Общая характеристика
Двояковыпуклые, продолговатой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-коричневого цвета, с гравировкой «500» на одной стороне и «RDY» на другой стороне.
Состав
1 таблетка содержит:
Действующее вещество:
капецитабин 500 мг.
Вспомогательные вещества:
кроскармеллоза натрия, целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН112), гипромеллоза (6 мПа∙с), лактоза безводная, магния стеарат, пленочная оболочка Опадрай розовый 03А54003.
Состав пленочной оболочки (Опадрай розовый 03А54003):
гипромеллоза (6 мПа∙с), диоксид титана (Е171), тальк, оксид железа красный (Е172), оксид железа желтый (Е172).
Действующее вещество:
капецитабин 500 мг.
Вспомогательные вещества:
кроскармеллоза натрия, целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН112), гипромеллоза (6 мПа∙с), лактоза безводная, магния стеарат, пленочная оболочка Опадрай розовый 03А54003.
Состав пленочной оболочки (Опадрай розовый 03А54003):
гипромеллоза (6 мПа∙с), диоксид титана (Е171), тальк, оксид железа красный (Е172), оксид железа желтый (Е172).
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые средства. Антиметаболиты, аналоги пиримидиновых оснований.
Код ATX. L01BC06.
Код ATX. L01BC06.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Капецитабин – производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие.
In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму.
Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.
Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации лекарственного вещества в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком (N=8) концентрация 5-ФУ в ткани опухоли в 3,2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0,9 до 8,0).
Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5-ДФУР (5-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Фармакокинетика.
Всасывание
После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5-дезокси-5-фторцитидин (5-ДФЦТ) и 5-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ влияет незначительно. При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14 день максимальные концентрации в плазме (Сmax) капецитабина, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составили соответственно: 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Тmax) равнялось 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч. AUC0-∞ составила 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг×ч/мл, соответственно.
Распределение (связывание с белками)
Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54 %, 10 %, 62 % и 10 %, соответственно.
Метаболизм
Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы.
AUC для 5-ФУ в плазме в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в 5-ФУ и метаболиты 5-ФУ.
Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Выведение
Период полувыведения из организма (t½) капецитабина, 5-ДФЦР, 5-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа, соответственно. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м2 в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5-ДФЦТ и 5- ДФУР на 1 и 14 день были одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивалась к 14 дню на 30-35 % и больше не возрастала (22 день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носили дозозависимый характер.
После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (95,5 %) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально (2,6 %). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57 % принятой дозы. Около 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Комбинированная терапия
Какого-либо воздействия лекарственного средства Капецитабин на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Сmax и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.
Фармакокинетика в особых клинических группах.
Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность ACT и АЛТ не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
Больные с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени
У больных с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Больные с нарушением функции почек
Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного лекарственного средства и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5-ДФУР – непосредственный предшественник 5-ФУ (увеличение AUC на 35 % при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ – метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5-ДФУР – непосредственный предшественник 5-ФУ.
Больные пожилого возраста
Возраст не влияет на фармакокинетику 5-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.
Раса
Фармакокинетика лекарственного средства Капецитабин у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.
Капецитабин – производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие.
In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму.
Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.
Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации лекарственного вещества в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком (N=8) концентрация 5-ФУ в ткани опухоли в 3,2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0,9 до 8,0).
Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5-ДФУР (5-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Фармакокинетика.
Всасывание
После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5-дезокси-5-фторцитидин (5-ДФЦТ) и 5-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ влияет незначительно. При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14 день максимальные концентрации в плазме (Сmax) капецитабина, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составили соответственно: 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Тmax) равнялось 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч. AUC0-∞ составила 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг×ч/мл, соответственно.
Распределение (связывание с белками)
Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54 %, 10 %, 62 % и 10 %, соответственно.
Метаболизм
Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы.
AUC для 5-ФУ в плазме в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в 5-ФУ и метаболиты 5-ФУ.
Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Выведение
Период полувыведения из организма (t½) капецитабина, 5-ДФЦР, 5-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа, соответственно. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м2 в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5-ДФЦТ и 5- ДФУР на 1 и 14 день были одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивалась к 14 дню на 30-35 % и больше не возрастала (22 день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носили дозозависимый характер.
После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (95,5 %) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально (2,6 %). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57 % принятой дозы. Около 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Комбинированная терапия
Какого-либо воздействия лекарственного средства Капецитабин на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Сmax и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.
Фармакокинетика в особых клинических группах.
Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность ACT и АЛТ не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
Больные с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени
У больных с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Больные с нарушением функции почек
Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного лекарственного средства и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5-ДФУР – непосредственный предшественник 5-ФУ (увеличение AUC на 35 % при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ – метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5-ДФУР – непосредственный предшественник 5-ФУ.
Больные пожилого возраста
Возраст не влияет на фармакокинетику 5-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.
Раса
Фармакокинетика лекарственного средства Капецитабин у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.
Показания к применению
Рак молочной железы
• Комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей лекарственное средство антрациклинового ряда.
• Монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.
Колоректальный рак
• Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения.
Рак желудка
• Терапия первой линии распространенного рака желудка.
• Комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей лекарственное средство антрациклинового ряда.
• Монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.
Колоректальный рак
• Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения.
Рак желудка
• Терапия первой линии распространенного рака желудка.
Способ применения и дозировка
Внутрь, запивая водой, не позднее чем через 30 мин после еды.
Стандартный режим дозирования.
Капецитабин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, можно применять в режиме стандартного дозирования для начальной дозы 1250 мг/м2 только для пациентов с площадью поверхности тела < 1,26 м2; от 1,53 до 1,66 м2 и от 1,93 до 2,06 м2:
— Стандартная дозировка для начальной дозы 1250 мг/м2 для пациентов с площадью поверхности тела < 1,26 м2 – по 3 таблетки (500 мг) 2 раза в день.
— Стандартная дозировка для начальной дозы 1250 мг/м2 для пациентов с площадью поверхности тела от 1,53 до 1,66 м2 – по 4 таблетки (500 мг) 2 раза в день.
— Стандартная дозировка для начальной дозы 1250 мг/м2 для пациентов с площадью поверхности тела от 1,93 до 2,06 м2 – по 5 таблеток (500 мг) 2 раза в день.
Капецитабин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, можно применять в режиме стандартного дозирования для начальной дозы 1000 мг/м2 только для пациентов с площадью поверхности тела от 1,93 до 2,06 м2:
— Стандартная дозировка для начальной дозы 1000 мг/м2 для пациентов с площадью поверхности тела от 1,93 до 2,06 м2 – по 4 таблетки (500 мг) 2 раза в день.
Для всех иных случаев (пациентов с другой площадью поверхности тела, необходимости коррекции (снижения) дозы) Капецитабин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, не могут обеспечить рекомендуемый режим дозирования, поскольку отсутствует необходимая для этого таблетка с дозировкой 150 мг, см. Таблицы 1 и 2.
Монотерапия
Рак толстой кишки, колоректальный рак и рак молочной железы
В качестве монотерапии рекомендуемая начальная доза капецитабина в адъювантной терапии рака толстой кишки, метастатического колоректального рака или местно-распространенного или метастического рака молочной железы составляет 1250 мг/м2, которая применяется 2 раза в день (утром и вечером; 2500 мг/м2 в пересчете на общую дневную дозу) в течение 14 дней с последующим перерывом сроком в 7 дней. Для пациентов, страдающих раком толстой кишки III стадии, рекомендуется адъювантная терапия общим сроком в 6 месяцев.
Комбинированная терапия
Рак толстой кишки, колоректальный рак и рак желудочно-кишечного тракта
В качестве комбинированной терапии рекомендуемая начальная доза капецитабина должна быть снижена до 800-1000 мг/м2 при приеме 2 раза в день в течение 14 дней с последующим приостановлением сроком в 7 дней или до 625 мг/м2 при приеме два раза в день при длительном приеме. В комбинации с иринотеканом рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м2 при применении два раза в день в течение 14 дней с последующим перерывом сроком в 7 дней в комбинации с приемом иринотекана 200 мг/м2 в 1 день. Включение бевацизумаба в комбинированный курс лечения не влияет на начальную дозу капецитабина. Пациентам, получающим комбинированную терапию цисплатином и капецитабином, рекомендуется проведение премедикации для поддержания адекватного водного баланса и назначение противорвотных лекарственных средств согласно инструкции по медицинскому применению цисплатина перед назначением данного препарата. Премедикация назначением противорвотных препаратов рекомендуется пациентам, получающим комбинированную терапию оксалиплатином и капецитабином перед назначением оксалиплатина. Для пациентов с раком толстой кишки III стадии рекомендуется адъювантная терапия общим сроком в 6 месяцев.
Рак молочной железы
В комбинации доцетакселом рекомендуемая начальная доза капецитабина для лечения метастатического рака молочной железы составляет 1250 мг/м2 два раза в день в течение 14 дней с последующей приостановкой сроком в 7 дней в комбинации с приемом доцетаксела дозировкой 75 мг/м2 в виде часового внутривенного вливания каждые 3 недели. Рекомендуется премедикация посредством приема таких кортикостероидов, как дексаметазон внутрь, в соответствии с инструкцией по медицинскому применению доцетаксела для пациентов, получающих комбинацию препаратов капецитабина и доцетаксела.
Расчет дозы для лекарственного средства Капецитабин.
Таблица 1. Стандартная и сниженная доза Капецитабин для начальной дозы 1250 мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела
Таблица 2. Стандартная и сниженная доза Капецитабин для начальной дозы 1000 мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела
Условные обозначения:
* использование Капецитабин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, не может обеспечить рекомендуемый режим дозирования.
Коррекция дозы в ходе лечения
Общие рекомендации
Уровень токсичности, вызванный приемом капецитабина, может быть снижен посредством симптоматического лечения и/или изменения дозы (приостановление лечения или сокращение дозы). При сокращении дозы ее уровень не должен повышаться в дальнейшем. Для тех уровней токсичности, которые, по мнению лечащего врача, не представляют собой серьезную угрозу или угрозу жизни пациента, например, алопеция, нарушение вкусовых ощущений, изменения ногтевых пластин, следует продолжить лечение в такой же дозе без сокращения или приостановления лечения. Пациенты, принимающие капецитабин, должны быть проинформированы о необходимости приостановления лечения незамедлительно при появлении токсичности средней или тяжелой степени тяжести. Дозы капецитабина, которые были пропущены вследствие проявлений токсичности, не замещаются. Ниже представлены рекомендуемые изменения в дозировках в связи с токсичностью:
Таблица 3. План уменьшения дозировки капецитабина (3-недельного курса лечения или продолжительное лечение)
* В соответствии с Общими Критериями Токсичности (версия 1) Группы по Проведению Клинических Исследований Национального Института Онкологии Канады (NCIC CTG) или Общими Терминологическими Критериями Нежелательных Явлений (СТСАЕ) или Программы по Оценке Противоопухолевой Терапии, Национального Института Онкологии США, версия 4.0. Информация по ладонно-подошвенному синдрому и повышенном содержании билирубина в сыворотке крови подробно описана в разделе «Особые указания»
Гематология
Пациентам с исходным уровнем нейтрофилов < 1,5×109/л и/или тромбоцитов < 100×109/л применение капецитабина противопоказано. Если результаты неплановых лабораторных исследований в течение курса лечения выявляют количество нейтрофилов ниже 1,0×109/л или количество тромбоцитов ниже 75×109/л, то применение капецитабина должно быть прекращено.
Изменение дозы в связи с токсичностью при применении капецитабина в течение 3-недельного курса лечения в комбинации с другими лекарственными средствами.
Изменение дозировки в связи с токсичностью при применении капецитабина в течение 3-недельного курса лечения в комбинации с другими лекарственными средствами должно проводиться в соответствии с Таблицей 3, представленной выше, для капецитабина и в соответствии с инструкцией по медицинскому применению для другого (-их) лекарственного (-ых) средства (средств).
На начальной стадии курса лечения, если показан перерыв в применении либо капецитабина, либо другого (-их) лекарственного (-ых) средства (средств), вся терапия должна быть приостановлена до момента соблюдения условий, разрешающих возобновление применения всех лекарственных средств.
В течение курса лечения при проявлении токсических воздействий, которые, по мнению лечащего врача, не связаны с применением капецитабина, прием капецитабина должен быть продолжен, в то время как доза другого лекарственного средства должна быть откорректирована в соответствии с надлежащей Инструкцией по медицинскому применению.
При отмене другого (-их) лекарственного (-ых) средства (средств) навсегда лечение капецитабином может быть возобновлено, при условии удовлетворения всех требований по возобновлению приема капецитабина.
Настоящая рекомендация применима по всем показаниям и всем отдельным популяциям.
Изменение дозы в связи с токсичностью при продолжительном применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами.
Изменение дозы в связи с токсичностью при продолжительном применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами должно проводиться в соответствии с Таблицей 3, представленной выше, для капецитабина и в соответствии с инструкцией по медицинскому применению для другого (-их) лекарственного (-ых) средства (средств).
Коррекция дозы в особых случаях.
Нарушение функции печени
Отсутствует надлежащая информация по безопасности и эффективности у пациентов с нарушениями функции печени для рекомендаций по коррекции дозы. Отсутствует информация по нарушению функции печени, вызванной циррозом или гепатитом.
Нарушение функции почек
Капецитабин противопоказан к применению у пациентов, страдающих тяжелой степенью нарушения функции почек (исходный уровень клиренса креатина ниже 30 мл/мин [Кокрофт и Гаулт]). Частота проявления нежелательных реакций 3 или 4 степени у пациентов, страдающих средней степенью нарушения функции почек (исходный уровень клиренса креатина 30-50 мл/мин) повышена по сравнению с общей популяцией. У пациентов с умеренной степенью нарушения функции почек рекомендуется снижение стартовой дозы 1250 мг/м2 на 75 %. Сокращение стартовой дозы 1000 мг/м2 у пациентов с умеренным нарушением функции почек не требуется. У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (исходный уровень креатина 51-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Тщательный мониторинг и оперативное принятие решения о перерыве терапии рекомендуется у пациентов с развитием нежелательных реакций 2, 3 и 4 степени, и соответствующая коррекция дозы, как показано в Таблице 3. При снижении уровня креатина в процессе лечения ниже 30 мл/мин прием лекарственного средства капецитабин следует прекратить. Настоящие рекомендации по коррекции дозы при нарушении функции почек применимы как к монотерапии, так и к комбинированному лечению (см. раздел «Пациенты пожилого возраста» ниже).
Пациенты пожилого возраста
Во время монотерапии капецитабином нет необходимости в коррекции стартовой дозы. Тем не менее, нежелательные реакции 3 или 4 степени, связанные с проводимой терапией, наблюдаются чаще всего у пациентов ≥ 60 лет по сравнению с более молодыми пациентами.
При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами, у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) развивается большее количество нежелательных явлений 3 и 4 степени, включая реакции, приводящие к перерыву в терапии, по сравнению с более молодыми пациентами. Рекомендуется тщательное наблюдение пациентов в возрасте ≥ 60 лет.
— В комбинации с доцетакселом: у пациентов возрастом 60 лет и старше наблюдалась повышенная частота развития нежелательных реакций 3 или 4 степени, связанных с проводимой терапией, и нежелательных реакций тяжелой степени, связанных с проводимой терапией (см. раздел «Фармакодинамика»). Для пациентов возрастом 60 лет и старше рекомендуется сокращение начальной дозы до 75 % (950 мг/м2 два раза в день). Если у пациентов ≥ 60 лет, которые применяли сокращенную начальную дозу капецитабина в комбинации с доцетакселом, не наблюдаются признаки токсичности, то дозу капецитабина можно постепенно увеличивать до 1250 мг/м2 два раза в день.
Дети
Нет данных о применении капецитабина в детской популяции по показаниям рака толстой кишки, колоректальный рак и рак молочной железы.
Стандартный режим дозирования.
Капецитабин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, можно применять в режиме стандартного дозирования для начальной дозы 1250 мг/м2 только для пациентов с площадью поверхности тела < 1,26 м2; от 1,53 до 1,66 м2 и от 1,93 до 2,06 м2:
— Стандартная дозировка для начальной дозы 1250 мг/м2 для пациентов с площадью поверхности тела < 1,26 м2 – по 3 таблетки (500 мг) 2 раза в день.
— Стандартная дозировка для начальной дозы 1250 мг/м2 для пациентов с площадью поверхности тела от 1,53 до 1,66 м2 – по 4 таблетки (500 мг) 2 раза в день.
— Стандартная дозировка для начальной дозы 1250 мг/м2 для пациентов с площадью поверхности тела от 1,93 до 2,06 м2 – по 5 таблеток (500 мг) 2 раза в день.
Капецитабин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, можно применять в режиме стандартного дозирования для начальной дозы 1000 мг/м2 только для пациентов с площадью поверхности тела от 1,93 до 2,06 м2:
— Стандартная дозировка для начальной дозы 1000 мг/м2 для пациентов с площадью поверхности тела от 1,93 до 2,06 м2 – по 4 таблетки (500 мг) 2 раза в день.
Для всех иных случаев (пациентов с другой площадью поверхности тела, необходимости коррекции (снижения) дозы) Капецитабин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, не могут обеспечить рекомендуемый режим дозирования, поскольку отсутствует необходимая для этого таблетка с дозировкой 150 мг, см. Таблицы 1 и 2.
Монотерапия
Рак толстой кишки, колоректальный рак и рак молочной железы
В качестве монотерапии рекомендуемая начальная доза капецитабина в адъювантной терапии рака толстой кишки, метастатического колоректального рака или местно-распространенного или метастического рака молочной железы составляет 1250 мг/м2, которая применяется 2 раза в день (утром и вечером; 2500 мг/м2 в пересчете на общую дневную дозу) в течение 14 дней с последующим перерывом сроком в 7 дней. Для пациентов, страдающих раком толстой кишки III стадии, рекомендуется адъювантная терапия общим сроком в 6 месяцев.
Комбинированная терапия
Рак толстой кишки, колоректальный рак и рак желудочно-кишечного тракта
В качестве комбинированной терапии рекомендуемая начальная доза капецитабина должна быть снижена до 800-1000 мг/м2 при приеме 2 раза в день в течение 14 дней с последующим приостановлением сроком в 7 дней или до 625 мг/м2 при приеме два раза в день при длительном приеме. В комбинации с иринотеканом рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м2 при применении два раза в день в течение 14 дней с последующим перерывом сроком в 7 дней в комбинации с приемом иринотекана 200 мг/м2 в 1 день. Включение бевацизумаба в комбинированный курс лечения не влияет на начальную дозу капецитабина. Пациентам, получающим комбинированную терапию цисплатином и капецитабином, рекомендуется проведение премедикации для поддержания адекватного водного баланса и назначение противорвотных лекарственных средств согласно инструкции по медицинскому применению цисплатина перед назначением данного препарата. Премедикация назначением противорвотных препаратов рекомендуется пациентам, получающим комбинированную терапию оксалиплатином и капецитабином перед назначением оксалиплатина. Для пациентов с раком толстой кишки III стадии рекомендуется адъювантная терапия общим сроком в 6 месяцев.
Рак молочной железы
В комбинации доцетакселом рекомендуемая начальная доза капецитабина для лечения метастатического рака молочной железы составляет 1250 мг/м2 два раза в день в течение 14 дней с последующей приостановкой сроком в 7 дней в комбинации с приемом доцетаксела дозировкой 75 мг/м2 в виде часового внутривенного вливания каждые 3 недели. Рекомендуется премедикация посредством приема таких кортикостероидов, как дексаметазон внутрь, в соответствии с инструкцией по медицинскому применению доцетаксела для пациентов, получающих комбинацию препаратов капецитабина и доцетаксела.
Расчет дозы для лекарственного средства Капецитабин.
Таблица 1. Стандартная и сниженная доза Капецитабин для начальной дозы 1250 мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела
| Доза – по 1250 мг/м2 (2 раза в сутки) | |||||
|
Полная доза
1250 мг/м2 |
Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки – утром и вечером) | Сниженная доза (75 % от начальной дозы) 950 мг/м2 | Сниженная доза (50 % от начальной дозы) 625 мг/м2 | ||
| Площадь поверхности тела (м2) | Доза на прием (мг) | 150 мг | 500 мг | Доза на прием (мг) | Доза на прием (мг) |
| ≤ 1,26 | 1500 | - | 3 | 1150* | 800* |
| 1,27-1,38* | 1650* | 1 | 3 | 1300* | 800* |
| 1,39-1,52* | 1800* | 2 | 3 | 1450* | 950* |
| 1,53-1,66 | 2000 | - | 4 | 1500 | 1000 |
| 1,67-1,78* | 2150* | 1 | 4 | 1650* | 1000 |
| 1,79-1,92* | 2300* | 2 | 4 | 1800* | 1150* |
| 1,93-2,06 | 2500 | - | 5 | 1950* | 1300* |
| 2,07-2,18* | 2650* | 1 | 5 | 2000 | 1300* |
| ≥ 2,19* | 2800* | 2 | 5 | 2150* | 1450* |
| Доза – по 1000 мг/м2 (2 раза в сутки) | |||||
|
Полная доза
1000 мг/м2 |
Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки – утром и вечером) | Сниженная доза (75 % от начальной дозы) 950 мг/м2 | Сниженная доза (50 % от начальной дозы) 625 мг/м2 | ||
| Площадь поверхности тела (м2) | Доза на прием (мг) | 150 мг | 500 мг | Доза на прием (мг) | Доза на прием (мг) |
| ≤ 1,26* | 1150* | 1 | 2 | 800* | 600* |
| 1,27-1,38* | 1300* | 2 | 2 | 1000 | 600* |
| 1,30-1,52* | 1450* | 3 | 2 | 1100* | 750* |
| 1,53-1,66* | 1600* | 4 | 2 | 1200* | 800* |
| 1,67-1,78* | 1750* | 5 | 2 | 1300* | 800* |
| 1,79-1,92* | 1800* | 2 | 3 | 1400* | 900* |
| 1,93-2,06 | 2000 | - | 4 | 1500 | 1000 |
| 2,07-2,18* | 2150* | 1 | 4 | 1600* | 1050* |
| ≥ 2,19* | 2300* | 2 | 4 | 1750* | 1100* |
* использование Капецитабин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, не может обеспечить рекомендуемый режим дозирования.
Коррекция дозы в ходе лечения
Общие рекомендации
Уровень токсичности, вызванный приемом капецитабина, может быть снижен посредством симптоматического лечения и/или изменения дозы (приостановление лечения или сокращение дозы). При сокращении дозы ее уровень не должен повышаться в дальнейшем. Для тех уровней токсичности, которые, по мнению лечащего врача, не представляют собой серьезную угрозу или угрозу жизни пациента, например, алопеция, нарушение вкусовых ощущений, изменения ногтевых пластин, следует продолжить лечение в такой же дозе без сокращения или приостановления лечения. Пациенты, принимающие капецитабин, должны быть проинформированы о необходимости приостановления лечения незамедлительно при появлении токсичности средней или тяжелой степени тяжести. Дозы капецитабина, которые были пропущены вследствие проявлений токсичности, не замещаются. Ниже представлены рекомендуемые изменения в дозировках в связи с токсичностью:
Таблица 3. План уменьшения дозировки капецитабина (3-недельного курса лечения или продолжительное лечение)
| Степень токсичности* | Изменение дозы в ходе цикла терапии | Коррекция дозы в ходе следующего цикла терапии (% от начальной дозы) |
| • Степень 1 | Продолжать в той же дозе | Продолжать в той же дозе |
| • Степень 2 | ||
| 1 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 100 % |
| 2 появление | 75 % | |
| 3 появление | 50 % | |
| 4 появление | Полностью прекратить терапию | Не применимо |
| • Степень 3 | ||
| 1 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 75 % |
| 2 появление | 50 % | |
| 3 появление | Полностью прекратить терапию | Не применимо |
| • Степень 4 | ||
| 1 появление | Полностью прекратить терапию ИЛИ, если врач считает, что в интересах пациента лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50 % |
| 2 появление | Полностью прекратить терапию | Не применимо |
Гематология
Пациентам с исходным уровнем нейтрофилов < 1,5×109/л и/или тромбоцитов < 100×109/л применение капецитабина противопоказано. Если результаты неплановых лабораторных исследований в течение курса лечения выявляют количество нейтрофилов ниже 1,0×109/л или количество тромбоцитов ниже 75×109/л, то применение капецитабина должно быть прекращено.
Изменение дозы в связи с токсичностью при применении капецитабина в течение 3-недельного курса лечения в комбинации с другими лекарственными средствами.
Изменение дозировки в связи с токсичностью при применении капецитабина в течение 3-недельного курса лечения в комбинации с другими лекарственными средствами должно проводиться в соответствии с Таблицей 3, представленной выше, для капецитабина и в соответствии с инструкцией по медицинскому применению для другого (-их) лекарственного (-ых) средства (средств).
На начальной стадии курса лечения, если показан перерыв в применении либо капецитабина, либо другого (-их) лекарственного (-ых) средства (средств), вся терапия должна быть приостановлена до момента соблюдения условий, разрешающих возобновление применения всех лекарственных средств.
В течение курса лечения при проявлении токсических воздействий, которые, по мнению лечащего врача, не связаны с применением капецитабина, прием капецитабина должен быть продолжен, в то время как доза другого лекарственного средства должна быть откорректирована в соответствии с надлежащей Инструкцией по медицинскому применению.
При отмене другого (-их) лекарственного (-ых) средства (средств) навсегда лечение капецитабином может быть возобновлено, при условии удовлетворения всех требований по возобновлению приема капецитабина.
Настоящая рекомендация применима по всем показаниям и всем отдельным популяциям.
Изменение дозы в связи с токсичностью при продолжительном применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами.
Изменение дозы в связи с токсичностью при продолжительном применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами должно проводиться в соответствии с Таблицей 3, представленной выше, для капецитабина и в соответствии с инструкцией по медицинскому применению для другого (-их) лекарственного (-ых) средства (средств).
Коррекция дозы в особых случаях.
Нарушение функции печени
Отсутствует надлежащая информация по безопасности и эффективности у пациентов с нарушениями функции печени для рекомендаций по коррекции дозы. Отсутствует информация по нарушению функции печени, вызванной циррозом или гепатитом.
Нарушение функции почек
Капецитабин противопоказан к применению у пациентов, страдающих тяжелой степенью нарушения функции почек (исходный уровень клиренса креатина ниже 30 мл/мин [Кокрофт и Гаулт]). Частота проявления нежелательных реакций 3 или 4 степени у пациентов, страдающих средней степенью нарушения функции почек (исходный уровень клиренса креатина 30-50 мл/мин) повышена по сравнению с общей популяцией. У пациентов с умеренной степенью нарушения функции почек рекомендуется снижение стартовой дозы 1250 мг/м2 на 75 %. Сокращение стартовой дозы 1000 мг/м2 у пациентов с умеренным нарушением функции почек не требуется. У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (исходный уровень креатина 51-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Тщательный мониторинг и оперативное принятие решения о перерыве терапии рекомендуется у пациентов с развитием нежелательных реакций 2, 3 и 4 степени, и соответствующая коррекция дозы, как показано в Таблице 3. При снижении уровня креатина в процессе лечения ниже 30 мл/мин прием лекарственного средства капецитабин следует прекратить. Настоящие рекомендации по коррекции дозы при нарушении функции почек применимы как к монотерапии, так и к комбинированному лечению (см. раздел «Пациенты пожилого возраста» ниже).
Пациенты пожилого возраста
Во время монотерапии капецитабином нет необходимости в коррекции стартовой дозы. Тем не менее, нежелательные реакции 3 или 4 степени, связанные с проводимой терапией, наблюдаются чаще всего у пациентов ≥ 60 лет по сравнению с более молодыми пациентами.
При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами, у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) развивается большее количество нежелательных явлений 3 и 4 степени, включая реакции, приводящие к перерыву в терапии, по сравнению с более молодыми пациентами. Рекомендуется тщательное наблюдение пациентов в возрасте ≥ 60 лет.
— В комбинации с доцетакселом: у пациентов возрастом 60 лет и старше наблюдалась повышенная частота развития нежелательных реакций 3 или 4 степени, связанных с проводимой терапией, и нежелательных реакций тяжелой степени, связанных с проводимой терапией (см. раздел «Фармакодинамика»). Для пациентов возрастом 60 лет и старше рекомендуется сокращение начальной дозы до 75 % (950 мг/м2 два раза в день). Если у пациентов ≥ 60 лет, которые применяли сокращенную начальную дозу капецитабина в комбинации с доцетакселом, не наблюдаются признаки токсичности, то дозу капецитабина можно постепенно увеличивать до 1250 мг/м2 два раза в день.
Дети
Нет данных о применении капецитабина в детской популяции по показаниям рака толстой кишки, колоректальный рак и рак молочной железы.
Побочное действие
Резюме профиля безопасности
Общий профиль безопасности для капецитабина сформирован на основании информации, полученной при лечении 3000 пациентов капецитабином в монотерапии или капецитабином в комбинации с разными режимами химиотерапии по различным показаниям. Профили безопасности капецитабина в качестве монотерапии для метастатического рака молочной железы, метастатического колоректального рака и адъювантного рака толстой кишки поддаются сопоставлению. См. раздел «Фармакодинамика» по дополнительной информации об основных исследованиях, включая план клинического исследования и наиболее значимые результаты.
Наиболее частыми сообщаемыми и/или клинически значимыми нежелательными лекарственными реакциями (ADR), связанными с лечением, являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (в особенности, диарея, тошнота, рвота, боли в области живота, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), усталость, астения, анорексия, кардиотоксичность, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушенной почечной функцией и тромбозом/эмболией в анамнезе.
Табличное резюме нежелательных реакций
Нежелательные лекарственные реакции (ADR), которые, по мнению экспертов, являются возможными, вероятными или отдаленно связанными с применением капецитабина в качестве монотерапии и в комбинации с разными курсами лечения с применением химиотерапии по многим показаниям, перечислены в Таблице 4 и Таблице 5, соответственно. Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости.
Капецитабин в качестве монотерапии
Таблица 4 приводит нежелательные лекарственные реакции (ADR), связанные с применением капецитабина в качестве монотерапии, на основании сводного анализа информации по безопасности из трех основных исследований, в которых участвовало более 1900 пациентов (исследования М66001, SO14695 и SO14796). Нежелательные лекарственные реакции (ADR) приведены в надлежащих группах частоты проявления в соответствие с всеобщей частотой проявления из сводного анализа.
Таблица 4. Сводный анализ нежелательных лекарственных реакций (ADR) у пациентов, принимающих капецитабин в качестве монотерапии.
Общий профиль безопасности для капецитабина сформирован на основании информации, полученной при лечении 3000 пациентов капецитабином в монотерапии или капецитабином в комбинации с разными режимами химиотерапии по различным показаниям. Профили безопасности капецитабина в качестве монотерапии для метастатического рака молочной железы, метастатического колоректального рака и адъювантного рака толстой кишки поддаются сопоставлению. См. раздел «Фармакодинамика» по дополнительной информации об основных исследованиях, включая план клинического исследования и наиболее значимые результаты.
Наиболее частыми сообщаемыми и/или клинически значимыми нежелательными лекарственными реакциями (ADR), связанными с лечением, являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (в особенности, диарея, тошнота, рвота, боли в области живота, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), усталость, астения, анорексия, кардиотоксичность, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушенной почечной функцией и тромбозом/эмболией в анамнезе.
Табличное резюме нежелательных реакций
Нежелательные лекарственные реакции (ADR), которые, по мнению экспертов, являются возможными, вероятными или отдаленно связанными с применением капецитабина в качестве монотерапии и в комбинации с разными курсами лечения с применением химиотерапии по многим показаниям, перечислены в Таблице 4 и Таблице 5, соответственно. Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости.
Капецитабин в качестве монотерапии
Таблица 4 приводит нежелательные лекарственные реакции (ADR), связанные с применением капецитабина в качестве монотерапии, на основании сводного анализа информации по безопасности из трех основных исследований, в которых участвовало более 1900 пациентов (исследования М66001, SO14695 и SO14796). Нежелательные лекарственные реакции (ADR) приведены в надлежащих группах частоты проявления в соответствие с всеобщей частотой проявления из сводного анализа.
Таблица 4. Сводный анализ нежелательных лекарственных реакций (ADR) у пациентов, принимающих капецитабин в качестве монотерапии.