фолинат (Лейковорин)

Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако, возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на фармакодинамику препарата.

Сортудин и его аналоги

В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и 5-ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД. Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать препарат одновременно_; с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения препаратом.

Оксалиплатин

Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.

Бевацизумаб

Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Во время лечения необходим тщательный врачебный контроль с целью своевременного выявления признаков токсичности (диарея, тошнота, стоматит, нейтропения и др.). При возникновении токсических симптомов, в зависимости от их выраженности, возможно проведение, симптоматической терапии, снижение дозы, перерыв в лечении или полная отмена. 

Диарея , лечение препаратом .может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию или возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например* лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. При необходимости следует уменьшить дозу препарата.

Дегидратация: дегидратацию следует предупреждать или устранять в- самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией,, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение препаратом следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС.

В редких случаях неожиданные тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с 5-ФУ, обусловлены недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью 5-ФУ.

Проявлением кожной токсичности препарата является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию препаратом, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-ой степени до 3-ей степени. Ладонно­подошвенный синдром 1-ой степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-ой степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-ей степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 - ой степени. При возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы препарата должны быть уменьшены.

Витамин В6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.

Препарат может вызвать типербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом отмечается гипербилирубинемия >3.0хВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) >2.5хВГН, лечение следует прервать. Проведение терапии можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных аминотрансфераз ниже указанных пределов.

У больных, одновременно принимающих препарат Капецитабин-ЛФ и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта.

Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста

Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным баком в возрасте”60-79 лет, получавших монотерапию препаратом, не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3-ей и 4-ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов >65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами более младшего возраста. При анализе данных безопасности у пациентов >60 лет, получавших комбинированную терапию препаратом Капецитабин-ЛФ и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата неизвестно.

Во время терапии препаратом и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 6 или 12 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применени