Инструкция по применению Карбоплатин-эбеве (раствор): описание, состав, ФТГ, МНН

1 мл раствора для инфузий содержит:

Активное вещество: карбоплатин 10 мг

Вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфат безводный, гидроксид натрия, вода для инъекций.

Прозрачный бесцветный или почти бесцветный раствор.

Противоопухолевые средства. Соединения платины.

Код ATX: L01XA2

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Карбоплатин представляет собой неорганическое комплексное соединение, содержащее тяжелый металл - платину. Предполагают, что основной механизм действия данного препарата обусловлен связыванием с ДНК, в результате чего образуются преимущественно внутриспиральные сшивки, которые изменяют структуру ДНК и подавляют ее синтез. Этот эффект проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. Гидратация карбоплатина, в результате которой образуется активная форма (формы) препарата, происходит медленнее, чем гидратация цисплатина.

Фармакокинетика

Концентрация карбоплатина в плазме крови после внутривенного введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой. При введении дозы 300- 500 мг/м2 больным с клиренсом креатинина не менее 60 мл/мин концентрации в плазме крови в альфа-фазе и бета-фазе достигаются через 1,6 и 3,0 часа соответственно.

Среднее время нахождения карбоплатина в плазме крови составляет 3,5 часа.

В плазме крови концентрации платины в составе молекулы карбоплатина значительно превышают концентрации свободной платины. Карбоплатин связывается с белками плазмы крови и медленно выводится из организма в основном через почки. Период полувыведения составляет не менее 5 дней. У больных с клиренсом креатинина не менее 60 мл/мин около 70% введенной дозы выводится с мочой через 12-16 часов. В суточной моче платина присутствует в составе карбоплатина, и только от 3 до 5% введенной дозы выводится с мочой через 24 - 96 часов.

При снижении клиренса креатинина снижается и почечный клиренс карбоплатина. Поэтому больным при клиренсе креатинина менее 60 мл/мин дозы препарата должны быть уменьшены.

Карбоплатин-Эбеве применяется у взрослых для лечения следующих онкологических заболеваний:

распространенный рак яичников:

терапия первой линии,

терапия второй линии при неэффективности другой терапии;

мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого.

повышенная чувствительность к карбоплатину или другим платиносодержащим соединениям;

выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина равен или менее 20 мл/мин);

выраженная миелосупрессия;

обильные кровотечения;

беременность и период кормления грудью

Карбоплатин может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима в каждом индивидуальном случае следует пользоваться специальной литературой.

Рекомендуемая дозировка карбоплатина у ранее не леченных взрослых пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >60 мл/мин) составляет 400 мг/м2. Препарат вводится путем коротких внутривенных инфузий (продолжительностью 15-60 минут).

Введение карбоплатина повторяют с интервалом не менее 4-х недель при показателях тромбоцитов не менее 100000 клеток/мм3 крови и нейтрофилов не менее 2000 клеток/мм3 крови. Введения жидкости до или после применения карбоплатина, а также форсированного диуреза не требуется.

В зависимости от состояния костного мозга или функции почек терапевтическая доза карбоплатина может корригироваться следующим образом:

Больным с факторами риска, например, после проведения миелосупрессивной терапии или при низком функциональном статусе (ECOG-Zubrod 2-4 или показатель по Карновскому ниже 80%) исходная доза должна быть снижена на 20-25%.

Больным старше 65 лет может потребоваться корректировка исходной и последующих доз.

Для пациентов, у которых наблюдаются симптомы умеренной или тяжелой гематологической токсичности (т.е. количество тромбоцитов и нейтрофилов меньше 50000 и 500/мм3 соответственно), следует рассмотреть возможность снижения дозы - как в случаях монотерапии, так и в комбинированных схемах лечения - на 25%.

Больным с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) в связи с повышенным риском развития тяжелой миелосупрессии дозу карбоплатина снижают следующим образом:

Исходный клиренс креатинина	Рекомендуемая доза Карбоплатина
41-59 мл/мин	250 мг/м2
16-40 мл/мин	200 мг/м2

Все приведенные выше рекомендации по дозированию относятся к исходному курсу лечения. Последующие дозы следует корректировать в зависимости от переносимости препарата больными и развития миелосупрессии.

Определение дозы по формуле

Определить исходную дозу препарата в миллиграммах можно по формуле Кальверта, описывающей зависимость значений скорости гломерулярной фильтрации (СГФ в мл/мин) и желаемую концентрацию препарата от времени (AUC в мг/мл × мин): Общая Доза (мг) = AUC × (СГФ + 25)

Желательное значение AUC*	Планируемая химиотерапия препаратом Карбоплатин	Статус больного в отношении лечения
5-7 мг/мл Ч мин	Монотерапия	Ранее нелеченный
4-6 мг/мл Ч мин	Монотерапия	Ранее леченный
4-6 мг/мл Ч мин	В комбинации с циклофосфамидом	Ранее нелеченный

Примечание: при использовании формулы Кальверта общая доза карбоплатина рассчитывается в мг, а не в мг/м2. Формула Кальверта не должна применяться для расчета дозы препарата у пациентов, получавших ранее интенсивную терапию. Интенсивная терапия включает терапию митомицином С или нитрозомочевиной, комбинированную терапию доксорубицином/циклофосфамидом/цисплатином, комбинированную терапию с применением 5 и более препаратов, лучевую терапию ≥4500 рад, сосредоточенной на участке 20 × или на более чем одной терапевтической области.

При отсутствии ответа на терапию онкологического заболевания, при прогрессировании заболевания или в случае тяжелых побочных реакций карбоплатин следует отменить.

Применение у детей и подростков

Рекомендации по дозированию отсутствуют в связи с недостаточными данными об опыте клинического применения у данной категории пациентов.

Подготовка к внутривенному введению

Перед введением препарат разбавляют до концентрации 0,5 мг/мл 5% раствором декстрозы или 0,9% раствором натрия хлорида.

Набирать раствор из флакона следует непосредственно перед использованием.

Разрешается только одноразовый отбор препарата из флакона. Может применяться только прозрачный раствор, не содержащий взвешенных частиц.

Карбоплатин нельзя вводить через инфузионные системы, в состав которых входят алюминиевые части, либо через иглы, содержащие алюминий, поскольку в этом случае возможно снижение его противоопухолевой активности.

При манипуляциях с препаратом следует строго соблюдать правила работы с цитостатиками. К работе с карбоплатином может быть допущен только персонал, прошедший подготовку по безопасному использованию химиотерапевтических средств.

При работе с препаратом необходимо использовать защитные перчатки и принять меры, чтобы избежать случайного попадания лекарственного средства в глаза. В случае контакта с глазами или кожей, следует немедленно промыть их водой и/или физиологическим раствором. К работе с цитостатиками не должны допускаться беременные. Остатки препарата и предметы, которые с ним контактировали должны быть утилизированы в соответствии с правилами, действующими в лечебном учреждении.

Со стороны органов кроветворения: основным токсическим фактором, ограничивающим дозу карбоплатина, является подавление функции костномозгового кроветворения. Миелосупрессия дозозависима. Максимально низкий уровень тромбоцитов и лейкоцитов/гранулоцитов, как правило, достигается через 2-3 недели от начала приема препарата, при этом тромбоцитопения встречается чаще. Адекватное восстановление до уровня, позволяющего прием следующей дозы карбоплатина, как правило, занимает не менее 4-х недель. У достаточно большого числа пациентов могут также проявляться симптомы анемии (уровень гемоглобина менее 11 г/дл), интенсивность которой зависит от суммарной дозы препарата. Может возникнуть необходимость в проведении трансфузионной терапии, особенно у пациентов, проходящих длительное лечение (например, более 6 циклов приема препарата). Существует также вероятность клинических осложнений, таких как лихорадка, инфекционные заболевания, сепсис/септический шок и кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: в первые 6-12 часов после приема препарата существует вероятность появления тошноты и/или рвоты (от легкой до умеренной), продолжающейся до 24 часов или дольше. Риск рвотного эффекта может быть снижен при проведении профилактической терапии противорвотными средствами, непрерывной в/в инфузии карбоплатина в течение 24 часов или дробного введения дозы в течение 5 дней подряд. В ряде случаев могут наблюдаться и другие виды нежелательных воздействий на желудочно-кишечный тракт, такие как воспаление слизистой оболочки рта, диарея, запоры и абдоминальные боли.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: существует вероятность возникновения периферических нейропатий, в основном в форме парестезии и снижения глубоких сухожильных рефлексов, что более вероятно для пациентов старше 65 лет при длительном или предшествующем лечении цисплатином. Возможно также появление симптомов нарушения функции ЦНС. Длительная терапия препаратом может привести к кумулятивной нейротоксичности.

Со стороны системы слуха: ототоксичность проявляется в виде шума в ушах и ухудшения слуха.

Со стороны зрительной системы: существует вероятность временного ухудшения или полной потери зрения (возможна потеря способности различать цвета и видеть свет), а также другие нарушения зрительной функции. Улучшение и/или полное восстановление зрения, как правило, происходит в течение нескольких недель после прекращения приема препарата. У пациентов с нарушением функции почек, проходивших лечение высокими дозами карбоплатина, наблюдалась корковая слепота.

Со стороны почек: может наблюдаться легкое и временное повышение концентраций креатинина и мочевины в сыворотке крови. Острые поражения почек наблюдаются редко. Риск появления нефротоксичности на фоне приема карбоплатина (снижение клиренса креатинина) повышается при увеличении дозы карбоплатина, а также у пациентов, которые ранее проходили лечение цисплатином.

Со стороны печени: может наблюдаться легкое и, как правило, временное повышение концентраций ACT, билирубина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови. У пациентов, подвергавшихся лечению высокими дозами карбоплатина с аутологичной трансплантацией костного мозга, наблюдались значительные нарушения функции печени.

Со стороны электролитного баланса: возможны гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия и/или гипомагниемия.

Аллергические реакции: эритематозная сыпь, лихорадка, зуд, крапивница, бронхоспазм, артериальная гипотензия и анафилактические реакции. Эти реакции могут проявляться уже через несколько минут после введения карбоплатина. В редких случаях может наблюдаться эксфолиативный дерматит.

Прочие побочные эффекты: изменения вкуса, алопеция, астения, гриппоподобные симптомы (повышение температуры, лихорадка), гемолитический-уремический синдром, миалгия/артралгия, сердечная недостаточность, цереброваскулярные нарушения и аллергические реакции непосредственно в месте введения препарата.

Симптомы.

В фазе I исследований карбоплатин вводили внутривенно в дозах до 1600 мг/м2 на курс. При этом наблюдались угрожающие жизни гематологические побочные реакции, такие как гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия. Низкие уровни гранулоцитов, тромбоцитов и гемоглобина наблюдались между днями 9-25 (медиана между днями 12- 17). После 8-14 (в среднем 11) дней уровень гранулоцитов и после 3-8 (в среднем 7) дней уровень тромбоцитов возвращались к значениям ≥500/мкл и ≥25 000/мкл.

Кроме того, наблюдались следующие побочные реакции: почечная недостаточность со снижением скорости клубочковой фильтрации на 50%, невропатия, ототоксичность, потеря зрения, гипербилирубинемия, мукозит, диарея, тошнота и рвота с головной болью, эритема и тяжелые инфекции. Нарушения слуха были временными и обратимыми в большинстве случаев.

Терапевтические меры.

Специфический антидот отсутствует. При передозировке следует ожидать осложнений, связанных с миелосупрессией и нарушением функции печени и почек. Пересадка костного мозга и переливание (тромбоцитов, крови) могут быть эффективными мерами контроля гематологических побочных эффектов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

В связи с увеличением риска тромбоза в случае онкологических заболеваний часто применяют противосвертывающую терапию. Высокая внутрииндивидуальная вариабельность свертываемости во время болезни и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией обуславливают необходимость увеличить частоту контроля международного нормализованного отношения (МНО).

Противопоказано одновременное применение вакцины желтой лихорадки из-за риска системного заболевания с возможным смертельным исходом.

У пациентов с ослабленным вследствие заболевания иммунитетом по возможности не следует применять ослабленные живые вакцины из-за риска системных заболеваний, возможно со смертельным исходом. Рекомендуется использовать инактивированную вакцину, при наличии таковой.

Не рекомендуется совместная терапия нефротоксическими или ототоксическими препаратами, такими как аминогликозиды, ванкомицин, капреомицин и диуретики. Взаимодействие может привести к увеличению токсичности этих препаратов в связи с изменением почечного клиренса.

Одновременное применение карбоплатина с петлевыми диуретиками часто вызывает нарушение функции почек и нарушение слуха.

Применение карбоплатина в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами может усиливать миелосупрессивный эффект карбоплатина и/или данных препаратов. Пациенты, получающие комбинированную терапию с другими нефротоксическими препаратами в большей степени подвержены более тяжелой и длительной миелотоксичности в связи со сниженным клиренсом почек.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении карбоплатина с варфарином, поскольку сообщалось о случаях увеличения МНО.

При совместной терапии с фенитоином наблюдалось снижение уровня сыворотки фенитоина. В таких случаях возможен рецидив эпилептических припадков и может потребоваться увеличение дозы фенитоина.

Следует избегать совместного применения карбоплатина с хелатирующими агентами, поскольку теоретически это может привести к снижению противоопухолевого действия карбоплатина. В то же время исследования на животных и клинический опыт не показал влияния диэтилдитиокарбамата на противоопухолевое действие карбоплатина.

Одновременное применение циклоспорина, такролимуса и сиролимуса может вызвать лимфопролиферацию в связи с чрезмерной иммуносупрессией.

Введение карбоплатина следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов. Постоянный контроль возможных токсических эффектов при лечении карбоплатином обязателен, особенно при использовании высоких доз препарата.

Не следует применять для приготовления и введения препарата иглы, шприцы, катетеры и инфузионные системы, содержащие алюминий, который может реагировать с карбоплатином, приводя к образованию осадка или потере активности препарата.

Регулярно (раз в неделю) следует проводить контроль форменных элементов периферической крови и показателями функции почек (наиболее чувствительным показателем является клиренс креатинина) и печени.

Периодически рекомендуется проводить неврологические осмотры, особенно у пациентов, ранее проходивших терапию цисплатином у пациентов старше 65 лет.

Так как карбоплатин может вызывать кумулятивные ототоксические эффекты, пациентам рекомендуется проводить аудиографические исследования до начала и в течение лечения. В случае клинически значимого нарушения функции слуха может потребоваться соответствующее изменение дозы препарата или прекращение лечения.

Женщинам и мужчинам во время лечения карбоплатином следует использовать надежные способы контрацепции.

При применении карбоплатина должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов.

Миелосупрессивное действие карбоплатина в значительной степени зависит от его почечного клиренса. Более тяжелое и длительное угнетение костного мозга обычно наблюдается у пациентов с нарушениями функции почек, а также у больных, получающих сопутствующую терапию нефротоксичными препаратами. Поэтому перед началом и в процессе лечения карбоплатином необходимо тщательно контролировать функцию почек.

Обычно продолжительность интервалов между курсами терапии должна быть не менее 4 недель.

При комбинированной терапии карбоплатином и другими препаратами с миелосупрессивным действием необходимо тщательно подбирать дозы и время введения с целью минимизации побочных эффектов.

Пациенты с тяжелым угнетением функции костного мозга могут нуждаться трансфузионной терапии.

Премедикация антиэметиками может помочь уменьшить частоту и тяжесть тошноты и рвоты, вызванной карбоплатином.

При лечении очень высокими дозами карбоплатина отмечались случаи гепатотоксических поражений, ассоциированных с нефротоксическими.

Как и другие лекарственные средства, содержащие соединения платины, карбоплатин способен вызывать аллергические и анафилактические реакции, которые могут развиться через несколько минут после введения. Сообщалось о развитии перекрестной реактивности с другими соединениями платины. В таких случаях требуется отмена препарата и соответствующая терапия.

Исследования показали, что карбоплатин является мутагеном, канцерогенный потенциал карбоплатина не был исследован, однако другие соединения с похожим механизмом действия и мутагенностью являются канцерогенными.

Безопасность и эффективность применения карбоплатина у детей не доказана.

При подборе дозировки следует принимать во внимание, что у пациентов пожилого возраста часто снижена функция почек.

Введение живых или живых ослабленных вакцин пациентам, получающим иммуносупрессивную химиотерапию, в том числе карбоплатин, может привести к развитию серьезных инфекций, иногда со смертельным исходом. Следует избегать вакцинации живой вакциной у пациентов, получающих карбоплатин. Убитые или инактивированные вакцины могут применяться, однако иммунный ответ на вакцину может быть снижен.

Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Безопасность применения карбоплатина во время беременности не установлена. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. В исследованиях на крысах in vivo и in vitro карбоплатин проявил мутагенное действие. Препарат следует применять во время беременности только при крайней необходимости. Беременные пациентки должны быть предупреждены о потенциальном риске для плода.

Лактация

Нет данных об экскреции карбоплатина в грудное молоко. В период грудного вскармливания не рекомендуется применять препарат из-за риска побочных реакций у ребенка.

Фертильность

Женщинам детородного возраста во время лечения и как минимум в течение 6 последующих месяцев следует применять надежные методы контрацепции. Пациенткам, у которых наступила беременность до или во время терапии, необходимо проконсультироваться в генетическом центре.

Карбоплатин может проявлять генотоксичность. Мужчинам во время лечения и как минимум в течение 6 последующих месяцев следует применять надежные методы контрацепции. В связи с возможным необратимым бесплодием вследствие терапии карбоплатином рекомендуется до начала лечения обратиться за консультацией по вопросу консервации спермы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Карбоплатин не имеет или имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако карбоплатин может вызвать тошноту, рвоту, нарушение зрения, ототоксичность и таким образом косвенно привести к нарушению способности к управлению транспортными средствами и механизмами.

Формы выпуска

Раствор для инфузий концентрированный во флаконах из коричневого стекла по 50мг/5мл, 150мг/15мл и 450мг/45 мл.

По одному флакону в картонной коробке с инструкцией по применению.

Хранить при температуре не выше 25°С в сухом, защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпуск из аптек

По рецепту.

Производитель

Эбеве Фарма Гес.м.б.Х.Нфг.КГ

А-4866, Унтерах, Австрия